利福霉素生物合成的进展

引言利福霉素产生菌于1957年首先由意大利米兰 Leptit 研究室从法国南部拉斐尔植物园的土壤中分离获得。该菌经鉴定为地中海诺卡氏菌(Nocardia mediterranea),在普通的培养基中至少可产生5个组份,称为利福霉素 A、B、C、D 和 E,其中仅 B 可被精制。它的活性较小,但通过化学方法使其“活化”,包括氧化利福霉素 B 为利福霉素 O,然后水解为活性高的利福霉素 S,并继续还原为利福霉素 SV,它们的结构见图1。     

国产力复霉素注射剂的毒性与药理研究

力复霉素即利福霉素SV(Rifamycin SV),是一种新抗菌素。Sensi等首先发现从地中海链霉菌(S.mediterranei)产生利福霉素B。国外利福霉素SV生产初期主要是通过利福霉素B化学转化而得。我国四川抗菌素工业研究所1972年从桂林池塘泥土中分离得到了新的利福霉素产生菌——小单孢菌S—190(MicromonsporaS—190),它直     

利福平的临床应用——探讨对肺结核的治疗问题

利福霉素SV,利福霉素B二乙胺及利福平是利福霉素类抗菌素中评价最高的抗结核新药,也是抗菌、抗麻风新药,主要用于肺结核复治。1957年,意大利首先从法国土壤中分离出地中海链丝菌,在培养发酵液中发现利福霉素。后来,又从各国土壤中分离的链丝菌,选出产生菌,在发酵液中获得利福霉素A、B、C、D、E五种新抗菌素,从利福霉素B氧化获得利福霉素O,水解获得利福霉素S,再还原获得利福霉素SV(Rifamy     

环桥类抗菌素,一类新的微生物代谢产物

50年代末,Sensi等曾报导从地中海链霉菌得到的代谢产物的复合物,称作利福霉素(Rifomycin),由于和当时已被命名的另一个抗菌素绛霉素(Rufomycin)混淆,后重新改名为利福霉素(Rifamycin)。最初人们分离出利福霉素A至E,以后又分离并测定了利福霉素L及Y的特性。开始以利福霉素B用化学方法进行结构改造得到利福霉素O,S及SV,后又从地中海链霉菌及另一株诺卡氏菌(Nocardia)的培养液中直接分离得到。所以这些化合物不仅能人工半合成,也是代谢产物。曾命名为Nancimycin的抗菌素实际上就是利福霉素。     

利福平(Rifampicin)

利福霉素是1957年意大利从链丝菌Streptomyces mediterranei中得到的抗革兰氏阳性细菌和结核杆菌的抗菌素。链丝菌培养液中有利福霉素A、B、C、D、E五种物质。其中A、C、D、E为碱性,不稳定,较难分离,称为利福霉素混合体,仅利福霉素B是结晶,为一比较稳定的化合物。利福霉素B易转变成为其他衍生物,如经氧化、酸水解及还原,可转变为利福霉素O、S及SV。利福霉素SV是一高效的抗革兰氏阳性菌及结核分枝杆菌的抗菌素。据报导,利福霉素SV不仅可通过利福霉素B转化,而且可以用利福霉素B的产生菌经诱变剂处理,获得突变菌种,直接生产利福霉素SV及其他组份。科学工作者试制了利福霉素B的酯、酰胺及酰肼衍生物,从中选出了Rifamide。     

抗痨新药利福定治疗203例肺结核疗效观察

异丁哌嗪基利福霉素(简称R-76-1),商品名利福定。系1976年由四川省抗菌素工业研究所从力复霉素SV再合成的另一种新型利福霉类的抗菌素。该药在试管内对结核杆菌有制菌作用。我院从1982年6月开始采用由福州第二抗菌素厂生产的利福定,对203例肺结核患者进行治疗观察,     

