乌苯美司增强全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化的体外研究

目的探讨氨肽酶N抑制剂乌苯美司（ubenimex）对全反式维甲酸（ATRA）诱导人急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞分化的影响及可能机制。方法采用流式细胞术检测细胞表面分化抗原CD11b，四氮唑蓝（NBT）还原实验检测细胞分化；Western blot法检测细胞c—Myc、ERK1／2及P—ERK1/2 、p38MAPK及p—p38MAPK蛋白表达。结果ubenimex单独应用对NB4细胞的NBT还原能力及CD11b表达无明显影响，但ubenimex能增强ATRA诱导NB4细胞的NBT还原能力及CD11b的表达。100μg／mlubenimex能增强10nmol／LATRA诱导原代APL细胞的NBT还原能力。100μg／mlubenimex增强10nmol／LATRA下调NB4细胞c—Myc蛋白的表达；抑制10nmol／LATRA引起的NB4细胞的p38MAPK磷酸化。结论ubenimex能够增强ATRA对APL细胞的诱导分化作用，可能与抑制p38MAPK的磷酸化及对原癌基因c—Myc表达的调控有关。     

丹参酮ⅡA对初治、复发及耐药人急性早幼粒细胞白血病细胞体外诱导分化作用

丹参酮ⅡA（TanⅡA）是从活血化瘀中药丹参中提取的有效成分。体外研究表明，TanⅡA对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用及诱导分化作用。近来有学者发现，0．5μg／ml TanⅡA在体外能诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞株NB4细胞及维甲酸耐药APL细胞株MR-2细胞分化成熟。在此基础上，我们选择11例临床初治、复发及全反式维甲酸（ATRA）耐药的APL患者白血病细胞进行原代培养，进一步证实TanⅡA对APL细胞体外诱导分化作用，为其临床运用提供更加可靠的实验室依据。     

丹参酮ⅡA乳剂对NB4细胞的诱导分化与凋亡作用

目的探讨丹参酮ⅡA乳剂对人早幼粒细胞白血病NB4细胞的诱导分化与凋亡作用。方法将丹参酮ⅡA乳剂与NB4细胞在体外共同培养5天,观察细胞形态变化,检测药物作用前后细胞NBT还原能力,采用MTT比色法检测NB4细胞的生长抑制率,并用流式细胞术测定细胞增殖周期及CD33和CD11b的表达。结果 6μg/ml丹参酮ⅡA对NB4细胞的抑制作用明显,生长抑制率为(73.9±3.2)%;丹参酮ⅡA乳剂对NB4细胞生长有明显诱导分化作用,诱导分化率为(92.4±1.2)%;NBT还原能力增强;CD33表达下降,CD11b表达升高。流式细胞术分析表明,NB4细胞经丹参酮ⅡA乳剂作用后,S期细胞数显著降低。结论丹参酮ⅡA乳剂能抑制NB4细胞生长,诱导NB4细胞向终末分化;丹参酮ⅡA以乳剂形式给药对NB4细胞的诱导分化与凋亡作用显著优于文献报道常用的丹参酮ⅡA二甲基亚砜溶液。丹参酮ⅡA乳剂有望用于人早幼粒白血病的临床治疗。     

丹参酮ⅡA对NB4细胞PML-RARαmRNA和融合蛋白的影响

我们采用急性早幼粒细胞白血病(APL)NB4细胞株作为体外细胞模型，检测丹参酮ⅡA(TanⅡA)作用NB4细胞后早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α(PML-RARα）mRNA和融合蛋白的变化，探索TanⅡA诱导NB4细胞分化与凋亡的分子机制。     

