细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡配体-1抑制剂相关内分泌不良反应及处理现状

近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)开始用于治疗多种癌症,疗效显著.细胞程序性死亡受体-1 (programmed death 1,PD-1)抑制剂和细胞程序性死亡配体-1 (programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抑制剂都是临...     

参与调控细胞程序性死亡蛋白1及其配体1信号通路的研究进展

细胞程序性死亡蛋白1及其配体1(PD-1/PD-L1)通路已经成为研究热点,无论在抗肿瘤还是在抗炎方面均取得了一定的成果,但具体的机制目前尚不完全清楚。本文介绍了PD-1及PD-L1的分子结构、功能以及与其他通路之间的关系。PD-1蛋白是免疫抑制分子,与其配体PD-L1结合起促进细胞凋亡的作用。在肿瘤或炎症中,JAK/STAT、NF-κB、MAPK、PI3K以及TIM-3/Gal-9等其他信号通路被激活,诱导免疫细胞及肿瘤细胞高表达PD-1及PD-L1,使免疫细胞活性降低,消耗增加,募集减少,从而使机体抗肿瘤、抗炎能力下降。PD-1/PD-L1与JAK/STAT、NF-κB、MAPK、PI3K以及TIM-3/Gal-9等其他信号通路也起相互调控作用。PD-1/PD-L1抑制剂与JAK/STAT、NF-κB、MAPK、PI3K以及TIM-3/Gal-9等通路抑制剂联合应用,在抗肿瘤以及肿瘤耐药性方面取得了突破性进展。然而,相对于PD-1/PD-L1对肿瘤作用的研究而言,PD-1/PD-L1在炎症方面的研究相对较少,无相应的药物应用于临床,需要大量的基础研究支持。     

程序性死亡蛋白1抑制剂联合化疗对晚期胃癌患者的临床治疗价值观察

目的 分析程序性死亡蛋白1(PD-1)抑制剂联合化疗用于晚期胃癌的效果及安全性,为临床提供参考。方法 按随机数字表法将2020年12月至2023年1月金坛区中医医院收治的78例晚期胃癌患者分为对照组和观察组,各39例。对照组患者给予奥沙利铂联合替吉奥常规化疗治疗,观察组患者在对照组的基础上加用信迪利单抗治疗。比较两组患者临床疗效、肿瘤标记物[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)及糖类抗原199(CA199)]水平、免疫功能指标水平及不良反应发生情况。结果 观察组患者整体临床疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后,两组患者CEA、CA125及CA199水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗后,两组患者CD3⁺T淋巴细胞百分比、CD4⁺T淋巴细胞百分比及CD4⁺/CD8⁺比值较治疗前降低,CD8⁺T淋巴细胞百分比较治疗前升高,但观察组患者CD3⁺T淋巴细胞百分比、CD4⁺T淋巴细胞百分比及CD4...     

节拍化疗联合程序性死亡因子1/程序性死亡因子配体-1抑制剂治疗Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者疗效研究

目的 探讨节拍化疗联合程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体-1(PD-L1)抑制剂治疗Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者的临床疗效.方法 选取自2019年1月至2021年1月南通大学附属海安医院收治的Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者80例为研究对象.采用随机数字表法将患者分为单纯组和联合组,每组各40例.单纯组患者接受节拍化疗,联合组患者接受节拍化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗,比较两组患者的临床疗效、血清学指标、生存质量、癌因性疲乏以及不良反应发生情况.结果 联合组患者的临床治疗总有效率为82.5％(33/40),明显高于单纯组的50.0％(20/40),差异有统计学意义(P<0.05).治疗后,两组患者癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)水平较治疗前下降,且联合组患者CEA、CA125水平明显低于单纯组,差异均有统计学意义(P<0.05).治疗后,两组患者的卡氏评分(KPS)较治疗前增加,癌因性疲乏评分较治疗前降低,且联合组患者KPS评分高于单纯组,癌因性疲乏评分低于单纯组,差异均有统计学意义(P<0.05).单纯组和联合组患者的不良反应发生率分别为15.0％(6/40)和20.0％(8/40),两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 节拍化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者的疗效较佳,能改善患者生活质量,且安全性较好.     

