肺癌多药耐药性机制研究进展

多药耐药是肺癌药物治疗失败的重要原因。克服多药耐药障碍是肺癌基础和临床研究的重点。Pgp，多药耐药相关蛋白和肺耐药相关蛋白等药物外排泵机制，是目前研究最广泛深入的机制。     

非小细胞肺癌的多药耐药

目前肺癌发病率和死亡率均呈上升趋势.近30 年尽管肺癌的治疗技术有很大进步,但肺癌的长期生存率仍仅为10%～15%[1],其主要原因是化疗对肺癌,特别是非小细胞肺癌(NSCLC)效果不佳,其中多药耐药(MDR)是导致化疗失败的重要原因.     

肺癌多药耐药因子共表达相关性及临床意义的研究

目的　探讨多药耐药因子在肺癌中表达与共表达的水平、相关性及临床意义。方法　采用免疫组化SABC技术检测 60例肺癌患者病理组织中P 糖蛋白 (P glycoprotein ,P gp)、多药耐药相关蛋白 (mul tidrug resistance associatedprotein ,MRP)、肺耐药蛋白 (lungresistanceprotein ,LRP)、谷胱甘肽 S转移酶π(GlutathioneS transferase ,GST π)等多药耐药因子的表达水平。结果　①P gp、MRP、LRP、GST π阳性表达率分别为 5 3 .3 %( 3 2 /60 ) ,63 .3 %( 3 8/60 ) ,70 .0 %( 4 2 /60 ) ,80 .0 %( 4 8/60 )。②耐药因子在不同病理类型中表达有显著性差异 (P <0 .0 5 ) ,在NSCLC中表达高于SCLC ;在不同TNM分期、不同分化程度间表达无显著性差异 (P >0 .0 5 )。③各耐药因子之间阳性共表达的结果分别为P gp +MRP :41.6%,P gp +LRP :3 5 .0 %,MRP +LRP :5 3 .3 %,MRP +GST π :5 0 .0 %,LRP +GST π :5 8.3 %,P gp +GST π :45 .0 %,P gp +MRP +LRP+GST π :2 0 .0 %。其中P gp与MRP间具有相关性 (rs=0 .75 6,P <0 .0 1) ,P gp与LRP间具有相关性 (rs=0 .689,P <0 .0 1) ,MRP与LRP间具有相关性 (rs=0 .669,P <0 .0 1) ,MRP与GST π间具有相关性 (rs=0 .5 46,P <0 .0 1) ,LRP与GST π间具有相关性 (rs=0 .848,P <0     

非小细胞肺癌p53和LRP及MRP表达的相关性研究

目的探讨非小细胞肺癌患者p53、LRP及MRP表达的相关性及临床意义.方法采用免疫组化S-P法检测80例非小细胞肺癌患者组织切片中p53、LRP及MRP的表达.结果在80例非小细胞肺癌患者组织切片中p53( )12例, LRP( )42例,MRP( )53例;p53、LRP及MRP的阳性表达与非小细胞肺癌的组织学分级呈正相关(P<0.05),与淋巴结转移(P<0.05)呈正相关.p53、LRP及MRP的阳性表达无相关性(P>0.05).结论 p53、LRP及MRP三者之间的表达无相关性,p53、LRP及MRP阳性的非小细胞肺癌更容易发生淋巴结转移.     

肺耐药蛋白研究进展

肺耐药蛋白是一种可引起多药耐药现象的蛋白,广泛存在于各种正常组织中,并在许多非Ｐｇｐ机制的ＭＤＲ肿瘤细胞中过度表达,阻滞作用于细胞核ＤＮＡ的化闻药物通过核孔进入细胞核或将胞核内药物泵出核外,并通过囊泡转运和胞吐作用排出细胞外而引起肿瘤ＭＤＲ。     