丹参酮ⅡA对NB4所诱导的ECV304细胞促凝活性影响的机制探讨

目的：研究丹参酮ⅡA（TanⅡA）对急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞株NB4细胞诱导的血管内皮细胞株（ECV304）促凝活性（PCA）的影响,并对其机制作初步探讨。方法：（1）分别用1．0μg／mL TanⅡA、0．3μg／mLATRA、0．01%DMSO、PRMI1640处理NB4细胞24、48和72h,取其上清液作为条件培养基（hNB4-CM）。将这些CM分别与ECV304细胞在37℃共同孵育0、4、8和12h,用反复冻融法制备ECV304细胞裂解液,采用一期凝血法测定其PCA;采用ELISA法测定条件培养基中的TNF-α。（2）ECV304细胞与1．0μg／mL TanⅡA及TanⅡA72h-NB4-CM在37℃共同分别孵育6、12、24和48h,并以ATRA和DMSO分别作为阳性和阴性对照,用上述相同方法测定ECV304细胞裂解液的PCA。结果：（1）1．0μg／mL TanⅡA可以诱导NB4细胞分化,其作用NB4细胞的培养基有一定的升高ECV304细胞PCA的作用,该作用在孵育4h时达高峰,之后ECV304细胞PCA逐渐下降。与0．3μg／mLATRA的作用无统计学差异（P〉0．05）。（2）1．0μg／mL的TanⅡA对TanⅡA-72h-NB4-CM促ECV304细胞PCA有抑制作用,其强度随作用时间增加而增加,与1．0μmol／L ATRA比较,P〉0．05。（3）TanⅡA作用NB4细胞的培养基中TNF-α浓度,在作用前7h内随作用时间增加而增加,与0．3μg／mL ATRA比较无差异（P〉0．05）。结论：TanⅡA能诱导NB4细胞分化,后者在分化过程中释放的TNF-α可能与ECV304细胞PCA活性升高有关;TanⅡA又能抑制TanⅡA-NB4-CM增强ECV304细胞PCA的作用。     

APN/CD13对乌苯美司增强全反式维甲酸诱导急性早幼粒白血病细胞株NB4细胞分化的影响

本研究探讨细胞表面APN/CD13在乌苯美司(bestatin)增强全反式维甲酸(ATRA)诱导急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞株NB4细胞分化过程中的作用.采用四氮唑蓝还原实验检测细胞分化;Western blot检测细胞P38MAPK及p-P38MAPK蛋白表达.结果显示:APN/CD13中和抗体WM-15能够完全阻断乌苯美司对ATRA诱导分化作用的增强效应.WM-15能够部分阻断乌苯美司抑制NB4细胞P38 MAPK磷酸化的作用.100μg/ml乌苯美司呈时间依赖性抑制APL细胞株NB4细胞及MR2细胞的P38MAPK磷酸化水平,l00 μg/ml乌苯美司对CD13表达低下的K562细胞的P38 MAPK磷酸化水平无明显影响.100μg/ml乌苯美司不能恢复MR2细胞及难治复发患者原代APL细胞对ATRA的敏感性.结论:氨肽酶N/CD13抑制剂乌苯美司可能通过细胞表面APN/CD13分子的介导抑制NB4细胞P38 MAPK的磷酸化,从而增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用.     

全反式维甲酸诱导NB4细胞分化过程中IL-3受体系统表达变化

IL-3受体（IL-3R）是异源二聚体膜受体,由相应的α亚基（IL-3Rα,GM-CSFRα,IL-5Rα）和β共同亚基（hβc）组成,α亚基能够特异性与相应的配体结合,β共同亚基通过与相应α亚基组成高亲和力的受体,传递细胞信号,调节造血祖细胞的增殖与分化。为研究IL-3受体系统（IL-3Rα,GM-CSFRα和hβc）在髓系分化中的作用,采用实时定量RT-PCR检测全反式维甲酸（ATRA）诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞株NB4细胞分化过程IL-3Rα,GM-CSFRα和hβc的表达变化,同时应用DNA序列分析检测IL-3Rα,GM-CSFRα和hβc mRNA序列变化。结果显示：全反式维甲酸处理NB4细胞后,细胞发生分化,同时细胞增殖受抑制。ATRA作用24小时NB4细胞IL-3Rα mRNA表达水平显著下调,但随着细胞分化,其表达水平又逐渐恢复;而GM-CSFRα mRNA和hβc的mRNA表达水平则随着细胞分化逐渐上调。DNA序列分析表明,NB4细胞分化前后IL-3Rα和GM-CSFRα的mRNA序列没有变化,而NB4细胞分化前hβc的mRNA序列以截短突变为主,NB4细胞分化后hβc的mRNA序列以野生型为主。结论：NB4细胞存在IL-3受体异常表达,表现为高表达IL-3Rα和hβc的胞内区截短突变,两者在NB4细胞的过度增殖与分化受阻的过程起重要作用。     

