Charcot-Marie-Tooth病Ⅰ型的免疫学机制研究进展(综述)

Charcot-Marie-Tooth病（CMT）即进行性腓骨肌萎缩症．是神经系统常见的遗传病之一，目前已报道11个致病基因与Ⅰ型相关。近来研究发现，CMT1（脱髓鞘型）动物模型中髓鞘损害伴随T淋巴细胞和巨噬细胞增加，部分CMT患者周围血中活化的T细胞增加，MHC-11分子在腓肠神经中表达增高以及一些病例对激素治疗效果好，均提示该病可能与免疫因素有关。     

常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症一家系致病基因分析

目的 定位分析一常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症家系的致病基因.方法 依据家系图、临床表现、神经肌肉电生理学及实验室检查结果,明确诊断一常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症家系.采用16个基因位点的37个短串联重复序列(STR)标记方法进行连锁分析,以覆盖目前已经发现的20种常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症亚型的16个致病基因位点.结果 所选择的37个STR标记均发生扩增反应,每一基因位点均呈现多态性.受检腓骨肌萎缩症家系呈常染色体显性遗传,其中3例患者在17p11.2-p12、1q22、16p12.3-p13.1、10q21.1、1p36.2、3q21、12q23、7p15、8p21、7q11-q21、12q12-q13、8q13-q21、12q24.3、10q24、19p12-p13及1p34-p35共16个基因位点的单倍体型均不存在等位基因共享,且家系所有成员致病基因均与16个已知常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症致病基因位点不连锁.结论 研究过程中每一基因位点所用STR标记为2～3个,基本可以排除染色体互换,常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症家系诊断依据充分;根据欧洲神经肌肉病中心制汀的确诊标准,可排除为已知类型的常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症家系.推测为一新型腓骨肌萎缩症致病基因所引起的常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症家系.     

腓骨肌萎缩症神经电生理及组织病理学研究

目的:研究腓骨肌萎缩症(charcot-Marie-Tooth disease,CMT)临床特征分析神经电生理检测在其诊断和分型中的价值。方法:CMT 20例其临床特征,神经电生理及腓肠神经活检结果进行分析。结果:20例中均表现为慢性进行性双下肢或四肢无力及肌萎缩。双上肢以前臂1/2远端明显。双下肢以大腿下1/3远端明显。骨骼变形,双手呈爪形,双足高弓。5例合并感觉障碍。15例运动神经传导速度减慢(15-28m/s)。10例腓肠神经活检符合慢性脱髓鞘性周围神经病。其中6例有剥洋葱样改变,4例符合慢性轴索神经病。结论:慢性进行性双下肢或四肢无力及肌萎缩为主要临床特征的腓骨肌萎缩征分为Ⅰ型(脱髓鞘型)和Ⅱ型(轴索型)两个主要亚型。周围神经电生理检查是诊断和区分不同亚型的可靠方法。而腓肠神经活检是进一步提高对CMT临床认识和优化基因突变检测程序,明确诊断和分型的客观依据。     

目标区域捕获测序检测常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症GDAP1基因突变

研究背景腓骨肌萎缩症存在高度临床和遗传异质性,传统基因检测需对众多候选基因逐一筛查,存在效率低、耗时、费力等局限性。本文旨在探讨目标区域捕获测序技术诊断常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的可行性。方法采集5例临床拟诊常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症患者的临床资料和外周血样本,采用目标区域捕获测序技术筛查腓骨肌萎缩症相关基因突变,Sanger测序对候选变异位点在患者及其父母外周血样本中进行验证。结果目标区域捕获测序显示,2例检出GDAP1基因复合杂合突变,余3例未检出致病性突变。经Sanger测序证实2例患儿存在GDAP1基因突变,例1为GDAP1基因复合杂合突变c.767AG(p.His256Arg)和c.866TA(p.Phe289Tyr),其父携带c.866TA(p.Phe289Tyr)突变,其母携带c.767AG(p.His256Arg)突变;例2为GDAP1基因复合杂合突变c.571CT(p.Arg191X)和c.589del C(p.Asp198IlefsX8),其父携带c.589del C(p.Asp198IlefsX8)突变,其母携带c.571CT(p.Arg191X)突变,最终明确诊断为常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症。结论目标区域捕获测序技术是一项高效基因检测方法,适用于常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的基因诊断。     