克服肿瘤的多重耐药性

自从化疗药物应用于临床以来,在某些恶性肿瘤的治疗上取得了成功。但在大多数而且是最常见的恶性肿瘤中却收效不大。有些肿瘤在经历了最初有效的化疗后,最终仍难免于复发。这些情况,在很大程度上由于肿瘤的耐药性。耐药性可原发地存在于某些肿瘤中,称内在性耐药性(Intrinsic drugresistance),也可继发于化疗后,称为获得性耐药性(Acquired drug resistance)。而多重耐药性(Muti-drug-resistance,MDR)作为一种独特的     

环氧合酶-2及其抑制剂与肺癌耐药的研究进展

环氧合酶-2（COX-2）是环氧合酶的可诱导形式,在非小细胞肺癌尤其是腺癌中过度表达,并参与肺癌耐药性的产生,降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。COX-2抑制剂有抗肿瘤并预防肿瘤形成的作用,因此,为逆转肺癌的耐药性,提高肺癌患者的生存率并改善其预后,将COX-2抑制剂作为辅助化疗药物并与化疗药物联合的应用成为了肺癌治疗的新方向。     

肺癌多药耐药功能显像研究进展

探讨SPECT和PET研究肺癌各种多药耐药(MDR)机制的不同功能显像方法，针对不同的MDR表型选择最佳的示踪剂、显像时间、显像方式、有效参数及进行适当的药物介入。     

多药耐药相关蛋白基因在肺癌组织中表达的意义

目的 :探讨多药耐药相关蛋白 (MRP)基因在肺癌组织中的表达以及与化疗结果的相关性。方法 :采用免疫组化的方法检测 52例肺癌组织MRP的表达。结果 :鳞癌和腺癌的MRP表达阳性率为6 5 6 3%、6 2 5% ,显著高于正常组织 (P <0 0 5)。SCLC则与正常组织差异无显著性 (P >0 0 5) ;无纵隔淋巴结肿大者高于肿大者 (P <0 0 5) ;中、高分化者高于低分化者 (P >0 0 5) ;对鳞癌和腺癌化疗结果MRP阳性组与阴性组差异无显著性 (P <0 0 5)。结论 :MRP基因表达是鳞癌和腺癌产生原发性耐药的机制之一 ,与SCLC耐药无明显相关性。     

肺癌多种肿瘤耐药因子的表达及其临床意义

目的:探讨多种肿瘤耐药因子在肺癌的表达及其临床意义。方法:应用免疫组织化学法检测66例肺癌标本各种肿瘤耐药因子的表达水平。结果:1)突变型P53蛋白、P-糖蛋白(Pgp)、多药耐药相关蛋白(MRP1)、肺耐药相关蛋白(LRP)、谷胱甘肽-S-转移酶-π(GST-π)、拓扑异构酶Ⅱ1(TOPOⅡ1)的表达率分别为74.24%、45.45%、51.52%、81.82%、81.82%、83.33%。2)不同耐药因子在不同肺癌的表达具有不同的特点,特别是在表达强度方面NSCLC(非小细胞肺癌)与SCLC(小细胞肺癌)存在显著差异性(P<0.05);且表达强阳性与不同的病理类型、TNM分期、分化程度、淋巴结转移及预后方面均存在显著差异性(P<0.05)。3)各耐药因子之间的相关性分析表明:P53蛋白、Pgp、MRP、GST-π的表达之间存在着显著相关性,而LRP、TOPOⅡ1可能是相对独立的耐药因素。结论:肺癌组织肿瘤耐药因子的表达可能在一定程度上提示肺癌的化疗效果和预后。     

肺癌组织中耐药相关基因的表达水平及其临床意义

目的 探讨肺癌组织耐药相关基因产物的表达水平及其临床意义。方法 采用免疫组化法S－P对60例肺癌组织及30例癌旁肺组织中Pgp,MRP,GST-π，TopoⅡ进行检测。结果 肺癌组织中Pgp,MRP,GST- π，TopoⅡ表达阳性率分别为40．0％（24／60）、61．7％（37／60）、45．0％（27／60）、81．7％（49／60），均明显高于癌旁肺组织（P＜0．01），上述耐药相关基因表达阳性率与肺癌TNM分期、病理类型、细胞分化程度、淋巴结转移状态均无显著关系（P＞0．05）。结论 肺癌在癌变发生过程中其耐药相关基因均有不同程度的过度表达，联合检测这些基因的表达水平有助于指导化疗。     

