放射增敏剂IPdR的作用机制及研究进展

目的： 对放射增敏剂5-碘-2-嘧啶酮-2''脱氧核糖（IPdR）进行综述，为放射增敏剂提供研发思路及参考。方法： 通过查阅国内外相关文献，分析IPdR理化性质、作用机理及其作为放射增敏剂的优势，总结IPdR的药效和毒理学研究结果以及Ⅰ期临床的最新进展，对Ⅱ期临床试验的开展及安全评估方案进行展望。结果与结论： IPdR作为IUdR（5-碘-2''去氧尿苷）的前体化合物，是一种卤代核苷类似物，可通过口服进入人体。血液中的IPdR在醛氧化酶的作用下，逐渐转化为能够发挥药效的IUdR，进而与肿瘤细胞的DNA结合，提高了病灶组织的放射敏感性，从而发挥药效。根据前期药效和毒理学数据发现，IPdR作为放射增敏剂效果良好，具有可口服、毒性较低的特点。目前该药物已经完成I期临床，即将开展Ⅱ临床试验，有望成为一种新型的口服放射增敏药物。     

慢性乙型肝炎患者对替比夫定的依从性分析

<正>替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗HBV药物,通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5-腺苷竞争,从而抑制HBV DNA多聚酶的活性;通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止,从而抑制乙肝病毒的复制,达到快速、有效地使HBV DNA阴转[1]。实验及临床研究均证实     

胸苷酸合成酶抑制剂的研究进展

胸苷酸合成酶（Thymidylate synthase,TS）系由相同亚基构成的同源二聚体胞浆酶,它参与体内脱氧核糖核酸（DNA）生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成过程,是该过程的限速酶。细胞在没有外源性的胸腺嘧啶供应时,这一限速反应是体内胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）的唯一来源以及其后DNA合成的唯一途径。由于肿瘤细胞内的DNA合成水平明显高于正常细胞,因此肿瘤细胞在没有外源性的胸腺嘧啶的情况下,抑制TS活性将引起胞内胸腺嘧啶的缺失,从而使胞内的DNA合成不能正常进行,随之产生缺陷的DNA合成、裂解以及细胞凋亡。因此,TS已成为化疗药物一个非常重要的理想作用靶点。     

组织培养:支原体感染及病毒易感性

传代细胞系常易被支原体污染,采用抗生素、特异性抗血清和暴露于高温等方法处理,均未取得令人满意的效果。作者根据支原体营养需要核酸前体——嘌呤和嘧啶碱基或核苷的特性,将游离碱基类似物5-溴尿嘧啶(5-BrUra)掺入支原体DNA,并暴露于可见光,导致DNA断裂。荧光染料33258-Hoechst与DNA结合,可使     

碳环核苷类化合物的合成

通过氯代环戊烯和相应的嘧啶碱基缩合,再环氧化和开环得到了5′-去羟甲基碳环核苷类似物。所合成化合物经体外L₁₂₁₀和肝癌细胞筛选,并用2215细胞株进行抗乙肝病毒筛选,均未发现有意义的活性。     

替比夫定合成路线图解

替比夫定(telbivudine,1),化学名为1-[(2S,4R,5S)-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮,是Idenix和Novartis公司联合研发的核苷类抗病毒药,2006年9月首次在瑞士以商品名Sebivo上市,临床主要用于治疗成人慢性乙型肝炎、失代偿肝硬化.本品在体内可被细胞激酶磷酸化生成具有活性的三磷酸盐,通过与天然底物脱氧胸腺嘧啶核苷-5'-三磷酸竞争,掺入病毒DNA链中,导致DNA链延长终止,从而抑制病毒的复制,疗效优于拉米夫定(lamivudine),且耐受性高、安全性好[1,2].     

HPLC法测定齐多夫定中有关物质

目的 建立HPLC法测定齐多夫定中有关物质B和有关物质C的含量.方法 采用HPLC法,Cosmosil ODS C18（4.6mm×250 mm,5μm）色谱柱,流动相：甲醇-水（20∶80）,检测波长：265nm,流速：1 mL·min-1,进样量：10 μL.结果 有关物质B（3＇-氯-3＇-脱氧胸腺嘧啶）、有关物质C（胸腺嘧啶）分别在0.792 ～9.9 mg·L-1（r =0.999 9）,0.979 ～12.24 mg· L-1（r=1）的浓度范围内线性关系良好;平均回收率分别为92.36％,88.41％;RSD为6.57％,2.03％.结论 该方法简便、准确、可靠,可用于测定齐多夫定中有关物质B（3＇-氯-3＇-脱氧胸腺嘧啶）和有关物质C（胸腺嘧啶）的含量.     

