一个骨质疏松-假性神经性胶质瘤综合征家系的LRP5基因变异分析CSCD

目的明确1个两例先天性失明患者家系的遗传学病因,为患者的临床诊断以及家系遗传咨询提供依据。方法采集患者及其表型正常父母和姐姐的外周血样,提取基因组DNA。应用全外显子组测序法筛查.Sanger测序法验证LRP5基因变异位点。通过蛋白质功能软件预测.PubMed和相关数据库检索变异位点的致病性。结合患者临床表现和测序结果,根据《遗传变异分类标准与指南》判断候选变异的致病性。结果两例患者均先天性失明且均有多次骨折史,小眼球畸形、角膜不同程度浑浊。1例患者智力正常,另1例存在语言障碍。2例患者LRP5基因均存在c.1007_1015delGTAAGGCAG(p.Cys336X)、c.4400G>A(p.Arg1467Gln)和c.4600C>T(p.Arg1534X)杂合变异。.患者母亲检测到c.1007_1015delGTAAGGCAG杂合变异,父亲检测到c.4400G>A.c.4600C>T杂合变异,姐姐未检测到变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,LRP5基因c.1007_1015delGTAAGGCAG(p.Cys336X)和c.4600C>T(p.Arg1534X)变异均判定为致病(PVS1+PM2+PM3,PVS1+PS1+PM2)。结论LRP5基因c.1007_1015delGTAAGGCAG(p.Cys336X)和c.4600C>T(p.Arg1534X)复合杂合变异可能是该家系两例患者骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征的致病原因。     

一例Bainbridge-Ropers综合征患儿的基因变异分析

目的分析1例Bainbridge-Ropers综合征患儿及其父母ASXL3基因的变异类型,明确其可能的遗传学病因,为其临床诊断和遗传咨询提供依据。方法采集患儿和父母的外周血样,应用全外显子测序的方法对患儿基因进行检测,并采用Sanger测序的方法对变异位点进行验证。结果全外显子测序结果显示,患儿的ASXL3基因c.3106C>T杂合变异(p.Arg1036*),父母外周血ASXL3基因该位点未检测到c.3106C>T变异。该变异为无义变异,会产生截短蛋白。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南,c.3106C>T变异为致病性变异(PVS1+PS2+PP4)。结论ASXL3基因c.3106C>T杂合变异可能为患儿的致病原因,通过ASXL3基因变异分析,可以为其临床诊断和遗传咨询提供依据。     

一个婴儿神经轴索营养不良家系的基因变异分析

目的对1个临床拟诊婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)家系的患儿及父母进行基因变异分析,明确其致病原因为遗传咨询及产前诊断提供依据。方法应用高通量测序方法对患儿相关致病基因进行初步筛查,再通过直接测序对患儿及父母可疑致病基因进行验证,寻找可能的致病突变位点,采用SIFT及PolyPhen-2生物信息学软件对变异位点进行致病性预测。结果高通量测序筛查显示患儿PLA2G6基因第5和第16外显子存在可疑致病突变;Sanger测序结果显示患儿PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)复合杂合变异,父亲携带c.668C>A杂合变异,母亲携带c.2266C>T杂合变异。c.668C>A变异导致PLA2G6基因编码的第223位脯氨酸被谷氨酰胺替代,为已报道的致病变异;c.2266C>T变异导致编译第756位谷氨酰胺的密码子变为终止密码,使肽链合成提前终止,该变异尚未见文献报道,蛋白功能预测为有害变异;患儿的复合杂合变异分别来自父母。结论PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)变异可能是患儿的致病原因,新变异的发现丰富了PLA2G6基因变异谱。     

一例Krabbe病患者家系的产前诊断和基因突变分析

目的探讨一例Krabbe病患者的遗传病因,并对家系成员进行基因突变分析及产前诊断。方法应用全外显子测序技术对Krabbe病患者进行致病突变筛查,结合临床表型,确定候选基因的致病位点,Sanger测序验证夫妻双方GALC基因,孕妇进行绒毛穿刺和羊水穿刺,对GALC基因测序并进行产前诊断。结果全外显子测序结果显示家系中Krabbe病患者存在GALC基因c.599C>A(p.Ser200*)和c.461C>A(p.Pro154His)位点复合杂合变异,其父亲为c.461C>A(p.Pro154His)位点杂合变异携带者,母亲为c.599C>A(p.Ser200*)杂合变异携带者。绒毛和羊水检测GALC基因为c.461C>A(p.Pro154His)位点杂合变异。结论 GALC基因c.599C>A(p.Ser200*)和c.461C>A(p.Pro154His)位点复合杂合变异是该家系中Krabbe病患者的发病原因,胎儿绒毛和羊水检测结果与先证者不同,为该家系遗传咨询和产前诊断提供有力证据,有效预防出生缺陷。     