肺癌组织多药耐药因子表达与临床病理的相关性研究

背景与目的 多药耐药是肺癌化疗失败的主要原因，也是化疗不能提高肺癌生存率的最大障碍。肺癌耐药机制复杂，其形成与多种耐药基因有关，联合检测多种耐药基因表达具有重要临床意义。本研究旨在探讨肺癌组织中五种多药耐药因子的表达、共表达及与患者临床病理特征的相关性。方法 采用微波EnVision免疫组化法联合检测72例肺癌患者癌组织中肺耐药蛋白（LRP）、P-糖蛋白（P-gp）、谷胱甘肽-S转移酶π（GST-π）、拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）及多药耐药相关蛋白（MRP）的表达水平。结果 LRP、P-gp、GST-π、TopoⅡ、MRP在肺癌组织中的阳性表达率分别为79．2％、86．1％、54．2％、29．2％、30．6％。不同性别的LRP、TopoⅡ表达明显不同（X^2-11．460、4．877，P-0．001、0．027）。非小细胞肺癌与小细胞肺癌的LRP、GST-π、TopoⅡ表达明显不同（X^2=15．104、14．076、9．409，P=0．001、0．001、0．009）。不同细胞分化程度的Gsrr-π表达明显不同（X^2=8．933，P=0．011）。不同T分期的TopoⅡ表达明显不同（X^2=3．963，P=0．049）。Spearman等级相关分析显示：LRP、TopoⅡ表达与性别相关（r=0．464、-0．205，P=0．000、0．027）；LRP、GST-Ⅱ、TopoⅡ表达与病理类型相关，非小细胞肺癌LRP、GSTⅡ表达高于小细胞肺癌（r=-0．390、-0．262，P=0．000、0．018），腺癌LRP表达高于鳞癌（r-0．604，P=0．000），鳞癌GST-π、TopoⅡ表达高于腺癌（r=-0．257、-0．264，P=0．015、0．012）；Gsrr-π表达仅与分化程度呈负相关，低分化或未分化者Gsrr-π表达率低于中高分化者（r=0．232，P=0．012）；TopoⅡ表达与T分期呈正相关（r=0．200，P=0．031），GST-π表达与T分期近似负相关（r=0．182，P=0．050）。耐药因子共表达的Spearman等级相关分析显示：LRP与P-gP、LRP与MRP、P-gp与GST-π、P-gP与MRP、GST-π与MRP呈正相关（r=0．283、0．234、0．453、0．204、0．323，P=0．002、0．011、0．000、0．027、0．000），共表达率分别为70．8％、27．8％、52．8％、29．2％、23．6％；LRP与TopoⅡ呈负相关（r=0．183，P-0．048），共表达率为19．4％。结论 肺癌组织表达多种耐药因子，各耐药因子间共表达具有明显相关性。多数耐药因子与T、N、M分期及临床分期无关，部分与性别、病理类型、分化程度相关。肺癌耐药由多种耐药基因共同参与，联合检测多项耐药因子有重要的临床意义。     

上调Delta-Like1基因可增强小细胞肺癌化疗敏感性

背景与目的 DLL1(Delta-Like1)与Notch受体结合激活Notch信号通路,从而决定细胞的分化,并调控多种组织的生长发育。已有研究报道DLL1与肿瘤的生长、分化密切相关。前期基因芯片发现DLL1与小细胞肺癌的耐药性相关,本研究旨在进一步探讨DLL1在小细胞肺癌多药耐药中的作用。方法首先通过QRT-PCR和Western blot从基因和蛋白水平检测化疗敏感细胞株H69及多药耐药细胞株H69AR中DLL1的差异表达;转染DLL1-pIRES2-EGFP表达质粒上调H69AR细胞中的DLL1的表达,构建稳定转染的过表达细胞株H69AR-eGFP-DLL1,通过CCK8检测细胞对各种化疗药物(ADM,DDP,VP-16)的敏感性变化,流式细胞仪检测细胞周期及凋亡的变化。结果 DLL1在化疗敏感细胞H69中的表达明显高于H69AR,过表达H69AR中DLL1的表达能够增加细胞对化疗药物的敏感性,促进细胞的凋亡,细胞周期发生G0/G1期及S期阻滞,上调DLL1增加其下游基因HES1、HEY1的表达。结论在小细胞肺癌中上调DLL1的表达可能增加细胞对化疗药物的敏感性,DLL1通过肿瘤细胞间的相互作用激活HES1、HEY1等下游基因,影响小细胞肺癌的多药耐药。     

