儿童特发性再生障碍性贫血治疗新进展

再生障碍性贫血(AA)是一种骨髓造血功能衰竭,以骨髓脂肪化、造血增生不良(或低下)和外周血全血细胞减少,导致严重感染、出血和贫血为特征的综合征.AA分为遗传性AA和获得性AA,后者包括特发性AA和继发性AA.免疫功能异常及端粒缩短是AA的主要发病机制.特发性AA的治疗主要包括异基因造血干细胞移植及免疫抑制治疗.HLA相合同胞造血干细胞移植是治疗重型AA的首选.无HLA相合的同胞时可采用非血缘相关供者造血干细胞移植或免疫抑制治疗.非重型AA患者可选择免疫抑制治疗.笔者就儿童特发性AA的发病机制及治疗的新进展进行综述.     

血清血小板生成素和可溶性Fas水平与再生障碍性贫血免疫抑制疗效的相关性

目的 观察再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)患者采用免疫抑制治疗的疗效,分析可能导致免疫抑制治疗无效的因素,探讨AA患者血清血小板生成素(thrombopoietin,TPO)、可溶性Fas(soluble Fas,sFas)表达情况与免疫抑制治疗无效的关系.方法 AA患者36例,均行免疫抑制治疗6...     

再生障碍性贫血的免疫抑制治疗

再生障碍性贫血 (aplastic anemia,AA)是临床常见的难治性血液疾病 ,特别是重度 AA病情凶险 ,以往 1a死亡率达91.6 % [1 ] 。目前 ,主要有效治疗 AA的方法是造血干细胞移植或免疫抑制剂治疗。随着近 10 a余免疫抑制治疗方法的进步 ,对不适于进行造血干细胞移植的患者 ,采用免疫抑制治疗得到了充分肯定 ,已成为替代造血干细胞移植治疗的最佳方法 ,并取得了显著疗效。1　免疫抑制治疗的基本理论研究表明 AA患者的免疫调节功能失调 ,骨髓和外周血中T淋巴细胞亚群分布异常 [2 ,3] ,介导异常免疫反应 ,攻击骨髓造血组织。其中细胞毒 T淋巴细…     

端粒酶基因突变与再生障碍性贫血

近年来,端粒酶基因突变引起的端粒酶活性降低和端粒缩短,成为再生障碍性贫血(再障)发病机制的研究热点之一。大多数获得性再障患者是由免疫异常引起的,对免疫抑制治疗有效。约1/3的再障患者存在端粒缩短、端粒酶活性降低的情况,他们对免疫抑制剂治疗通常无效,而对雄激素治疗有效。雄激素在人体内可以通过芳香化转化为雌激素,与端粒酶基因启动子上的雌激素受体成分相结合而发生作用,从而增加端粒酶活性,恢复骨髓造血和外周血细胞数,彰显出治疗再障的作用。端粒酶基因突变和端粒酶活性异常是现今又一被肯定的再障发病机制,为临床治疗再障开辟了新的思路。     

再生障碍性贫血遗传学不稳定性研究进展

再生障碍性贫血(AA)具有一定程度的细胞遗传学不稳定性,表现为疾病初期及治疗过程中出现如下克隆性细胞遗传学异常,如-7/7q-,+8和+6等.此异常克隆可持续存在,亦可呈一过性自发或治疗后消失.细胞遗传学异常的类型与AA疗效及其预后相关,伴-7,+6染色体结构异常和复杂核型AA免疫抑制治疗(IST)疗效欠佳,而伴+8,13q- AA IST疗效相对较好.病程中出现累及7号、9号、11号与21号染色体异常核型的AA较易进展为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病,但至少部分合并细胞遗传学异常AA临床过程与“典型”AA并无差异.现就AA细胞遗传学不稳定性病理生理机制及其临床意义进行综述.     