丹参酮ⅡA诱导NB4细胞凋亡与线粒体跨膜电位关系的研究

目的：研究丹参酮ⅡA（TanⅡA）诱导NB4细胞凋亡与线粒体跨膜电位（△Ψm）关系。方法：将NB4细胞分别用TanⅡA、As2O3,TanⅡA 1.0μg/ml环孢菌素A（CsA）和As2O3 1.0μg/mlCsA处理，多面手用光镜和透射电镜观察NB4细胞形态学变化；用流式细胞术分别测定G1期细胞百分率及PI和Rh123双染色后细胞的△Ψm。结果：NB4细胞经1．0和2．0μg/mlTanⅡA处理后的亚G1期细胞百分率无差异，但均高于0．5μg/ml组。NB4细胞经TanⅡA作用后，光镜和透射电镜下观察到典型的凋亡形态学特征；随着TanⅡA作用时间增加，NB4细胞凋亡数增加和△Ψm降低（P＜0．01），两者呈直线关系。CsA能抑制TanⅡA诱导NB4细胞△Ψm降低和凋亡细胞数增加（P＜0．01）。结论：TanⅡA诱导NB4细胞凋亡是通过使线粒体膜通透性转运孔开放，△Ψm降低来实现的；CsA能抑制这些效应。     

维甲酸诱导HL-60细胞分化过程中端粒酶活性与 hTERT,c-myc和bcl-2表达的研究

为了探讨全反式维甲酸(ATRA)诱导HL—60细胞分化过程中端粒酶活性与hTERT，c—myc和bcl—2　mRNA表达的变化规律及其意义，复制HL—60细胞的诱导分化模型，在分化前和分化过程中通过端粒重复序列扩增PCR—ELISA方法测定端粒酶活性，采用RT—PCR方法检测hTERT，c—myc和bcl—2　mRNA表达水平。结果显示，在ATRA诱导HL－60细胞分化过程中，端粒酶活性水平逐渐下降，hTERT　mRNA表达下调的同时c—myc和bcl—2　mRNA表达亦下调，且hTERT　mRNA下调早于端粒酶活性水平下降。结论：全反式维甲酸诱导的HL—60细胞分化过程与端粒酶活性降低和hTERT，c—myc及bcl—2　mRNA表达下降有关。     

维生素K2对NB4细胞生长、凋亡、周期阻滞及分化的诱导作用

目的研究维生素K2(VK2)对NB4细胞生长、凋亡、周期阻滞及分化的诱导作用。方法通过四唑盐比色法、形态学观察、流式细胞仪检测细胞早期凋亡率、细胞周期分析、NBT还原法和流式检测CD14、CD11b阳性率研究维生素K2对NB4细胞的影响。结果NB4细胞经VK2作用后增殖受到抑制;VK2作用NB4细胞72h后,细胞形态呈现凋亡特征,细胞早期凋亡率随浓度升高而升高,与对照组比较及两两比较P<0.01;各药加组G0/G1期细胞均较空白对照组升高,各加药组与空白对照组比较P<0.01,但各加药组之间两两比较无统计学意义;各加药组NBT阳性率、CD14、CD11b表达均较空白对照组无统计学意义。结论VK2对NB4细胞有生长抑制作用,且具有时间及剂量依赖性;VK2可诱导NB4细胞凋亡,且呈剂量依赖性;VK2可诱导NB4细胞周期受阻于G0/G1期,但细胞周期阻滞作用无量效关系;VK2无单独诱导NB4细胞分化作用。     

三丁酸甘油酯对早幼粒细胞白血病细胞株的诱导分化及促凋亡作 …

目的 研究三丁酸甘油酯（ＴＢ）与全反式维甲酸（ＡＴＲＡ）不同浓度组合对ＮＢ４及ＭＲ２细胞的诱导分化作用,并观察ＴＢ对ＮＢ４,ＭＲ２细胞是否具有促凋亡作用。方法 通过硝基四唑氮蓝（ＮＢＴ）还原率及细胞表面抗原ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ３３表达观察细胞分化程度;通过细胞形态、ＤＮＡ片段化电泳,流式细胞术（ＦＣＭ）ＤＮＡ含量分析及凋亡细胞原位标记（ＴＵＮＥＬ）试剂盒检测细胞凋亡;用逆转录－聚合酶链反应（     