由地中海诺卡氏菌的一株重组体产生新利福霉素

在产生抗生素新衍生物的放线菌研究中,采用遗传操作创造新遗传型的有效法有三种,即突变、重组和质粒转移。已有研究指出,地中海诺卡氏菌(N.mediterranei)突变后得到许多生物合成障碍突变型菌株,这样的菌株只能合成利福霉素B的各种前体物利福霉素SV、W和I,而不能合成利福霉素B,这些前体物被认为是新的利福霉素。地中海诺卡氏菌遗传重组是用两株营养缺陷型进行的,一个亲株产生利福霉素B和另一株产生利福霉素W之间的种内重组,筛选     

硝酸钾浓度对发酵法生产利福平-SV的效价影响的研究

利福霉素-SV(Rifanmycin)是广谱抗生素之一，也是合成利福平、利福定等抗结核药的中间体，它是由地中海诺卡氏菌经液体发酵提取纯化而制得，在发酵中的培养基中，硝酸钾对地中海诺卡氏菌生物合成利福霉素SV有刺激作用。培养基中加入定量的硝酸钾有利于提高利福霉素SV的产量。过去我厂50m^3发酵罐培养基配方中硝酸钾的浓度是6g／100ml。在生产中发现120小时以后出现了利福霉素SV的发酵单位增长缓慢甚至下降的情况。     

利福霉素族的薄层色层分离

本文报导了利福霉素 B 衍生物:利福霉素 O(Ⅰ),S(Ⅱ),3-特丁胺利福霉素S(Ⅲ),3-特丁胺利福霉素 SV(Ⅳ),3-甲酰利福霉素 SV(Ⅴ)硅胶薄层色层分离。在探讨薄层分离条件中,主要采用了作者本国 KCK№2,颗粒性硅胶。将硅胶置球形研磨器中研磨四小时,经0.1mm 筛孔过筛。取1.5克硅胶,0.06克石膏和6毫升 pH     

由地中海诺卡氏菌的一株重组体菌株 R21产生的3-羟基利福霉素 S 和其他新的安莎霉素类

3-羟基利福霉素S的结构和六种新的安莎霉素类是由地中海诺卡氏菌的一株重组体R21分离到的。三种构型区别:Ⅰ型:利福霉素S型的安莎霉素;Ⅱ型:利福霉素G型的安莎霉素;Ⅲ型:利福霉素W型的安莎霉素。地中海诺卡氏菌重组体R21菌株能产生许多新的安莎霉素,其中七种可用硅胶柱反复层析分离精制和制备TLC。这些新的安莎霉素类可分三种类型:Ⅰ.利福霉素S型的安莎霉素类:3-羟基利福霉素S;3,31-双羟基利福霉素S。Ⅱ.利福霉素G型的安莎霉素:16,17-去羟基利福霉素G。Ⅲ.利福霉素W型的安莎霉素类:利福霉素W-内酯;利福霉素     

利福霉素SV生物合成的代谢调节的研究

利福霉素作为一类抗生素,由地中海链霉菌(Streptomyces mediterranei)(现在称为地中海诺卡氏菌(Nocardia mediterranei)产生,它首先在1959年为Sensi等报道。有关利福霉素的生产、生物合成和发酵方面的综述已经发表。我们对于利福霉素SV的研究工作几年前就开始,主要集中在它的生物合成的调节机制方面。本文主要侧重报道了近来的进展。一、硝酸盐和无机磷的调节影响 (一)硝酸盐的影响在丰富培养基中,硝酸盐明显促进地中海诺卡氏菌NG12-4产生利福霉素SV(增加     

pH值和葡萄糖浓度对利福霉素氧化酶生产的影响

地中海诺卡氏菌产生利福霉素B,经化学氧化再水解去乙醇酸侧链转变为利福霉素S,但化学氧化收率低,腐殖霉Humicola sp.ATCC20620和monocillium sp.ATCC20621产生的氧化酶能用来作为酶催化转化而取代化学法.本文报道pH值和葡萄糖浓度对腐殖霉ATCC 20620细胞生长和酶生产率的影响.     