再生障碍性贫血患者T细胞亚群检测的临床意义

本研究探讨再生障碍性贫血(AA)患者外周血T细胞亚群的变化及其与AA发病、免疫抑制治疗之间的关系;为AA患者合理选择治疗方案提供依据。以88例临床确诊为AA、并分别接受常规和常规联合免疫抑制治疗的患者为对象,采用三色免疫荧光抗体标记法和流式细胞术检测外周血T淋巴细胞亚群及CD4 和CD8 比值,参考正常对照组水平将患者分为比值正常型、比值倒置型和比值超高型3个免疫亚型,分析和比较各亚型与病情、疗效之间的关系。结果表明:CD4 /CD8 比值正常型占39.8%、比值倒置型占44.3%、比值超高型占15.9%。免疫亚型、治疗方法与总有效率的关系为:单独常规治疗时,3个亚型组之间疗效无明显差异;当联合免疫抑制治疗时,比值正常型患者的总有效率与常规治疗相比无显著改变,而比值倒置型及免疫异常型(比值倒置型 比值超高型)患者有效率较同组常规治疗疗效均显著提高(84.2%vs45.5%及82.6%vs42.8%,p值均<0.05),也显著高于比值正常型患者(84.2%及82.6%vs52.6%,p值均<0.05)。结论:大多数AA患者存在严重的CD4 和CD8 比值失调,CD4 /CD8 异常既可表现为降低,也可以是异常增高,AA发病机制与免疫异常有密切相关性;T细胞亚群检测对临床了解病情和发病机制、合理选择治疗方案、提高诊断和治疗水平具有重要价值。     

B淋巴细胞及其介导的体液免疫与再生障碍性贫血的研究进展

再生障碍性贫血(AA)的发病原因不明,但免疫抑制治疗有效.近年来,关于AA免疫学发病机制的研究进展不断有所报道.大多数学者认为,AA主要是一种T细胞功能紊乱而引起的造血组织损伤的自身免疫性疾病.然而,随着免疫机制的深入研究和临床免疫抑制治疗经验的不断总结,发现B淋巴细胞及其介导的体液免疫与AA也存在密切的关系.现就这方面作一综述,希望能为临床治疗AA,特别是对于高度靶向抑制T淋巴细胞治疗无效的患者提供更多的治疗思路和理论依据.     

获得性再生障碍性贫血的诊断及治疗

再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)是一种少见的骨髓造血衰竭性疾病,主要表现为骨髓低增生及外周血全血细胞减少.目前认为AA主要是由T细胞异常免疫导致的以骨髓造血细胞为靶的器官特异性自身免疫性疾病,某些基因型与AA发生相关,是为AA遗传易感基因.T细胞异常免疫损伤造血千祖细胞,致其过度凋亡,造血干祖细胞池明显缩小,最终造血衰竭.临床上获得性AA需与先天性骨髓造血衰竭和骨髓增生异常综合征(MDS)仔细甄别.除支持治疗外,AA治疗方法主要包括造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)和免疫抑制治疗(immunosuppressive treatment,IST).约90％具有人体白细胞抗原(HLA)相合同胞供者(matched sibling donor,MSD)的年轻患者,经HSCT治疗重型AA(SAA)可获治愈;SAA患者经标准IST治疗,约70％获得血液学反应.IST难治性SAA二线治疗的选择包括HLA相合无关/半相合供者HSCT、二次IST治疗、艾曲帕哌的应用等.     

再生障碍性贫血和阵发性睡眠性血红蛋白尿发病机制联系

再生障碍性贫血(AA)是由于多种原因造成造血干细胞的数量和/或功能异常,从而引起红细胞、中性粒细胞、血小板减少的一个综合病症,临床上表现为贫血、感染和出血.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是获得性克隆性疾病,它以有GPI-AP缺陷的异常造血细胞的出现为特征,并常合并造血抑制包括AA.PNH的主要临床表现是溶血性贫血,其常见的并发症是血栓形成、全血细胞减少、MDS、急性白血病[1].AA常同时伴有PNH,PNH患者也常合并AA的特征,称之为AA/PNH综合症.当免疫抑制治疗提高了严重AA患者的生存率,两病之间的联系更加明显.在此我们对两者之间发病机制的联系作一综述.     