腓骨肌萎缩症的神经电生理及病理学特点(附2例报告)

目的 探讨腓骨肌萎缩症(CMT)的神经电生理及病理学特点.方法 回顾性分析2例腓骨肌萎缩症患者的神经电生理及病理学资料.结果 本组患者主要表现为慢性进行性双下肢远端肌无力和肌萎缩,弓形足,伴有双上肢受累,腱反射消失,四肢感觉障碍.神经电生理检查显示神经传导速度减慢,神经源性损害；神经活检显示节段性脱髓鞘,部分区域“洋葱球样”改变；电镜显示有髓神经密度中度减少,髓鞘破坏；肌活检显示肌纤维萎缩呈角形.结论 CMT的神经电生理特点为神经源性损害；病理学特点为周围神经节段性脱髓鞘和神经源性肌萎缩.     

GJB1基因突变致腓骨肌萎缩症一家系

分析X-连锁腓骨肌萎缩症1型（X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 1, CMT1X）一家系的临床表现、电生理与突变基因特点。该家系为两代4人,共有2例CMT1X患者。先证者12岁起病,先证者母亲40岁起病,两者均表现为进行性肢体无力、萎缩,行走不稳。神经电生理检查均提示：四肢多发感觉运动神经损害（轴索损害为主并脱髓鞘）;多发肌肉呈神经源性损害。突变基因分析,先证者存在缝隙连接蛋白B1(gap junction protein Bata-1,GJB1)基因c.283 G>T(p.V95L)半合子突变,先证者母亲存在GJB1基因c.283 G>T(p.V95L),杂合突变。CMT1X是第二常见的腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）类型,由GJB1基因突变引起,临床表现为进行性发展的周围神经病可合并中枢神经系统损害,基因检测有助诊断。     

Charcot-Marie-Tooth病的特殊类型

Ｃｈａｒｃｏｔ Ｍａｒｉｅ Ｔｏｏｔｈ病 (ＣＭＴ)又名腓骨肌萎缩症或遗传性运动、感觉神经病 (ＨＭＳＮ)是一组影响周围神经系统临床、亚临床的遗传多型性疾病。以首先出现腓骨肌萎缩 ,继以远端肌萎缩为特征 ,伴感觉障碍、脊柱及足畸形、植物神经功能紊乱等。主要分为脱髓鞘型 (ＣＭＴ1或ＨＭＳＮⅠ )和神经轴突型(ＣＭＴ2或ＨＭＳＮⅡ ) ,通常以常染色体显性症状遗传。后证明有常染色体隐性、Ｘ连锁型。婴儿发病的重型脱髓鞘病常被认为是Ｄｅｊｅｒｉｎｅ Ｓｏｔｔａｓ病或ＨＭＳＮⅢ[1,2 ] 。根据边缘性神经传导速度 ,认为有中间型ＨＭ…     

腓骨肌萎缩症伴神经性耳聋一家系临床和分子遗传学分析

目的探讨一个X连锁腓骨肌萎缩症(CMTX)伴常染色体隐性遗传的神经性耳聋家系的临床特点并研究其分子遗传学病因。方法对9名家系成员进行详细的临床检查，先证者进行了神经肌电图、听觉诱发电位和神经活检，3名耳聋患者进行电测听检查。运用聚合酶链反应一单链构象多态性分析技术(PCR-SSCP)结合直接测序法进行间隙连接蛋白32(eonnexin32)的突变分析，直接测序法进行间隙连接蛋白26(connexin26)的突变分析。结果家系中3名腓骨肌萎缩症患者为X连锁显性遗传，3名神经性耳聋患者为常染色体隐性遗传，其中1名患者同时出现腓骨肌萎缩症和神经性耳聋的临床症状。CMTX由connexin32错义突变C223T(Arg75Trp)引起。耳聋症状与connexin32点突变无共分离现象，对connexin26直接测序亦未发现突变，耳聋的致病基因有待进一步探讨。结论该家系腓骨肌萎缩症和耳聋分别由不同基因突变引起，这种在一个家系中同时出现两种不同遗传方式，不同致病基因的遗传病罕有报道。     