三例CHARGE综合征患儿的临床表型和CHD7基因变异分析

目的对3例CHARGE综合征患者进行基因变异检测,明确其可能的遗传学病因。方法先证者及父母进行全外显子测序检测相关致病基因,对检出致病变异进行Sanger测序验证。结果3例患儿均有程度不同的眼部病变,包括小眼球、小角膜、虹膜缺损、晶状体混浊、视神经视网膜脉络膜缺损等。测序结果示例1的CHD7基因第2外显子存在c.1447delG(p.Val483Leufs*12)杂合移码变异;例2的CHD7基因第36外显子存在c.7957C>T(p.Arg2653*)杂合无义变异;例3的CHD7基因第2外显子存在c.1021_1048delAATCAGTCCGTACCAAGATACCCCAATG(p.Asn341Leufs*2)杂合移码变异,其中c.1447delG(p.Val483Leufs*12)和c.1021_1048delAATCAGTCCGTACCAAGATACCCCAATG(p.Asn341Leufs*2)变异未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,这两个均判定为致病性变异(PVS1+PM2+PM6);c.7957C>T(p.Arg2653*)变异为已报道的可能致病性变异(PVS1+PM2+PP4)。Sanger测序结果验证例1和例3的变异为新发变异(de novo),例2的变异为可疑新发变异。结论CHD7基因变异可能为3例CHARGE综合征患者的致病原因。     

COL7A1基因复合杂合变异所致的隐性营养不良型大疱性表皮松解症家系的遗传学分析

目的对1个隐性营养不良型大疱性表皮松解症家系进行基因检测及产前诊断。方法利用PCR-Sanger测序技术检测患者COL7A1基因的全部外显子及其侧翼区的潜在变异,之后进行家系验证及产前基因诊断。结果Sanger测序显示患者COL7A1基因存在c.7289delC(p.Pro2430Glnfs*36)及c.7474C>T(p.Arg2492*)复合杂合变异,分别遗传自其母亲和父亲,在100名健康对照中未检测到上述变异。产前诊断胎儿COL7A1基因c.7289位置未见变异,c.7474位置存在C>T杂合变异,判断为携带者。结论明确了1例隐性营养不良型大疱性表皮松解症家系COL7A1基因的致病性变异,并成功进行了产前诊断。     

一例青少年的成人起病型糖尿病10型患儿的1NS基因变异分析

目的对1例青少年的成人起病型糖尿病10型(MODY10)患儿的INS基因进行分析,明确其致病原因。方法应用高通量测序技术对患儿的INS基因进行突变筛查,使用Sanger测序技术验证变异位点并筛査患儿父母的相应位点。结果基因变异分析提示患儿及其母亲INS基因第1外显子存在c.130G>A(p.Gly44Arg)杂合变异。蛋白质结构预测及ACMG指南评估,均提示该变异存在致病性。结论INS基因第1外显子c.130G>A(p.Gly44Arg)变异可能为患儿的致病原因。     

一例ZEB2基因无义变异所致Mowat-Wilson综合征患者的遗传学分析CSCD

目的探讨1例特殊面容、癫痫、智力低下、长期便秘伴颈部和上肢色素减退的患儿的遗传学病因。方法对患儿进行全外显子组检测,对候选变异用Sanger测序进行家系验证。结果先证者携带ZEB2基因c.586G>T(p.Glu196*)杂合无义变异,既往未见报道。先证者父母未检测到相同变异。结论ZEB2基因c.586G>T(p.Glu196*)杂合无义变异可能是患儿发生Mowat-Wilson综合征的原因,颈部及上肢的色素减退考虑与该综合征相关,其母亲再次怀孕时需接受产前诊断。     

一个Canavan病家系的基因变异分析及产前诊断CSCD

目的探讨一个Canavan病家系的遗传学病因,并为其提供产前诊断。方法对先证者进行全外显子组测序及生物信息学分析。用Sanger测序法对候选变异进行验证,并对产前绒毛样本进行检测。结果患儿为女性,生后4个月出现嗜睡、肌张力低、双眼无神、尿N-乙酰天冬氨酸升高。头颅磁共振成像示髓鞘化异常,颅内多个大片状异常信号。全外显子组测序显示患儿携带ASPA基因的复合杂合变异,包括第1外显子的c.187A>G(p.Arg63Gly)和第4外显子的c.634+1G>A(p.?)。Sanger测序证实二者分别遗传自母亲和父亲,其表型正常的哥哥携带c.634+1G>A(p.?)杂合变异,下一胎产前绒毛检查提示胎儿携带c.187A>G(p.Arg63Gly)杂合变异。结论全外显子组测序可以用于诊断Canavan病。ASPA基因的复合杂合变异可能为该家系的遗传学病因。     