再生障碍性贫血中端粒及端粒酶的变化及意义

端粒缩短及端粒酶基因突变与再生障碍性贫血(简称再障)关系的研究是近年再障研究的热点之一.研究表明大约三分之一再障患者白细胞端粒缩短;导致再障细胞端粒缩短的原因包括"造血压力"和端粒酶基因突变等,由后者导致的端粒缩短不足再障患者的10%;再障与先天角化不良患者端粒酶基因突变位点不完全一致;再障患者端粒酶基因突变主要为TERC或TERT基因突变,致单倍体剂量不足,端粒缩短,细胞增殖能力减低;仅有端粒酶基因突变可能并不足以导致再障;伴有端粒酶基因突变再障患者免疫抑制治疗疗效差.     

再生障碍性贫血患者骨髓微血管密度及血管内皮生长因子表达的意义

目的研究再生障碍性贫血（AA）患者骨髓微血管密度（MVD）及血管内皮生长因子（VEGF）的表达，探讨作为骨髓造血微环境重要组成成分的微血管以及调节因子VEGF在AA是否存在异常及其临床意义。方法应用免疫组化方法，以抗Ⅷ因子相关抗原及VEGF单克隆抗体标记骨髓活检组织切片，检测51例初诊AA患者及10例对照者骨髓MVD及VEGF表达，比较AA患者与对照者以及AA患者免疫抑制治疗后MVD及VEGF表达变化。结果AA患者骨髓MVD为5．5±3．5，明显低于对照组（8．7±3．4，P〈0．05）。非重型AA（NSAA）与重型AA（SAA）患者的MVD分别为7．4±2．9和4．3±3．4，差异有统计学意义（P〈0．01）。AA患者骨髓VEGF阳性细胞百分率明显低于对照组[分别为（6．7±8．4）％和（14．7±6．1）％，P〈0．01]，但NSAA与SAA患者的骨髓VEGF阳性细胞百分率差异无统计学意义（P〉0．05）。22例经免疫抑制治疗后获得治疗反应的患者骨髓MVD及VEGF阳性细胞百分率均较治疗前明显增加。结论AA患者骨髓MVD减少及VEGF表达减低，可能是AA骨髓造血衰竭的病理生理机制之一。促进血管生成以及改善骨髓血液循环的药物在免疫抑制治疗的基础上或可加快造血恢复。     

再生障碍性贫血患儿HLA-DRB1*15表达及其与免疫抑制治疗疗效的关系

本研究探讨再生障碍性贫血(AA)患儿HLA-DR基因表达情况及其与免疫抑制治疗疗效的关系,评价HLA-DR B1*15基因型检测的临床意义.采用SSP-PCR方法对40例(特发性33例,继发性7例)获得性AA儿童和107名正常对照人群进行HLA-DR位点基因检测,其中32例AA患儿接受了免疫抑制治疗(其中强化免疫抑制治疗24例,单纯CsA治疗8例),比较AA患儿和健康人群HLA-DR基因表达差异,观察AA儿童HLA-DRB1*15表达与免疫抑制治疗疗效、疾病复发的关系.结果显示,特发性AA患儿HLA-DRB1*15(+)率为51.5%(17/33),较正常对照人群(20.6%)显著增高(p＜0.01),7例继发性AA患儿均为HLA-DRB1*15(-).HLA-DRB1*15(+)组AA患儿经免疫抑制治疗后6个月有效率和完全缓解(CR)率分别为93.8%、87.5%,而在HLA-DRB1*15(-)组分别为56.3%和31.3%,两组比较差异均具有极显著意义(p＜0.01).5例复发患儿均为HLA-DRB1*15(+).结论:AA患儿HLA-DRB1*15基因表达频率较正常人群显著增高,HLA-DRB1*15(+)AA患儿对免疫抑制治疗反应好,疾病完全缓解率高.     