河南一腓骨肌萎缩症家系分析并文献复习

目的报道一腓骨肌萎缩症(peroneal muscular atrophy)家系的临床表现、影像学特征、基因特点和遗传方式,并结合文献进行复习。方法分析一腓骨肌萎缩症家系中患有糖尿病的先证者以进行性对称性远端肌无力和肌肉萎缩、腱反射减弱或消失、远端感觉减退为临床表现,行电生理、基因检测等检查,并对其家属行多重链接探针扩增技术(MLPA)检测周围神经髓鞘蛋白22(peripheral nervemyelinprotein 22,PMP22)基因外显子缺失/重复变异情况。结果本家系先证者为中年男性,肌电图提示四肢多发性周围神经病,脱髓鞘继发轴索损害。患者有家族史,基因检测先证者、先证者女儿、先证者哥哥PMP22基因外显子及附近区域存在大片段重复。结论腓骨肌萎缩症临床表现典型,有特征性电生理,PMP22基因外显子大片段重复是确诊金标准,合并糖尿病会加重腓骨肌萎缩症的周围神经损害。     

颅底凹陷症合并椎基底动脉系统梗死1例报告

颅底凹陷症合并椎基底动脉系统梗死较少见 ,现报告 1例如下。1　病例　女 ,4 2岁。因步态不稳、眩晕、呕吐 1天于 2 0 0 2年 3月 2 4日入院。患者既往曾有“高血压”2年。查体 :神志清楚 ,BP 2 1.33/ 12kPa ,头颅、四肢无畸形 ,身高 14 2cm ,颈粗短 ,后发际低 ,颈部活动受限。言语缓慢 ,双眼球水平性震颤 ,四肢肌力正常 ,肌张力低 ,右侧指鼻试验 (+) ,反弹试验 (+) ,双侧快复轮替运动差 ,双侧跟膝胫试验 (+) ,昂白征 (+) ,双侧病理征 (- ) ,脑膜刺激征 (- )。实验室检查 :血甘油三脂 5 .2 5mmol/L。颈椎片示颈 4、5、6、7椎体后缘唇样增生…     

Charcot-Marie-Tooth病I型的免疫学机制研究进展(综述)

Charcot-Marie-Tooth病(CMT)即进行性腓骨肌萎缩症,是神经系统常见的遗传病之一,目前已报道11个致病基因与I型相关。近来研究发现,CMT1(脱髓鞘型)动物模型中髓鞘损害伴随T淋巴细胞和巨噬细胞增加,部分CMT患者周围血中活化的T细胞增加,MHC-II分子在腓肠神经中表达增高以及一些病例对激素治疗效果好,均提示该病可能与免疫因素有关。     

腓骨肌萎缩症2型的临床特点研究

目的研究腓骨肌萎缩症2型(CMT2)的临床特点。方法回顾性分析9例CMT2患者的临床资料。结果本组男5例,女4例;平均发病年龄21.7岁。平均神经病残疾评分32.6分,平均CMT评分13.3分。均为隐匿性起病,缓慢进展,主要表现为慢性对称性四肢远端肌无力和肌萎缩,感觉症状轻微。1例患者伴有限制性心肌病,临床罕见。9例患者神经电生理检查示运动、感觉神经传导动作电位波幅降低或消失,1例患者伴神经传导速度减慢(<38 m/s),周围神经病变严重。4例腓肠神经及腓短肌肌肉病理学检查符合CMT2典型神经肌肉病理表现。MFN2基因突变分析发现,1例MFN2基因第18外显子发生L710P突变。结论 CMT2的主要临床特点为对称性四肢远端肌无力和肌萎缩,周围神经损害严重但功能相对良好。限制性心肌病可能是该病的表现型之一。MFN2基因L710P突变可能为CMT2致病基因的突变型之一。     