一个Canavan病家系的基因变异分析及产前诊断

目的探讨一个Canavan病家系的遗传学病因, 并为其提供产前诊断。方法对先证者进行全外显子组测序及生物信息学分析。用Sanger测序法对候选变异进行验证, 并对产前绒毛样本进行检测。结果患儿为女性, 生后4个月出现嗜睡、肌张力低、双眼无神、尿N-乙酰天冬氨酸升高。头颅磁共振成像示髓鞘化异常, 颅内多个大片状异常信号。全外显子组测序显示患儿携带ASPA基因的复合杂合变异, 包括第1外显子的c.187A>G(p.Arg63Gly)和第4外显子的c.634+1G>A(p.?)。Sanger测序证实二者分别遗传自母亲和父亲, 其表型正常的哥哥携带c.634+1G>A(p.?)杂合变异, 下一胎产前绒毛检查提示胎儿携带c.187A>G(p.Arg63Gly)杂合变异。结论全外显子组测序可以用于诊断Canavan病。ASPA基因的复合杂合变异可能为该家系的遗传学病因。     

GLI2基因变异所致Culler-Jones综合征患儿1例的临床及遗传学分析

目的分析1例生长缓慢、多指畸形患儿的基因变异, 明确其致病原因。方法选取2021年5月因"发现生长速度减慢2年余"至宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿为研究对象。采集患儿及其父母的外周血样, 提取DNA, 对患儿进行全外显子组测序, 用Sanger测序对GLI2基因的候选变异进行家系验证。结果患儿GLI2基因存在c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异, 导致编码蛋白的多肽链合成提前终止, 其父母均未检测到相同的变异。结论患儿被确诊为Culler-Jones综合征。GLI2基因的c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异可能是其遗传学病因。     

一个先天性小眼畸形家系的全外显子组测序分析及产前诊断

目的分析1个先天性小眼畸形家系的临床表型及遗传学病因。方法应用高通量测序技术对先证者及其父母进行全外显子组测序,筛选候选致病位点,对其家系进行Sanger测序验证,并通过羊水穿刺和Sanger测序为先证者母亲提供产前诊断。结果全外显子组测序和Sanger测序发现家系中的3例患者均携带OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异,先证者母亲亦携带该变异,但无小眼畸形。先证者的父亲、舅母和胎儿未携带上述变异。结论OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异很可能是该家系的发病原因。上述诊断将有助于该家系的遗传咨询和产前诊断。     

一例 DIAPH1基因复合杂合变异所致小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学分析

目的探讨一例小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学病因。方法收集患儿的临床资料, 应用高通量测序技术对患儿及其父母进行全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)与Sanger测序验证。结果 WES显示患儿DIAPH1基因存在c.1051C>T及c.609delA复合杂合变异。结论 DIAPH1基因c.1051C>T(p.R351X)与c.609delA(p.E203Efs*19)复合杂合变异可能是该患儿小头畸形-皮质盲综合征的遗传学病因。     

一个常染色体隐性多囊肾家系的PKHD1基因变异分析

目的 对一个常染色体隐性多囊肾(ARPKD)家系进行基因变异分析,推断出可能的遗传学病因。方法 收集胎儿及父母的临床资料及样本DNA,应用高通量测序技术对胎儿进行测序分析,筛选候选基因变异位点,以Sanger测序验证变异位点并对父母进行溯源检测。结果 测序结果显示胎儿PKHD1基因存在第4外显子c.279＿281+13delinsA(p.Arg94fs)和第58外显子c.9769C>T(p.Gln3257^*)的复合杂合变异,分别来自父亲和母亲。结论 该ARPKD家系的遗传学病因可能为PKHD1基因的复合杂合变异,新变异的检出扩展了PKHD1基因的变异分布谱系,并为家系的遗传咨询和再生育指导提供了分子依据。     

一例先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症患儿的TBX19基因变异分析

目的分析一例先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症(isolated adrenocorticotropic hormone deficiency,IAD)患儿的临床及遗传学特点。方法回顾性分析1例先天性IAD患儿的临床特点,通过全外显子测序对患儿家系进行基因检测。结果基因检测结果显示患儿携带TBX19基因c.535C>T(p.R179X)和c.298C>T(p.R100C)复合杂合变异,其中c.535C>T(p.R179X)遗传自父亲,为已报道的致病性变异;c.298C>T(p.R100C)遗传自母亲,既往未见报道。结论先天性IAD临床缺乏特异性,TBX19基因检测是确诊的关键。     