程序性死亡配体-1表达与微卫星不稳定性胃癌患者预后的关系

目的 观察微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)胃癌患者癌组织程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)表达变化,探讨其与MSI胃癌患者临床病理特征及预后的关系。方法 108例胃癌患者均行胃癌根治术,采用免疫组织化学法检测胃癌组织PD-L1阳性表达及错配修复蛋白表达情况,根据错配修复蛋白表达情况分为MSI组28例和非MSI组80例,比较2组患者胃癌组织PD-L1阳性表达率及不同临床病理特征的MSI胃癌患者癌组织PD-L1阳性表达率。随访3年,采用Kaplan-Manier生存曲线分析PD-L1阳性与阴性表达的MSI胃癌患者术后3年总生存率;绘制ROC曲线,评估癌组织PD-L1表达预测MSI胃癌患者术后3年预后不良的效能。结果 108例胃癌患者癌组织PD-L1阳性表达率为43.52%;MSI胃癌患者28例,发生率为25.93%。MSI组PD-L1阳性表达率(60.71%)高于非MSI组(37.50%)(χ²=4.547,P=0.033);临床分期Ⅲ～Ⅳ期(81.25%)、有淋巴结转...     

程序性死亡配体-1在肺腺癌组织中的表达及其与临床病理特征的关系

目的 分析比较程序性死亡配体-1(PD-L1)在肺腺癌组织中的表达及其与临床病理特征的关系。方法 回顾性分析2019年1月至2021年4月常州市第一人民医院手术切除后病理确诊的肺腺癌患者99例,使用免疫组织化学染色方法检测肺癌组织中PD-L1的表达水平,分析肺癌组织中PD-L1表达与肺腺癌临床病理特征的关系。结果 99例肺腺癌患者中PD-L1低表达79例(79.8%)、高表达20例(20.2%)。肿瘤组织低分化患者中PD-L1高表达率(35.7%,15/42)显著高于中、高分化患者(8.8%,5/57);有淋巴结转移患者PD-L1高表达率(34.6%,9/26)显著高于无淋巴结转移患者(15.1%,11/73)(均P<0.05)。不同PD-L1表达水平患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论 PD-L1高表达与肺腺癌患者肿瘤低分化程度和淋巴结转移具有相关性,可能参与肿瘤的发生发展,有助于评估病情严重程度和预后预测。     

食管鳞状细胞癌患者术前程序性死亡受体1、程序性死亡配体1与临床病理参数及术后早期复发转移之间的关系

目的探讨食管鳞状细胞癌患者术前程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)、程序性死亡配体1(programmed deathreceptor-1 ligand,PD-L1)与临床病理参数及术后早期复发转移之间的关系.方法回顾性分析2015年1月至2017年1月解放军联勤保障部队第九一○医院医院收治的58例行根治性食管鳞状细胞癌手术患者的石蜡组织标本结果和临床病理资料.采用SP免疫组化染色法测定食管鳞状癌组织及正常食管黏膜中PD-1、PD-L1表达情况,比较正常食管黏膜、食管鳞状细胞癌组织PD-1、PD-L1阳性表达率,分析PD-1、PD-L1与性别、年龄、家族史、肿瘤浸润深度、分化程度、淋巴结有无转移、TNM分期的关系,术后通过随访统计早期(≤1年)的复发转移情况,分析复发转移组和非复发转移组患者的食管鳞状细胞癌组织中PD-1、PD-L1的表达情况.结果食管鳞状细胞癌中PD-1阳性表达率为37.93%(22/58),明显高于正常食管黏膜的15.52%(9/58),差异有统计学意义(χ^2=7.440,P=0.006);食管鳞状细胞癌中PD-L1阳性表达率为43.10%(25/58),明显高于正常食管黏膜的18.97%(11/58),差异有统计学意义(χ^2=7.894,P<0.05).不同浸润深度、TNM分期的PD-L1阳性表达率差异有统计学意义(P<0.05). 58例行根治性食管鳞状细胞癌手术患者随访6~12个月,共有14例患者出现复发转移,发生率为24.14%(14/58).术后复发组PD-1阳性表达率为42.86%(6/14),未复发组为 36.36%(16/44),两者比较差异无统计学意义(χ^2 =0.190,P>0.05);术后复发组PD-L1阳性表达率71.43%(10/14),未复发组为34.09%(15/44),两者比较差异有统计学意义(χ^2=6.037,P<0.05).结论食管鳞状细胞癌患者的癌组织PD-1、PD-L1呈高表达,其中PD-L1与食管鳞状细胞癌疾病发生、进展关系密切,也是影响术后早期复发转移的重要指标,可作为早期诊断及治疗的新靶点.     