儿童再生障碍性贫血骨髓间充质干细胞GATA-2基因表达的研究

目的 本研究旨在探索儿童再生障碍性贫血（AA）骨髓间充质干细胞（MSC）GATA-2基因的表达及意义.方法 采集38例AA患儿骨髓标本及20例正常儿童骨髓标本,分离骨髓单个核细胞后体外扩增培养骨髓基质细胞,实时定量PCR（QRT-PCR）方法检测AA儿童免疫抑制治疗前后GATA-2基因表达的变化.结果 AA儿童免疫抑制治疗前GATA-2基因表达水平明显低于正常对照组（P＜0.05）,免疫抑制治疗2年后对治疗有反应的AA儿童GATA-2表达水平高于发病时,且与正常对照组表达水平无统计学差异（P〉0.05）.结论 GATA-2基因的低表达可能影响AA患儿骨髓微环境的造血调控作用.     

MDS的免疫异常与免疫治疗——现状与思考

骨髓增生异常综合征(MDS)患者,尤其是低危组,免疫功能亢进导致了造血细胞凋亡亢进,进而引发难治性血细胞减少,免疫抑制治疗能够改善部分患者的血细胞计数,但亦有部分患者存在免疫功能低下,而且免疫抑制治疗效果差,甚至出现白血病转化.本文综述了近年来关于MDS免疫异常的研究和免疫抑制治疗的结果,并做初步讨论.     

IFN-γ+874A/T基因多态性与再生障碍性贫血免疫抑制治疗疗效的关系

目的:探讨IFN-γ+874A/T基因多态性与再生障碍性贫血(AA)易感性以及免疫抑制治疗疗效的关系。方法:收集四川大学华西医院血液科确诊的133例汉族AA患者的静脉血标本,其中有62例患者接受免疫抑制治疗且观察期超过4个月,100例汉族健康成人作为对照组。采用PCR、琼脂糖凝胶电泳和DNA测序法检测AA患者和健康对照者IFN-γ基因+874A/T单核苷酸多态性。结果:1AA组中IFN-γ+874 TT基因型频率和T等位基因的分布频率分别为24.8%和48.9%,显著高于健康对照组的7.0%、23.0%(P0.001,P0.001);2 62例AA患者中34例免疫抑制治疗有效,其中携带IFN-γ+874A/T位点TT基因型和T等位基因者的有效率分别为75%及71.4%,显著高于携带AA基因型和A等位基因者的27.3%和41.2%(P=0.008,P=0.001)。结论:IFN-γ+874A/T基因多态性与AA易感性和免疫抑制治疗疗效可能有关。     

MDS的免疫异常与免疫治疗——现状与思考

骨髓增生异常综合征(MDS)患者,尤其是低危组,免疫功能亢进导致了造血细胞凋亡亢进,进而引发难治性血细胞减少,免疫抑制治疗能够改善部分患者的血细胞计数,但亦有部分患者存在免疫功能低下,而且免疫抑制治疗效果差,甚至出现白血病转化.本文综述了近年来关于MDS免疫异常的研究和免疫抑制治疗的结果,并做初步讨论.     

MDS的免疫异常与免疫治疗——现状与思考

骨髓增生异常综合征(MDS)患者,尤其是低危组,免疫功能亢进导致了造血细胞凋亡亢进,进而引发难治性血细胞减少,免疫抑制治疗能够改善部分患者的血细胞计数,但亦有部分患者存在免疫功能低下,而且免疫抑制治疗效果差,甚至出现白血病转化.本文综述了近年来关于MDS免疫异常的研究和免疫抑制治疗的结果,并做初步讨论.     