力复霉素SV(钠)针剂的试制

1957年意大利发现利福霉素后,直到1962年利福素霉SV针剂才大量使用于临床,它对革兰氏阳性菌感染和结核菌感染有显著效果。国外利福霉素SV针剂(含利福霉素SV250mg)以高达人民币5元/支的价格向我国出售。在毛主席革命路线的指引下,通过批林批孔运动,我国也试制成功了这一抗菌素,名为力复霉素,粉碎了资本主义     

低糖利福霉素产生菌S36-10^#的选育

利福霉素类抗生素是各国近年来研究较多的半合成抗生素。利福霉素SV(Rifamycin)是广谱抗生素之一，也是合成利福平、利福定等抗结核药的重要中间体。它是由地中海诺卡氏菌经液体发酵提取纯化而得。目前国内利福霉素发酵水平低，为了提高发酵水平和生产能力，就得降低成本。本文就是以S36做出发菌株，在选育过程中降低糖含量获得的生产所需的高产菌株S36 10^#用于生产。     

对不同晶型利福定的研究

利福定(Rifandin)别名利康霉素(Riconmycin),与利福平(Rifampin)同属力复霉素SV(Rifamycin SV)衍生物,由于分子内氢键和环桥式结构的存在,因此,在不同溶媒和不同含水量中生成不同晶型的产品,即该类衍生物都属多晶型产品,经X-衍射测定利福定有     

地中海诺卡氏菌发酵培养末期利福霉素SV失活原因初探

利福霉素SV(Rifamycin SV)具有抗革兰氏阳性菌及分枝杆菌活性,又是合成利福平的中间体,有广泛的应用价值。但地中海诺卡氏菌在发酵培养末期,发酵液突然起泡,由棕黄色转变为紫色,发酵液效价大幅降低,因此生产中要求严格控制放罐时     

利福昔明的药理作用和临床应用

利福昔明(rifaximi,n商品名希捷)系利福霉素SV的半合成衍生物,为广谱肠道抗生素。该药由意大利阿尔法公司研制开发,1987年作为抗感染性腹泻药物在意大利上市,之后在国外仍被广泛应用,2004年经SFDA批准已在我国临床应用。本文对利福昔明的药理作用、药代动力学及国内外临床应用情况作一介绍。利福昔明的结构式,见图1。化学名称:4-脱氧-4'-甲基吡啶[1',2'-1,2]咪唑并[5,4-环]利福霉素SV。分子式为C43H51N3O11,分子量为785.9。1药理作用1.1体外抗菌活性利福昔明的抗菌作用特点是抗菌谱广,抗菌活性强,对革兰阳性需氧菌中的金葡菌、表皮葡萄…     

利福霉素产生菌发酵培养基的研究

本文考查了各种无机、有机氮源和黄豆饼粉酶解液对地中海诺卡氏菌(Nocardiamediterranei)C_(?)-8菌株生物合成利福霉素SV的影响。结果以蛋白胨、硝酸钾的效果为最佳。通过均匀设计的实验,获得了最佳发酵培养基的组成,使利福霉素SV的产量提高30%.     

利福霉素产生菌1074-105#菌株的选育

利福霉素是Sensi,P. 等于1957年首次从地中海诺卡氏菌发酵液中分离出的一类抗生素,其最显著的生物活性是对革兰氏阳性细菌和分枝细菌有抑制作用,其半合成产物之一的利福平是治疗结核病的口服广谱抗生素。我厂自1989年生产利福霉素以来,生产菌株的SV发酵效价一直徘徊在4200μ/ml左右。我们从90年9月份开始,对原生产菌株进行紫外线诱变及抗自身代谢物突变筛选,得到了产量正变株1074-105~#。本文报道     

利福霉素产生菌的推理选育

用超声波处理利福霉素产生菌地中海诺卡氏菌所得的菌丝片断比石英砂处理所得菌丝片断的敏感性高。将超声波处理所得的菌丝片断,经UV诱变处理后,菌株分别经L—色氨酸、氯化铯等类似物做耐受性处理,获得利福霉素SV的高产菌株,产量提高10％左右。