原发性干燥综合征患者血清可溶性程序性死亡配体1的表达及临床意义

目的：检测原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome, pSS）患者血清可溶性程序性死亡配体1（sPD-L1）分子的表达,并探讨其临床意义。方法收集61例pSS患者外周血标本,采用ELISA法检测pSS患者及健康对照血清sPD-L1的表达,比较13例初诊pSS患者治疗前后血清sPD-L1表达水平变化,分析其临床意义。结果与健康对照相比,pSS患者血清sPD-L1表达显著升高（0.705±0.051 ng/mL vs 0.366±0.021 ng/mL,P＜0.0001）;pSS患者血清sPD-L1表达水平与ANA滴度、RF、ESR、抗ds-DNA呈正相关（P＜0.05）;活动期的pSS患者血清sPD-L1的表达高于非活动期患者（0.788±0.086 ng/mL vs 0.559±0.042 ng/mL,P=0.022）;伴发多系统损伤pSS患者血清sPD-L1的表达显著高于单纯外分泌腺损伤患者（0.863±0.114 ng/mL vs 0.630±0.114 ng/mL,P=0.022）。治疗后sPD-L1分子的表达无显著变化。结论 pSS患者血清sPD-L1异常高表达,且与疾病活动度、组织损伤密切相关。提示sPD-L1信号可能参与pSS免疫病理进程。     

乳腺癌组织肿瘤细胞和间质免疫细胞程序性死亡配体-1表达与临床病理特征的关系

目的 观察不同分子分型乳腺癌组织肿瘤细胞、间质免疫细胞程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)表达变化,探讨其与乳腺癌临床病理特征的关系。方法 行手术治疗乳腺癌患者370例,其中Luminal A型26例为Luminal A型组,Luminal B型246例为Luminal B型组,人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)过表达型52例为HER-2过表达型组,三阴性46例为三阴性组。取手术切除癌组织,采用免疫组织化学Envision两步法检测肿瘤细胞、间质免疫细胞PD-L1阳性表达率。比较不同分子分型乳腺癌患者以及不同年龄、临床分期、阳性淋巴结数等乳腺癌患者癌组织肿瘤细胞、间质免疫细胞PD-L1阳性表达率。结果 (1)乳腺癌组织间质免疫细胞PD-L1阳性表达率在Luminal B型组、HER-2过表达型组、三阴性组(39.8%、73.1%、65.2%)均高于肿瘤细胞(15.4%、11.5%、17.4%)(P<0.05),在Luminal A型组与肿瘤细胞比...     

光动力疗法与PD-1/PD-L1抑制剂联合抗肿瘤治疗的研究进展

光动力疗法已经成为多种肿瘤辅助治疗的重要选择之一。近年来,针对免疫检查点的单克隆抗体已显示出对一系列癌症的临床治疗前景。将光动力疗法与免疫检查点抑制剂相结合的治疗方案有助于扩大治疗效果并最大限度地减少不良反应,已经在动物及人体研究中显示出初步的联合抗肿瘤效果。该文综述光动力疗法联合免疫检查点抑制剂在乳腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、恶性黑素瘤等恶性肿瘤中的抗肿瘤及免疫学效应,为优化抗肿瘤联合治疗方案提供理论基础。     

1型糖尿病患者的B细胞及B细胞亚群中程序性死亡受体配体1的表达

目的 探讨1型糖尿病(T1DM)患者循环B细胞中程序性死亡受体配体1(PD-L1)的表达情况。方法 采集健康对照者(n=25)和T1DM患者(n=25)的外周血标本。流式细胞术检测B细胞及其表面PD-L1的表达。结果 T1DM患者B细胞亚群频率与健康对照者比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与健康对照者相比,T1DM患者CD19⁺细胞、CD19⁺CD27⁺细胞和CD19⁺CD27⁺细胞上PD-L1的表达降低,差异有统计学意义(P<0.05)。健康对照者与T1DM患者的PD-L1在B10细胞、边缘区B细胞(MZB)和滤泡B细胞(FoB)上的表达比较,差异无统计学意义(P>0.05)。T1DM患者的PD-L1在过渡性T2-边缘区前体B细胞(T2-MZP)上的表达低于健康对照者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 PD-L1在T1DM发病中可能起保护作用。PD-L1高表达的B细胞可能为自身免疫性糖尿病患者的治疗提供新策略。     