2-氨基-5-溴-4-取代嘧啶类化合物的合成

目的合成2-氨基-5-溴-4-取代嘧啶类化合物。方法溴素在冰醋酸中溴化2-氨基-4-甲基嘧啶,得到2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶以及其他不同溴化程度的中间体,再以2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶为底物进行衍生得到一系列2-氨基-5-溴-4-取代嘧啶类化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR以及GC-MS确证。合成得到的12个化合物中有9个是未见报道的新化合物。     

化疗剂的研究Ⅱ.5-取代-5,8-二氢-8-氧代吡啶并(2,3-b]-吡嗪-7-羧酸类化合物的合成及其抗菌作用

作者曾将萘啶酸(Nalidixic acid)(Ⅰ)结构中的吡啶环用嘧啶环取代合成了 piromidic 酸(Ⅱ)。Ⅱ具有抗菌作用并已在临床使用,进而考虑到用吡嗪环取代嘧啶环,乃合成了若干5-取代-5,8-二氢8-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸类化合物Ⅲ,进行了抗菌试验并讨论了结构与活性之间的关系。     

疟疾防治药物的研究——Ⅰ.2,4-二氨基-5-取代氨基嘧啶和2,4-二氨基-6-甲基-5-取代氨基嘧啶衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道2,4-二氨基-5-取代氨基嘧啶和2,4-二氨基-6-甲基-5-取代氨基嘧啶衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是分别以2,4,5-三氨基嘧啶或2,4,5-三氨基-6-甲基嘧啶与相应的取代的苯甲醛缩合成席夫氏碱,然后经还原,亚硝化或甲酰化制得。经鼠疟原虫-斯氏按蚊系统的病因性预防初筛,发现有12个化合物有效,其中2,4-二氨基5-[(3′,4′-二氯代苯亚甲基)-氨基]嘧啶(化合物V₃)和2,4-二氨基-5-[(4′-溴代苄基)-N-亚硝基-氨基]嘧啶(化合物Ⅶ₄)效果最好,口服10 mg/kg共三天,可使小白鼠得到保护,血中未查见原虫。     

新型抗肿瘤药核苷类似物1-(3-C-乙炔-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶和1-(3-C-乙炔-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶的抗肿瘤代谢与作用机理

嘧啶类似物如5-氟尿嘧啶(5-FU)和阿糖胞苷(Ara-C)是临床用于抑制DNA合成的重要抗肿瘤制剂,然而,它们通常对实体瘤的疗效不能令人满意,原因是正在迅速生长的这种肿瘤处在S期的细胞比例小,因此,作者的目的是要寻找和开发除M期以外对整个细胞周期都发生影响的RNA合成抑制剂。1995年首次设计合成了抑制RNA合成的抗肿瘤核苷类似物:1-(3-C-乙炔-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(ECyd)和1-(3-C-乙炔-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(EUrd)对人癌异种移植瘤具有良好的抗肿瘤活性,且无严重副作用。本文报道ECyd和EUrd在体内、外抗肿瘤的代谢和作用机理。E…     

嘧啶和嘌呤核苷类似物的抗病毒活性的靶点

结构稍加修饰的天然核苷类似物在病毒复制过程中是以某些关键酶为专属靶点的.这些修饰包括在嘧啶环5-位的取代,无论是否同时伴有糖环2',3'-双脱氧或2',3'-双脱氢,或以环戊基、环戊烯基取代糖环.嘌呤核苷可通过改变糖环为环戊基或环戊烯基,或糖环为开链所取代,得到抗病毒药.已经试验有明显抗病毒作用的无环核苷类似物,如9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤(无环鸟苷)等.胸苷酸合成酶     

创新霉素的化学改造Ⅲ.用嘧啶环代替创新霉素分子中苯环的研究

创新霉素(Ⅰ)是一种具有独特结构类型的新抗生素,鉴于吡酮酸类抗菌药物分子中的苯环改换成毗啶环或嘧啶环之后其抗菌活性与药代动力学性质有较大改善,据此制备了以嘧啶环代替去氢创新霉素分子中苯环部份的化合物(Ⅱa),定名为去氢创新霉素     

2′-溴代-2′-脱氧-3′,5′-O-二丙酰基-β-D-核糖胸苷合成工艺的研究

目的改进2′-溴代-2′-脱氧-3′,5′-O-二丙酰基-β-D-核糖胸苷的合成工艺.方法以胸腺嘧啶和四乙酰核糖为原料,经过硅烷化保护、缩合、皂化、卤化反应合成.结果与其他文献方法比较,该法具有操作简单、收率高、成本低等特点.结论 适用于工业化生产.     