一种罕见的运动神经元病:远端型脊肌萎缩症（附1例报道）

目的 探讨远端型脊肌萎缩症(Distal spinal muscular atrophy,dSMA)的临床特征及诊断。方法 对1例双下肢远端肌无力伴萎缩的患者进行临床、实验室、电生理、影像学检查。结果 患者幼年起病,表现为对称性双下肢无力,病情缓慢进行性加重,逐渐出现双下肢远端对称性肌肉萎缩,血清肌酶基本正常,电生理检查提示四肢神经源性损害,感觉、运动神经传导正常。结论 远端型脊肌萎缩症的临床特征与腓骨肌萎缩症、运动神经元病极为类似,实验室、电生理检查及基因检测有助于疾病的诊断。     

孪生姐妹同患腓骨肌萎缩症（附1对临床,电生理和病理报告）

本文报告国内首对常隐遗传、同患Ⅰ型腓骨肌萎缩症（Ⅰ型遗传性运动和感觉神经病，ＨＭＳＮⅠ）孪生姐妹的临床材料、神经传导速度、肌活检和腓肠神经病理材料，总结了国外至今报道的７对孪生同胞的病例资料，并对ＨＭＳＮⅠ型的遗传型与表现型的关系进行了初步的探讨。     

MTMR13/SBF2基因复合杂合突变致腓骨肌萎缩症4B2型一家系临床表型及基因突变分析

目的探讨腓骨肌萎缩症4B2型(CMT4B2型)的临床表型和分子遗传学特征。方法一家系3例CMT4B2型患儿,采用目标区域捕获测序技术检测MTMR13/SBF2基因突变类型。结果例1(先证者)6年前出现双下肢无力,行走向前跨步,跑步速度较同班同学明显缓慢,随后症状逐渐加重,出现双手大小鱼际肌和骨间肌萎缩,双侧指关节不能伸直,双侧小腿肌萎缩,双侧马蹄内翻足和四肢腱反射减弱。例2(先证者之大弟)2年前出现双下肢无力,行走不稳,跑步和上楼梯较前明显缓慢,步态异常逐渐加重,足跟行走不能,双手大小鱼际肌萎缩,双侧小腿轻度肌萎缩,四肢腱反射减弱。例3(先证者之二弟)足跟行走困难,双手大小鱼际肌轻度肌萎缩,四肢腱反射减弱。基因检测显示,例1存在MTMR13/SBF2基因c.230GA(p.Gln77Arg)和c.1537CT(p.Gln513~*)复合杂合突变,其父携带c.230GA(p.Gln77Arg)杂合突变,其母携带c.1537CT(p.Gln513~*)杂合突变,例2和例3均存在与先证者相同的c.230GA(p.Gln77Arg)和c.1537CT(p.Gln513~*)复合杂合突变。3例患儿诊断明确为CMT4B2型,该家系明确诊断为CMT4B2型家系。予甲钴胺对症治疗,先证者马蹄内翻足明显,予石膏固定疗法予以纠正。结论 CMT4B2型是罕见且严重的进展型腓骨肌萎缩症,目前尚无有效治疗方法,对患者进行及时的基因检测以明确诊断,同时对患病家系积极开展遗传咨询,对于有生育要求的致病基因携带者还应结合产前基因诊断以避免患病胎儿的出生。对于家系中携带致病基因尚未出现临床症状或处于疾病早期的患者,应密切随访,采取积极治疗以尽可能延迟发病时间或指导患者进行正确的康复训练以预防弓形足、脊柱侧弯等畸形,从而提高生活质量。     