EB病毒感染和程序性死亡受体配体1表达在晚期胃癌免疫靶向治疗中的研究进展

胃癌是常见的恶性肿瘤之一,在中国尤为高发。早期胃癌手术治疗效果较好,但晚期转移性胃癌患者远期生存率仍不乐观,通常需进行全身性药物治疗。近期的研究强调了EB病毒(EBV)和程序性死亡受体配体1(PD-L1)等因素在晚期胃癌发展中的关键作用。靶向免疫治疗作为一种新兴的方法在胃癌治疗中已得到广泛应用,并对患者的预后产生了积极的影响。本文综合总结了EBV与PD-L1在胃癌中的表达情况,以及免疫治疗的研究进展,着重分析其在胃癌免疫治疗中的潜在预测和应用价值,并综合相关文献,探讨EB病毒、PD-L1等免疫因素与胃癌的临床特征、分子机制、预后关联,以及免疫治疗的有效性和耐受性。     

阿帕替尼联合程序性死亡受体1抑制剂治疗晚期结直肠癌患者的应用价值

目的 探讨阿帕替尼联合程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂用于晚期结直肠癌(CRC)患者的治疗效果,为临床治疗提供参考。方法 选取2021年1月至2023年1月北京市第二医院收治的40例晚期CRC患者为研究对象,依据随机数字表法分为对照组(采用PD-1抑制剂治疗,20例)和观察组(采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗,20例)。观察两组患者临床疗效、CD3⁺T淋巴细胞百分比、CD4⁺T淋巴细胞百分比、CD8⁺T淋巴细胞百分比、CD4⁺/CD8⁺比值、无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)及不良反应发生情况。结果 观察组患者客观缓解率高于对照组,但组间比较差异无统计学意义(P<0.05);观察组患者疾病控制率高于对照组(P<0.05)。治疗后,观察组患者CD3⁺及CD4⁺T淋巴细胞百分比、CD4⁺/CD8⁺比值均高于对照组,CD8⁺T淋巴细胞百分比低于对照组...     

miR-126和miR-155及程序性死亡受体配体1在宫颈癌中表达及意义

目的 观察宫颈癌组织miR-126、miR-155、程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)表达变化,分析其与宫颈癌患者临床病理特征及预后的关系。方法 行手术治疗且经组织病理检查确诊的宫颈癌患者104例,收集手术切除癌组织及癌旁组织,采用实时荧光定量PCR法检测miR-126、miR-155相对表达量,以相对表达量均值为界判定低表达或高表达;采用免疫组织化学法检测PD-L1阳性表达率。104例患者术后随访5～30个月,根据是否发生复发、转移、死亡分为预后不良组24例和预后良好组80例。比较宫颈癌组织与癌旁组织miR-126、miR-155相对表达量及PD-L1阳性表达率;比较不同临床病理特征宫颈癌患者、预后不良组与预后良好组癌组织miR-126、miR-155高、低表达比率及PD-L1阳性表达率;采用多因素Cox回归分析宫颈癌患者预后不良的影响因素。结果 宫颈癌组织miR-126相对表达量(0.82±0.13)低于癌旁组织(1.68±0.24)(t=32.215,P<0.001),miR-155相对表达量(4.11±0.74)、PD...     

细胞程序性死亡-配体1基因启动子区rs10815225多态性与结直肠癌的关联研究

目的探讨位于细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)基因启动子区的rs10815225多态性与结直肠癌的相关性。方法直接测序法分析215例结直肠癌患者和236例体检健康者rs10815225多态性,定量PCR检测65例结直肠癌组织中PD-L1 mRNA的表达变化。结果与GG基因型相比,CG基因型显著降低了结直肠癌的发病风险(OR=0.48,95%CI 0.28~0.83,P=0.01)。双荧光素酶报告基因结果显示,与rs10815225G等位基因相比,rs10815225C对应的荧光素酶活性显著降低(P<0.05)。基因型—表型结果显示,携带rs10815225CG基因型结直肠癌患者中PD-L1 mRNA表达明显低于GG基因型携带者(P<0.05)。结论PD-L1基因启动子区rs10815225CG基因型可能通过降低基因转录活性和PD-L1 mRNA表达,从而降低中国汉族人群结直肠癌的发病风险。     