二氢嘧啶脱氢酶和胸腺嘧啶核苷激酶的研究进展

目的：了解二氢嘧啶脱氢酶（DPD）和胸腺嘧啶核苷激酶（TK）的研究现状和在临床肿瘤治疗中的意义。方法：综述近年来DPD和TK的研究现状及其在临床肿瘤治疗中的应用。结果：DPD存在的个体差异导致氟尿嘧啶治疗中肿瘤细胞对药物的敏感性的不同，从而导致疗效的不同；TK的活性高低一定程度上反映了细胞中DNA的合成速度，可以用于临床诊断肿瘤细胞增殖程度和解释应用嘧啶类化疗药物时的疗效和毒性反应。结论：认识和利用这两种酶的作用机制以及个体差异不仅可以指导临床的个体化治疗，减小药物的不良反应和增加疗效，而且可以辅助肿瘤的诊断和指导嘧啶类新药的开发。     

2’-溴代-2’-脱氧-3’，5＇-0-二丙酰基-β-D-核糖胸苷合成工艺的研究

目的改进2‘-溴代-2’-脱氧-3’，5‘-0-二丙酰基-β-D-核糖胸苷的合成工艺。方法以胸腺嘧啶和四乙酰核糖为原料，经过硅烷化保护、缩合、皂化、卤化反应合成。结果与其他文献方法比较，该法具有操作简单、收率高、成本低等特点。结论适用于工业化生产。     

抗肿瘤药 去氧氟尿苷(Doxifluridine)

异名 Floxuridine,Furtulon,5′-DFUR; 5-FUdR;5′-DUFR,FUDR 化学名 5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷药效分类抗肿瘤药开发单位 (瑞士)Hoffmann-La Roche 上市厂商 (日本)日本Roche,1987年9月首次上市药理本品是氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物。在肿瘤组织内受嘧啶核苷磷酸化酶(人体内为胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)的作用,转化成游离的氟尿嘧啶,从而抑制DNA、RNA的生物合成,显示抗瘤作用。由于这种酶的活     

胸苷(Thymidine)的立体选择性合成

胸苷(Thymidine,Ⅰ)是组成生物体DNA的4种脱氧核苷之一,也是抗艾滋病药物齐多夫定(Zidovudine,AZT)和司他夫定(Stavudine,d4T)合成的重要原料.经典的化学合成方法是将保护的胸腺嘧啶与保护的2-脱氧-D-核糖在Lewis酸催化缩合[1,2].Baud[3]等来报道嘧啶等碱基可以不经保护与脱氧核糖在PTC条件下进行缩合,且有较为满意的收率,不过,由直接缩合方法所得产物均为α、β端基异构体的混合物,较难分离纯化,且2-脱氧-D-核糖来源稀少.     

口服氟化嘧啶药物的新进展

1957年Duschinsky等根据一定的设想,人工合成了第一代氟化嘧啶药物-5-氟尿嘧啶,这是现代肿瘤化疗的第二个里程碑。随后,化疗在临床治疗上取得了相当大的成功。近年来,氟化嘧啶药物的研制和临床应用都取得了很大的进展,抗肿瘤活     

2,4-二氨基-6-(取代苄基)-5-甲基吡啶[2,3-d]并嘧啶衍生物的合成及抗癌活性的研究

二氨基吡啶并嘧啶类化合物具有很强的抑制二氢叶酸还原酶的作用。这类化合物中BW301u已进行临床试验以治疗癌症。本文报道了17个2,4-二氨基-6-取代苄基-5-甲基-吡啶[2,3-d]并嘧啶类化合物的合成及对L_(1210)细胞的抑制作用。合成化合物的结构经由MS-EI,~1H-NMR及元素分析确证。以MTT法测定了它们对L_(1210)细胞的抑制作用。