WT1基因表达模式改变对NB4细胞分化的影响

目的探讨WT1基因异构体对急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4分化的影响及其分子机制。方法用电穿孔法将携带WT1基因异构体WTA(-17AA/-KTS)全长cDNA的重组真核表达载体及其对照质粒pCB6+转导NB4细胞,建立WT1基因异构体表达比例改变的单克隆细胞株。通过形态学观察,细胞周期动力学检测,NBT还原试验,细胞表面分化抗原CD11b的检测了解外源性WT1基因异构体WTA在全反式维甲酸(ATRA)诱导下对NB4细胞分化的影响。用RT-PCR检测细胞中PML/RARα、p21、c-myc基因表达的改变。结果ATRA处理细胞48h,对照组(转染空载体的NB4/CMV和未转导WTA的NB4细胞)细胞分化明显,NB4/WTA细胞只出现部分分化。流式细胞术检测NB4/WTA细胞CD11b相对荧光强度(4.63±1.63)低于对照组(8.15±1.84),ATRA作用24h后CD11b相对荧光强度(31.42±5.65)与对照组(71.95±9.36)相比差异更为明显。NB4/WTA细胞NBT还原能力较对照组下降,经ATRA处理后两组细胞之间的NBT还原能力的差异更加明显。RT-PCR提示NB4/WTA细胞PML/RARα、p21、c-myc基因的表达较对照组升高。结论增加外源性WT1基因异构体WTA的表达从而将WT1基因异构体表达的比例由+17AA/+KTS优势型转变为-17AA/-KTS优势型能部分抑制ATRA对NB4细胞的诱导分化作用,这可能与PML/RARα、p21、c-myc基因表达上调有关。     

四嗪二甲酰胺体外诱导NB4细胞增殖、凋亡与分化作用的研究

为了观察四嗪二甲酰胺（ZGDHu-1）对白血病细胞株NB4的增殖、分化和凋亡作用，并对其作用机制进行初步探讨。将不同浓度的ZGDHu-1与NB4细胞在体外培养，并以全反式维甲酸作阳性药物对照，观察ZGDHu-1对NB4细胞增殖抑制、凋亡和分化的作用。用流式细胞术检测ZGDHu-1诱导NB4细胞分化和调亡过程中bcl-2和bax的表达变化，以及P38MAPK和STAT3磷酸化水平，同时利用实时荧光PCR定量检测端粒酶hTERT-mRNA表达的变化。结果表明：ZGDHu-1对NB4细胞增殖和活力抑制呈时间和剂量的量效关系，48和72小时的IC50分别为450和200ng／ml。NB4细胞经ZGDHu-1作用后，大部分细胞阻滞于G2-M期，G0/1期细胞减少；细胞出现典型的形态改变，DNA片段化，亚G1峰检出并显著增加，Annexin-V／PI标记升高；Hoechst33258荧光染色后见凋亡细胞的特征性改变，这些均证实ZGDHu-1能诱导NB4细胞凋亡。NB4细胞经2—100ng/mlZGDHu-1作用3天后，细胞部分分化，NBT阳性率增加，细胞表面CD11b、CD13表达增高。ZGDHu-1作用NB4细胞后，bcl-2表达无变化，但bax表达显著增加，bax／bcl-2的比值升高，磷酸化P38MAPK表达增强，而磷酸化STAT3表达无变化，端粒酶hTERT-mRNA的表达随ZGDHu-1作用的浓度增加而显著下调。结论：ZGDHu-1能抑制NB4细胞增殖。诱导细胞分化，促进细胞凋亡，其机制可能与bax表达上调、P38MAPK活化增强和端粒酶逆转录酶受抑有关。     