晚期尿路上皮癌免疫检查点抑制剂的研究进展

<正>膀胱癌是我国泌尿外科最常见肿瘤之一,2020年全球癌症统计数据显示,膀胱癌居全球恶性肿瘤第10位,位于男性最常见肿瘤的第6位,2020年,全球新增病例约57.3万例,死亡约21.3万例^[1]。2021年,我国公布的流行病学调查数据显示,其发病率居我国恶性肿瘤第13位,居男性恶性肿瘤第7位^[2],给我国社会带来了巨大的经济负担。超过90%以上的膀胱癌是尿路上皮癌,其次是鳞状细胞癌、腺癌。晚期尿路上皮癌包括局部晚期或转移性尿路上皮癌,     

非小细胞肺癌中卵巢肿瘤泛素异肽酶1与程序性死亡受体-1配体的表达相关性

目的 探讨非小细胞肺癌(NSCLC)中卵巢肿瘤泛素异肽酶1(OTUB1)与程序性死亡受体-1配体(PD-L1)的相关性.方法 分析肿瘤基因组数据库(TCGA)中NSCLC与癌旁正常组织OTUB1 mRNA的差异性.基于基因表达谱数据动态分析(GEPIA)探讨NSCLC中OTUB1与PD-L1 mRNA表达相关性.免疫组化法检测46例NSCLC及41例癌旁正常组织蜡块OTUB1及PD-L1蛋白表达,收集临床病例数据及随访资料.分析OTUB1在癌组织与癌旁组织中的表达差异,OTUB1与PD-L1相关性、临床病理特征的关系以及无复发生存期(RFS)预测意义.结果 NSCLC与癌旁正常组织的OTUB1 mRNA及蛋白表达差异均有统计学意义(P＜0.05).NSCLC的OTUB1与PD-L1 mRNA无相关性(P＞0.05),但两者蛋白表达有相关性(P =0.029).OTUB1与TNM分期有相关性(P =0.039),与年龄、吸烟史、分化程度、转移淋巴结数及病理类型无相关性(P＞0.05).Kaplan-Meier分析显示,TNM分期(P ＜0.001)、转移淋巴结数(P =0.001)及分化程度(P =0.042)是RFS的影响因素;OTUB1阴性及阳性中位RFS分别是18、19个月,差异无统计学意义(P＞0.05).COX多因素分析结果提示,分化程度(P=0.005)及TNM分期(P=0.006)是影响RFS的独立危险因素.结论 NSCLC中OTUB1 mRNA及蛋白表达均高于癌旁正常组织.在蛋白水平方面,OTUB1与PD-L1呈正相关.OTUB1表达与TNM分期相关.     

miR-138和程序性死亡蛋白1在HBV相关肝细胞癌患者中的表达及意义

目的探讨miR-138和程序性死亡蛋白1(PD-1)在HBV相关肝细胞癌(HCC)患者中的表达并分析其意义。方法收集焦作市人民医院30例HBV相关HCC患者作为实验组,以同期20例HBV相关肝硬化(LC)患者和30例慢性乙型肝炎(CHB)患者为对照组。收集各组患者血液样本,抽取HCC组和LC组腹腔积液。采用real-time PCR法检测miR-138含量;ELISA法检测可溶性PD-1(sPD-1)含量;流式细胞术和western blot法检测T细胞中PD-1表达;双荧光素酶报告基因系统验证miR-138对PD-1基因3′-非编码区(3′-UTR)的靶向作用。结果 HBV相关HCC患者腹腔积液和血浆miR-138相对表达量显著低于对照组(P0.05);sPD-1含量和CD3~+T细胞中PD-1表达量均显著高于对照组(P0.05);miR-138相对表达量与sPD-1含量、CD3~+T细胞PD-1表达量均呈负相关(P0.05);miR-138和PD-1基因3′-非编码区(3′-UTR)存在靶向关系,miR-138转染后T细胞中PD-1的表达水平明显下调。结论 miR-138通过靶向作用PD-1参与HBV相关HCC的发生发展过程。