重视核苷(酸)类似物的妊娠安全性

抗病毒是慢性乙型肝炎的根本治疗方法,其中核苷(酸)类似物是重要的治疗药物.目前已经批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定,有的药物正在进行临床试验,可望在不久后批准临床使用,包括克拉夫定(韩国已批准)、恩曲赛他平(已批准治疗HIV/AIDS)和替诺福韦酯(已批准治疗HIV/AIDS)等.……     

乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物耐药研究热点与瞻望

HBV核苷（酸）类似物耐药是慢性乙型肝炎（chronic hepatitisB,CHB）研究的热点之一。虽然最新的欧美乙型肝炎管理指南均推荐抑制HBV作用强并高耐药屏障的药物为一线治疗,但我国受社会经济等诸多因素所限,现有4种核苷（酸）类似物在临床上有大量应用;另外,核苷（酸）类似物在我国已应用10余年,存在大量核苷（酸）类似物治疗失败的患者。因此,我国核苷（酸）类似物耐药管理依然严峻。本文拟就核苷（酸）类似物耐药研究的部分热点及待解决的问题综述如下。     

重视慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物抗病毒治疗的耐药

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)抗病毒治疗的地位和作用已经得到了确立,未来几年这一领域的发展方向就是新型核苷(酸)类似物的研发.随着对于CHB抗病毒治疗临床研究的不断深入,在核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)治疗临床研究中发现HBV的耐药是一个普遍和突出的问题,只有充分重视HBV耐药的研究,才能更有效地贯彻长期抗病毒治疗的方针.     

核苷（酸）类似物在乙型肝炎失代偿期肝硬化中的应用

慢性乙型肝炎患者中失代偿期肝硬化5年病死率为70％～86％,抗病毒治疗后HBeAg血清学转换,且EIBVDNA持续阴性和丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续正常者的生存率较高。抗病毒治疗是乙型肝炎失代偿期肝硬化治疗中重要部分,而干扰素属禁忌症。核苷（酸）类似物是乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗中主要药物;     

核苷（酸）类似物类药物在慢性乙型肝炎治疗中的应用现状

口服核苷（酸）类似物类药物应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗已近10年,研究表明,口服核苷（酸）类似物类药物与干扰素一起,使慢性乙型肝炎抗病毒治疗获得巨大进展。单一或联合核苷（酸）类似物类药物的使用,可使临床上90％以上的患者达到持续抑制HBV复制的基本目标。对需要长期抗病毒治疗的患者进行全程管理,针对适合患者选择有效药物,加强治疗中监测,优化治疗方案,从而提高抗病毒疗效,降低、延迟耐药发生,是口服核苷（酸）类似物类药物临床应用的基本原则。     

核苷(酸)类似物在经肝动脉介入治疗乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌中的作用

目的探讨核苷(酸)类似物在乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)经肝动脉介入治疗(TAIT)中的应用价值。方法入组60例HBsAg阳性且不能手术切除的HCC患者,配对分为核苷(酸)类似物治疗组(A组)和常规保肝降酶组(B组),每组30例。对两组进行常规TAIT同时,给予常规保肝降酶治疗,A组同时联合核苷(酸)类药物行抗病毒治疗。比较两组的生存率,分析预后影响因素。结果 A组核苷(酸)类似物抗病毒初始治疗药物选择:恩替卡韦14例,拉米夫定8例,阿德福韦酯8例,其中4例患者出现病毒学突破,经加用另一核苷(酸)类似物后实现病毒持续抑制。B组中,13例(13/30,43.33%)患者分别在第1~9次TAIT后发生病毒学突破,中位突破时间为5.52个月(4次TAIT后)。两组共死亡48例,其中A组20例,B组28例,中位生存期分别为29.63、14.77个月(χ2=7.51,P=0.01)。A组和B组中BCLC分期C期患者中位生存期分别为23.63、8.07个月(2χ=7.11,P=0.01)。Cox回归模型分析显示:患者是否行核苷(酸)类似物抗病毒治疗、肝功能分级、肝癌BCLC分期影响患者预后。未发生核苷(酸)类药物相关严重不良反应。结论采用TAIT治疗HBV相关HCC时联合应用核苷(酸)类药物安全、有效。     