腓骨肌萎缩症的临床特点与心肌酶学改变

目的 研究腓骨肌萎缩症的临床特点、心肌酶学改变及其两者之间的关系。方法 对34例腓骨肌萎缩症患者的临床特点、肌电图(EMG)、神经传导速度(NCV)、脑干听觉诱发电位(BAEP)、神经肌肉活检及心肌酶学结果进行回顾性分析。结果 34例患者中有8例肌酸激酶(CK)升高(231．6～883IU／L)，CK正常组与增高组之间的性别组成、发病年龄、病程、阳性家族史、手部肌肉受累、感觉障碍、腱反射改变及骨骼畸形情况比较均无显著性差异。结论腓骨肌萎缩症患者可以出现心肌酶学增高，心肌酶学正常组与增高组临床表现无显著性差异。     

SOD1~(A4V)基因突变致家族性肌萎缩侧索硬化症伴腓肠肌水肿一例临床表型及基因突变分析

目的回顾分析1例SOD1A4V基因突变致家族性肌萎缩侧索硬化症患者的临床表型及基因突变特点。方法与结果男性患者,34岁。临床表现为四肢下运动神经元损害,呼吸衰竭,双侧腓肠肌肥大;MRI可见双侧腓肠肌明显水肿;腓肠肌组织活检提示神经源性损害。第二代测序技术显示存在SOD1基因c.14C T(p.Ala5Val)杂合突变,明确诊断为家族性肌萎缩侧索硬化症,该家系证实为家族性肌萎缩侧索硬化症家系。随访至发病14个月后死亡。结论 SOD1A4V基因突变致家族性肌萎缩侧索硬化症国内罕见,应尽可能同时进行患者及其直系亲属的基因检测,有助于明确诊断及其他家族成员早期诊断。     

CRPPA基因变异导致肢带型肌营养不良症1例

报告1例CRPPA基因变异所致常染色体隐性遗传性肢带型肌营养不良症患者，总结CRPPA基因相关肌病的临床特点和致病变异谱。患者主要临床表现为双下肢无力7年，进行性加重。血清肌酸激酶水平轻度增高。肌电图提示肌源性损害。肌肉MRI表现为双侧大腿、小腿多发肌群信号异常。骨骼肌活检组织电镜下可见肌细胞胞浆内肌浆网轻度扩张，小脂滴轻度增多，可见少量萎缩肌细胞。基因检测提示携带CRPPA基因c.1114＿1116delGTT (p.V372del)纯合变异。患者父母携带该位点杂合变异。根据ACMG指南将该变异分类为致病性变异。患者明确诊断为肌营养不良-抗肌萎缩相关糖蛋白病C7型。本文拓展了CRPPA基因和抗肌萎缩相关糖蛋白病的遗传变异谱和临床表型谱。     

腓骨肌萎缩症基因重复异常的检测

目的应用分子生物学方法对腓骨肌萎缩症(CMT)患者进行外周髓鞘蛋白(PMP22)基因重复异常的检测。方法应用多聚酶链反应(PCR)加双酶切的方法,对临床上诊断为腓骨肌萎缩症14个家系的先证者和47例散发患者及20例正常人进行基因重复异常研究,根据有无1760bp大小的酶切片断来判断是否为PMP22基因重复异常。结果13个家系检测出PMP22基因重复异常,占所收集家系的92.86%;28例散发者检出PMP22基因重复异常,占散发病例59.57%。结论PCR-双酶切法检测CMT基因重复异常比较快速、简单、易操作,目前为CMT1A型基因诊断首选方法。     

腓骨肌萎缩症(附3个家系分析)

分析罹患腓骨肌萎缩症3个家系的遗传方式,其中2个分别属于常染色体显性及隐性,1个未定。统计国内已报道的31例(包括本文4例)中,散发病例为13例(占41.9％)。2例的神经传导速度分别为明显减慢以及稍减慢,与临床表现轻重相一致,其中1例股直肌活检显示神经源性肌萎缩。