胆固醇合成抑制剂洛伐他汀对NB4细胞体外作用的研究

目的 研究胆固醇合成抑制剂洛代他汀（Lovastain,LOV)对NB4白血病细胞增殖、凋亡、分化的影响。方法 以NB4白血病细胞为模型,用MTT比色法、锥虫蓝拒染法首先观察LOV对细胞增殖及活力的影响。通过细胞形态学观察、NBT还原试验、DNA凝胶电泳、流式细胞术细胞周期分析、TUNEL、RT-PCR半定量测定bcl-2 mRNA水平,系统观察LOV对NB4体外诱导分化和凋亡的情况。最后利用RT-PCR半定量测定H、K、N-ras基因表达水平,结合流式细胞术进行胞膜P21^Ras蛋白测定,探讨LOV作用机制。结果 （1）LOV抑制NB4细胞增殖,IC50为12.59μmol/L。（2）LOV诱导NB4细胞凋亡,影响细胞周期进程,细胞阻滞于G1/S期。LOV在诱导细胞凋亡过程中随作用时间延长,bcl-2表达水平逐渐下降。（3）LOV不影响NB4细胞分化。（4）LOV作用于NB4细胞,H、K、N-ras基因转录水平无变化,但膜表面P21^Ras蛋白水平随时间进行性下降。结论 LOV抑制NB4细胞增殖并诱导凋亡,使细胞周期进程阻滞于G1/S期。bcl-2参与了LOV诱导NB4细胞凋亡的基因调控。LOV对NB4细胞分化无影响。p21^Ras蛋白异戊二烯化受抑而阻滞p21^Ras蛋白定位细胞膜上可能是LOV影响NB4细胞的主要机制。     

氨肽酶抑制剂对全反式维甲酸诱导人急性早幼粒白血病细胞株NB4细胞分化作用的影响及其机制的初步探讨

为了研究氨肽酶抑制剂乌苯美司（bestatin）对全反式维甲酸（ATRA）诱导人APL细胞株NB4细胞分化作用的影响及其可能机制,NB4细胞经bestatin和ATRA单用或联合应用处理一定时间后,用光学显微镜观察细胞形态,流式细胞仪检测CD11b表达,四氮唑蓝（NBT）还原实验检测分化细胞功能,RT-PCR法检测c-myc和c-EBPεmRNA表达,Western blot检测c-Myc蛋白表达.结果显示：NB4细胞经100μg/ml bestatin和10 nmol/L ATRA联合处理72小时后,其分化的形态更明显;100μg/ml bestatin与不同浓度ATRA联合处理72小时,能增强NB4细胞的NBT还原能力,与单用相应浓度ATRA组相比,差异显著（P＜0.01）;从48-96小时,100μg/ml bestatin能增强10 nmol/L ATRA诱导NB4细胞的NBT还原能力,且呈时间依赖性,与相应时间点ATRA组相比,差异明显（P＜0.01）;与单用10 nmol/L ATRA组相比,ATRA（10 mmol/L）和bestatin（100μg/ml）联用处理72小时,NB4细胞CD11b阳性表达率明显增加（P＜0.01）;与单用10 nmol/L ATRA组相比,联用100μg/ml bestatin处理4小时后,NB4细胞c-myc mRNA表达的降低更明显（P＜0.05）;50、75、100μg/ml bestatin与10 nmol/L ATRA联合处理8小时后,NB4细胞c-Myc蛋白表达水平明显降低,与单用ATRA组相比差异显著（P＜0.05）;药物联用各组NB4细胞c-Myc蛋白表达水平与NBT还原能力之间呈负相关（r=-0.940,p=0.017）;与100μg/ml bestatin联用不能增强10 nmol/L ATRA上调c-EBPεmRNA的表达;50、75、100μg/ml bestatin单独处理对NB4细胞的分化无影响.结论：氨肽酶抑制剂bestatin能够增强ATRA对NB4细胞的诱导分化作用,这可能与bestatin协同ATRA下调c-myc的表达有关.     