一例晚期婴儿型异染性脑白质营养不良患儿的遗传学分析

目的分析1例晚期婴儿型异染性脑白质营养不良患儿的临床特征并对其进行ARSA基因的变异检测。方法对患儿及其父母ARSA基因的外显子及外显子-内含子交界区进行PCR扩增并测序。结果患儿表现为典型的晚期婴儿型异染性脑白质营养不良症状,包括运动功能倒退、芳基硫酸酯酶A缺陷、脑白质脱髓鞘样改变。患儿携带ARSA基因c.96OG>A和c.244OT复合杂合变异,分别来源于其母亲和父亲,其中c.960G>A为已知致病变异,c.244C〉T为新发现的变异。在50名正常对照中未发现相同变异。结论ARSA基因c.96OG>A和c.244C>T复合杂合变异很可能是患儿发病的原因。     

新LPL基因复合杂合变异导致的一例新生儿脂蛋白脂肪酶缺乏症

目的明确1例脂蛋白脂肪酶缺乏症新生儿的遗传学病因。方法应用目标区域捕获测序技术对患儿进行遗传代谢疾病相关基因检测,并对可疑变异位点在患儿及其父母进行Sanger测序验证。结果基因检测结果显示患儿LPL基因存在c.347G>C(p.Argll6Pro)和c.472T>G(p.Tyrl58Asp)复合杂合变异,父亲携带c.347G〉C(p・Argll6Pro)杂合变异,母亲携带c.472T>G(p.Tyrl58Asp)杂合变异,因此患儿的变异分别来源于其父母。结论LPL基因c.347G>C(p.Argll6Pro)和c.472T>G(p.Tyrl58Asp)复合杂合变异可能是这例脂蛋白脂肪酶缺乏症新生儿的致病原因。     

一例 UBR1基因新变异所致Johanson-Blizzard综合征患儿的分析

目的对一例表现为发育迟缓、营养不良及特殊面容的患儿进行临床检查和遗传学分析。方法收集患儿的临床资料, 对患儿及其父母进行家系全外显子组测序, 对候选变异用Sanger测序进行验证。结果患儿具有特殊面容, 包括鼻翼发育不全、头皮缺损和牙齿畸形, 并有胰腺外分泌不足导致的反复腹泻。基因测序显示患儿携带UBR1基因c.3167C>G(p.S1056X)和c.1911+14C>G复合杂合变异, 分别遗传自其父亲和母亲。生物信息学分析显示c.3167C>G为无义变异, 既往未见报道;c.1911+14C>G为已知剪接变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 两个变异分别判断为致病和疑似致病变异。结论患儿被确诊为UBR1基因复合杂合变异导致的Johanson-Blizzard综合征。新发现的变异扩展了UBR1基因的变异谱, 并为该家系的遗传咨询及再生育指导提供了依据。     

一例先天性角化不良患儿的基因变异研究

目的对一例疑似为先天性角化不良的患儿进行临床和遗传学分析。方法对患儿进行临床检查,提取患儿及其父母基因组DNA,采用新一代外显子目标区域捕获测序技术对患儿进行基因变异分析,并对疑似致病性变异对患儿及其父母进行Sanger测序验证及生物信息学预测。结果患儿临床主要表现为指趾甲营养不良、皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑,贫血、血小板减少、粒细胞减少。测序结果显示,患儿DKC1基因第12外显子的c.1213A>C变异(p.T405P),患儿母亲为同一位点的杂合变异。同时检测到患儿TERT基因中第12外显子的c.2915G>A变异(p.R972H),患儿父亲为c.2915G>A杂合变异携带者。结论DKC1基因第12外显子的c.1213A>C变异和TERT基因中第12外显子的c.2915G>A变异可能是导致该患儿先天性角化不良发病的分子病因。     

亚硫酸盐氧化酶缺乏症患儿1例的临床特点及 SUOX基因变异分析

目的探讨1例早发型亚硫酸盐氧化酶缺乏症(ISOD)患儿的临床表现及遗传学特征。方法分析于2020年5月10日收治于青岛大学附属威海医院的1例ISOD患儿为研究对象, 分析其临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 用Sanger测序对候选变异进行验证。结果患儿为女性, 出生后因"羊水Ⅱ度污染、呼吸费力11 min"转入重症监护室, 表现为纳差伴频繁抽搐。基因检测提示患儿携带SUOX基因c.1200C>G和c.188G>A复合杂合变异, 分别遗传自其母亲与父亲, 其中c.1200C>G为已知致病变异, c.188G>A既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判断为意义未明变异。结论 SUOX基因c.1200C>G和c.188G>A复合杂合变异可能是导致患儿发病的原因。c.188G>A的检出丰富了SUOX基因的变异谱, 为患儿的临床诊断和遗传咨询提供了依据。