乙型肝炎患者HBV基因型与核苷(酸)类似物耐药变异的关系

目的 探讨乙型肝炎病毒(HBV)基因型与核苷(酸)类似物抗病毒治疗过程中耐药变异发生的关系.方法 采用荧光定量聚合酶链反应(PCR)DNA测序方法,进行HBV基因分型,同时检测拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦特异耐药变异位点.结果 在湖南128例拉米夫定治疗患者中,HBV基因型B为107例,占83.6%;基因型C为21例,占16.4%,未发现基因型A、D、E、F、G、H型.总的耐药变异发生率48.4%(62/128),发生在12、24和36个月者分别为4.7%(6/128)、16.4%(21/128)、42.9%(55/128),随治疗时间延长,变异发生率增加(P＜0.01).基因型B、C感染发生YMDD突变率分别为49.5%和42.9%,无显著差异(P＞0.05),但YMDD变异类型在两基因型中不同,基因型B、C发生YVDD变异分别为64.2%(34/53)和0.0%(P＜0.01),YIDD变异分别为22.6%(12/53)和88.9%(8/9),P＜0.01.阿德福韦酯和恩替卡韦治疗一年尚未检测到耐药变异,45例经阿德福韦酯治疗24月时变异发生率为4.4%(2/45),变异率在B、C基因型患者中分别为0% (0/38)和28.6% (2/7),变异型均为N236T.结论 基因型B为湖南省的优势基因型,HBV基因型对核苷(酸)类似物抗病毒治疗反应有一定的影响.     

乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物耐药研究进展

核苷（酸）类似物耐药问题是慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的重要问题之一。随着核苷（酸）类似物耐药研究的不断进展,耐药检测新技术逐渐被研发,对病毒变异的机制了解更加精确且全面。核苷（酸）类似物新的可疑耐药位点不断被提出,但这些位点的临床意义尚待进一步明确。尤其是慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的过程即是病毒与机体相互作用的过程逐渐被认知,在此过程中病毒准种及全基因组序列存在动态演变。核苷（酸）类似物耐药仅为此相互作用过程的表现之一,应将核苷（酸）类似物耐药放在机体免疫与病毒相互作用的整体背景下进行研究。     

聚乙二醇干扰素α治疗核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者专家会议纪要

随着对慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗研究的深入以及临床对CHB治疗经验的积累,越来越多的患者接受了抗病毒治疗.对于经过核苷(酸)类似物(NAs)规范治疗后未能获得病毒学或血清学应答,或在治疗中出现耐药以及达到治疗目标后停药复发的患者往往需要调整治疗策略.如何在这部分NAs经治患者中实现理想的治疗目标已成为临床关注的热点,包括如何通过治疗策略的调整达到理想的治疗目标,如何实现停药后持久应答,以及如何对长期应用NAs应答不佳或者出现耐药的患者调整治疗方案等,仍是临床上尚未解决的问题.     

新型核苷（酸）类似物与慢性乙型肝炎治疗

慢性乙型肝炎是一种进展性疾病，有资料显示，在6岁以前受感染的人群中约25％在成年时发展成肝硬化和肝癌。^[1]。HBV的持续存在和不断复制是导致病情进展的根本原因，因此抗HBV是治疗慢性乙型肝炎的关键。目前，用于乙型肝炎抗病毒治疗的药物有干扰素类及核苷（酸）类似物两大类。核苷（酸）类似物（nucleoside／nucleotide analogue）是以核苷（酸）为基础，     

慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物经治患者抗病毒治疗专家共识:2016年更新

多数慢性乙型肝炎患者经过核苷(酸)类似物抗病毒治疗后,远期预后可获得显著改善,但仍有部分患者在治疗后发生原发无应答、应答不佳以及复发。为规范慢性乙型肝炎经治患者的再治疗,2013年我们组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物经治患者抗病毒治疗专家共识》。近3年来,符合循证医学原则的研究数据不断增加,对慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物(NAs)经治患者抗病毒治疗的认识亦有提高;因此,我们再次组织专家对相关最新资料进行分析整理,形成本共识的2016年更新。     

核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议

随着核苷(酸)类药物(nas)在慢性乙型肝炎(chb)治疗中的广泛应用和深人研究,各级临床医师意识到nas单药治疗不能解决所有问题,主要表现在出现应答不佳、耐药及难以通过短期治疗实现停药和获得持久应答等.     

核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性

<正>近20年来,临床和流行病学研究表明,持续、活跃的乙型肝炎病毒(HBV)复制是慢性乙型肝炎(CHB)疾病进展的最重要因素,只有长期抑制HBV复制,才有可能防止疾病进展。但HBV在复制过程中,在肝细胞核内形成共价闭合环状DNA(cccDNA)并可持续存在~([1]);核苷(酸)类药物(NAs)主要抑制HBV复制的逆转录环节,对cccDNA无直接抑制或清除作用;CHB患者存在特异性免疫功能障碍~([2-5]),而NAs无直接的免疫调节作用~([5])。因此,现有NAs抗病毒治疗很难彻底清除HBV,仅部分HBV e抗原     

抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识

核苷(酸)类似物(NAs)是当前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要药物,核苷(酸)类似物具有迅速抑制HBV复制和安全性良好的特点,但随着NAs的应用推广,NAs相关的肾脏、骨骼、肌肉及神经系统等不良反应的报道逐渐增加,这些不良反应的总体发生率并不高,但若不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。为优化NAs相关不良反应的临床管理,抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物不良反应管理专家委员会结合最新的循证医学证据形成本共识。     

核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略

目前我国有4种核苷（酸）类似物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但由于患者的性别、年龄、遗传背景、感染乙型肝炎病毒（hepatitsBvirus,HBV）的途径、病毒基因型、病程长短、肝脏病变程度和对治疗药物敏感性等不同,即使有同样治疗适应证的患者按同样的规范方案治疗后,仍有相当一部分患者早期应答欠佳,从而影响了抗病毒治疗的长期疗效。如何进一步优化现有的治疗方法以提高远期疗效已成为国内外专家关注的热点问题。     

核苷（酸）类似物疗效欠佳的慢性乙型肝炎患者HBV基因型分析

目前,根据HBV全基因序列异质性≥8％或S基因序列异质性≥4％将HBV基因型分为9种,即A、B、C、D、E、F、G、H和Ⅰ型,其中基因型Ⅰ为新发现的基因型。相关研究已提示HBV基因型分布有地域性差异,并具有相应的临床特点。核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎（CHB）应用广泛,但部分患者疗效欠佳,因此探讨影响疗效的可能因素包括HBV基因型是很有必要的。目前,基因型是否影响核苷（酸）类似物疗效尚有争议。     

从抗HBV核苷（酸）类似物的基本结构及分类探讨联合应用的合理性

核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogue,NA]为继干扰素后的又一类抗HBV药物,随着其临床推广及应用,出现的问题也愈来愈多。由于单一应用NA抗HBV的疗效有限和耐药问题,部分学者提出了初始或耐药后NA联合治疗方案,但至今尚无足够的循证医学证据（EBM）证明NA联合治疗能够显著增加疗效并降低耐药的发生。本文就NA抗HBV联合应用的合理性问题,谈几点个人肤浅看法。     

核苷(酸)类药物引起HBV基因突变的危险因素与模式分析

目的分析应用核苷(酸)类药物(NA)治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者耐药基因突变发生的危险因素和突变模式。方法选取本院经NA治疗的209例CHB患者,采用直接测序法检测患者血清标本中的HBV基因分型及耐药位点,并对结果进行分析,对可能影响HBV逆转录酶(RT)区耐药基因突变的危险因素,包括年龄、性别、基因型、HBe Ag状态、HBV DNA水平、HBs Ag阳性时间、家族史、病期、核苷(酸)类药物选择以及用药时间等进行统计分析,筛选出独立危险因素。结果年龄、基因型、NA药物选择及用药时间与HBV RT区耐药基因突变发生相关。209例患者测序结果中86例发现有耐药基因突变,突变率为41.15%,B型和C型基因患者耐药突变率分别33.67%和47.75%,差异具有统计学意义(χ2=4.25,P0.05),但Logistic回归分析表明基因型不是HBV耐药基因突变发生的独立危险因素。HBV RT区突变以rt M204V/I(79.1%)、rt A181V/T/A/S(19.8%)和rt N236T(11.6%)突变株为主,rt M204V位点变异大多伴随了rt L180M突变。结论年龄大于45岁、曾使用LAM或LDT进行长时间治疗的CHB人群更容易导致HBV突变的发生,在使用NA治疗慢性乙型肝炎患者过程中,出现的变异模式复杂多样,应及时监测患者耐药基因以指导临床用药。     

乙型肝炎病毒核苷(酸)类耐药变异位点检测方法研究进展

随着核苷(酸)类药物使用时间延长,慢性乙型肝炎(chb)患者出现临床耐药的概率逐渐增大.据文献报道,单用相关药物5年的累积耐药率分别为:(1)拉米夫定:1年为24％,2年为38％,3年为49％,4年为67％,5年为70％;(2)阿德福韦酯:1年为0,2年为2％,3年为11％,4年为18％,5年为28％;(3)恩替卡韦:1年为0.2％,2年为0.5％,3年为1.2％,4年为1.2％,5年为1.2％;(4)替比夫定:1年为4％,2年为22％(仅有两年结果);(5)替诺福韦:暂无相关数据[1].一项138例临床观察显示,拉米夫定治疗chb的耐药从治疗6个月后开始出现,并随治疗时间延长而逐渐增加[2],可见早.期耐药的诊断对临床指导用药意义重大.由于检测技术、经济以及认识差异等因素,大部分患者在用药前后没有进行耐药位点监测.随着临床耐药日渐凸显,需要有特异性强、灵敏度高、价格适中的检测手段,本文主要从几种常用的检测方法人手,结合其原理及技术发展,对耐药检测技术的现状进行综述.