应用间期荧光原位杂交研究再生障碍性贫血单体7克隆性演变

目的 探讨再生障碍性贫血(AA)单体7(-7)克隆的演变.方法 应用间期荧光原位杂交(FISH)技术分析81例核型正常的初诊AA患者及46例免疫抑制联合重组人粒细胞集落刺激因子(rhuG-CSF,疗程大于6个月)治疗后AA患者的-7克隆.结果 81例初诊AA患者中,11例(13.6%)-7克隆阳性,阳性细胞比例5.4%～7.6%,-7克隆阳性患者疗效及生存率与-7克隆阴性者相比差异无统计学意义(P值分别为0.481和0.865),11例阳性患者(包括5例rhuG-CSF疗程大 于6个月者)治疗后-7比例均下降至正常,中位随访时间44个月,未发现转化为骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)的证据;追踪随访46例AA患者的-7克隆,治疗后3～6个月均为阴性,治疗后12～15个月5例阳性,中位随访时间48个月,FISH共检测到6例-7克隆阳性,均进展为MDS或AML,5例为-7核型.FISH检出阳性克隆的时间较常规核型分析提前3～18个月;应用HSH技术回顾性分析了4例转化为MDS或AML的AA患者初诊时标本,-7克隆均为阴性.结论 部分初诊AA患者具有潜在低比例的-7克隆,但与治疗反应及最终进展为克隆性疾病无关;rhuG-CSF可能促进-7克隆扩增,长期应用rhuG-CSF治疗的AA患者需用间期FISH技术密切监测异常克隆.     

再生障碍性贫血患者免疫抑制治疗中新型冠状病毒感染临床症状评估——前瞻性NICHE队列研究

目的调查再生障碍性贫血(AA)患者接受免疫抑制治疗中新型冠状病毒(新冠)感染临床症状及转归。方法前瞻性研究2022年12月1日至2023年1月31日期间新冠感染的AA患者人口学特征和临床症状, 并分析AA免疫抑制治疗对新冠感染临床特征的影响。结果共纳入170例合并新冠感染的AA患者, 早期高发症状中发热、头痛或头晕、肌肉或全身酸痛、咽痛这四种表现在第1～2周时明显好转, 约25%的患者在2周时持续乏力, 咳嗽或咳痰症状在感染1～2周后明显增多。免疫抑制治疗组和非免疫抑制治疗组、免疫抑制治疗持续6个月及以上与短于6个月、曾接受抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗组和未接受过ALG治疗组的发热天数和最高体温差异均无统计学意义(均P>0.05)。新冠感染后1、2周患者症状恢复情况, 在是否接受免疫治疗及其治疗时长亚组中差异均无统计学意义(均P>0.05);但曾接受ALG治疗者感染1周的发热比例低于未接受ALG治疗者(P=0.035), 感染2周的咽痛比例高于未接受ALG治疗者(P=0.015), 其他临床症状差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论 AA患者接受免疫抑制治疗中新...     

端粒长度、MRE11和Ku80在再生障碍性贫血中的表达及其与发病相关性研究

目的:检测再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)患者骨髓单个核细胞的端粒长度、端粒相关蛋白MRE11和Ku80基因表达水平,探讨它们与AA发病的关系。方法:采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测40例AA患者和20例正常对照者骨髓单个核细胞中端粒长度、MRE11和Ku80 mRNA表达情况,并进行相关性比较。结果:AA患者端粒长度、MRE11 mRNA和Ku80 mRNA表达水平均较正常对照组明显降低(P0.05);年龄≥45岁的AA患者及正常对照组分别较年龄45岁的端粒长度明显缩短(P0.05);年龄45岁及年龄≥45岁的AA患者分别与同年龄段的对照组相比,端粒长度均明显缩短(P0.05);端粒长度与MRE11 mRNA表达水平(r=0.054,P0.05)和Ku80 mRNA表达水平之间无相关性(r=0.235,P0.05)。MRE11 mRNA表达水平与Ku80mRNA表达水平之间呈正相关(r=0.863,P0.05)。结论:端粒长度的改变在AA的发病及疾病进展中可能发挥着重要作用,MRE11和Ku80表达的降低可能参与了AA的发病过程。