小剂量亚硒酸钠和全反式维甲酸联合使用诱导NB4细胞的凋亡及分化

目的 研究小剂量亚硒酸钠（2－5μmol/L）与全反式维甲酸（ATRA）联合使用对人急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4凋亡及分化的影响。方法 采用膜联蛋白V（Annexin-V)荧光标记试剂盒检测细胞的磷脂酰丝氨酸（PS）外翻率和DNA片段化的琼脂糖凝胶电泳检测细胞凋亡，通过流式细胞术检测粒系分化细胞表面特异抗原CD11b表达，NBT还原实验检测细胞分化。结果 阴性对照组细胞术检测粒系分化细胞表达特异抗原CD11b表达，NBT还原实验检测细胞分化。结果 阴性对照组细胞PS外翻率为1．2％，5μmol/L亚硒酸钠处理NB4细胞48h后PS外翻率为0.8%,0.1μmol/L ATRA诱导48h后PS外翻率为2．0％，与对照组相比，差异均无显著性,而两者联合作用NB4细胞24，36，48h后的PS外翻率分别达到18.3%,25.9%,50.0%,DNA电泳呈典型的梯形带。小剂量（2μmol/L）亚硒酸钠没有诱导NB4细胞分化的能力，但其与0．1μmol/L的ATRA联合使用同单独使用0．1μmol/L的ATRA钠没有诱导NB4细胞分化的能力，但其与0．1μmol/L的ATRA联合使用单独使用0．1μmol/L的ARTA相比，CD11b表达阳性细胞率进一步增加，NBT还原能力也进一步增强。结论 小剂量的亚硒酸钠与ATRA联合使用可诱导NB4细胞发生凋亡及分化。     

转染VEGF-C cDNA对NB4细胞增殖、分化与凋亡的影响

目的探讨转染血管内皮生长因子(VEGF)-C cDNA 对急性早幼粒细胞白血病细胞系NB4细胞增殖、全反式维甲酸(ATRA)诱导分化及化疗药物介导的细胞凋亡作用的影响。方法采用脂质体法将重组表达载体(pcDNA3.1-VEGF-C)和 pcDNA3.1转染 NB4细胞建立稳定细胞株;采用MTT 法及集落形成实验分析转染 VEGF-C cDNA 对 NB4细胞增殖的影响;NB4/VEGF-C 细胞经 ATRA诱导后涂片经瑞特-姬姆萨染色作形态学分析,实时荧光定量 PCR 检测调控粘细胞分化基因 C/EBPα相对表达水平,同时以流式细胞术检测细胞表面的 CD11b 表达量;Annexin V/PI 双染流式细胞术检测NB4/VEGF-C 细胞经鬼闩乙叉甙(Vp16)诱导的细胞凋亡;并以实时荧光定量 PCR 检测 bcl-2基因相对表达水平,均以 NB4/pcDNA3.1细胞为对照。结果成功转染获得稳定表达 VEGF-C 的细胞株 NB4/VEGF-C,其增殖能力显著高于 NB4/pcDNA3.1细胞;NB4/VEGF-C细胞对抗 ATRA 介导的早幼粒细胞分化成熟,CD11b 表达量低于对照组,C/EBPα基因含量仅为对照组的1/32;NB4/VEGF-C 细胞经Vp16介导后 bcl-2基因表达约为 NB4/pcDNA3.1细胞的2.28倍,而凋亡的 NB4/VEGF-C 细胞百分率(7.20±2.52)%明显低于凋亡的 NB4/pcDNA3.1细胞的(16.07±3.58)%(P=0.005)。结论 VEGF-C 通过 VEGF 受体3(VEGFR-3)信号途径促进白血病细胞增殖,抑制分化诱导剂介导的 NB4 细胞分化及化疗药物介导的细胞凋亡,推测 VEGF-C/VEGFR-3信号途径在白血病疾病进展中发挥重要作用并可望作为白血病治疗的靶点。     

丝裂原激活蛋白激酶信号转导系统对维甲酸诱导NB4细胞分化的影响

本研究观察丝裂原活化蛋白激酶对全反式维甲酸（ATRA）诱导NB4细胞分化的影响并探讨其机制。采用MTT法测定细胞增殖活性，用流式细胞术分析细胞周期，NBT还原实验检测粒系分化，底物磷酸化法测定细胞外调节激酶（ERK）活性。结果显示：0．01—0．1μmol／L的ATRA呈时间和剂量依赖方式抑制NB4细胞增殖，并诱导NB4细胞向粒系分化；在这过程中ATRA激活ERK活性，ERK抑制剂PD98059能部分阻断ATRA的作用。p38MAPK的特异抑制剂SB203580与ATRA联合应用部分阻断了ATRA对细胞的生长抑制和诱导分化作用。结论：ATRA在诱导NB4细胞分化过程中激活ERK和P38MAPK途径，并且对该途径有依赖作用。