SPHK1在调节小细胞肺癌多药耐药中的作用

背景与目的小细胞肺癌约占全部肺癌的15%,化疗是其主要的治疗方法之一,虽然早期对一线化疗方案敏感,但极易出现多药耐药而导致治疗失败。前期基因芯片发现SPHK1与小细胞肺癌的耐药性相关,本研究进一步探讨SPHK1在小细胞肺癌多药耐药中的作用。方法首先通过QRT-PCR和Western blot从基因和蛋白水平检测化疗敏感细胞株H69及多药耐药细胞株H69AR中SPHK1的差异表达;转染siRNA下调H69AR细胞中的SPHK1的表达,通过CCK8检测细胞对各种化疗药物（ADM, DDP, VP-16）的敏感性变化,流式细胞仪检测细胞周期及凋亡的变化。同时收集小细胞肺癌化疗前组织和血液标本,将其分为化疗敏感组和耐药组,QRT-PCR检测小细胞肺癌患者血液标本中SPHK1的表达,免疫组化法检测小细胞肺癌患者组织标本中SPHK1的表达,分析SPHK1与小细胞肺癌患者预后相关性。结果 SPHK1在耐药细胞H69AR中的表达明显高于H69,下调H69AR中SPHK1的表达能够增加细胞对化疗药物的敏感性,促进细胞的凋亡,细胞周期发生G0/G1期阻滞,SPHK1在小细胞肺癌耐药患者中的表达较敏感患者明显增加,SPHK1的表达与患者的性别、年龄无关,与疾病的分期、对化疗的敏感性及生存时间密切相关,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 SPHK1参与调节小细胞肺癌多药耐药,SPHK1可作为评估小细胞肺癌化疗敏感性及临床预后的潜在靶基因。     

逆转胃肠道肿瘤多药耐药性的研究进展

化疗是治疗人体恶性肿瘤的重要手段之一 ,然而肿瘤细胞耐药性常常限制了疗效的提高。自从发现多药耐药 (ＭＤＲ )现象以来 ,国内外对ＭＤＲ进行了广泛、深入的实验和临床研究 ,证明其机制包括 :多药耐药基因 (ＭＤＲ 1基因 )及其编码的Ｐ -糖蛋白 (Ｐ ｇｐ)过度表达 ;多药耐药相关蛋白 (ＭＲＰ)表达增加 ;谷胱甘肽 (ＧＳＨ )依赖性解毒酶系统活性增加 ;蛋白激酶Ｃ变化 ;ＤＮＡ拓朴异构酶含量减少或性质发生改变等。ＭＤＲ逆转治疗是克服肿瘤耐药、提高化疗效果的 1种重要手段。近年来寻求拮抗或逆转肿瘤细胞ＭＤＲ的研究颇多 ,从报道异搏定…     

多药耐药相关蛋白在非小细胞肺癌表达的研究

目的：研究多药耐药相关蛋白在非小细胞肺癌的表达情况及其两者关系。方法：应用单克隆抗体ＱＣＲＬ－１行ＬＳＡＢ免疫组化法研究６１例非小细胞肺癌组织中多药耐药相关蛋白表达水平。结果：肺癌组织中多药耐药相关蛋白表达的总阳性率为６８．９２％；癌旁正常肺组织呈阴性或弱阳性表达；高和中分化肺癌多药耐药相关蛋白表达的阳性率高于低分化癌（Ｐ＜０．００５）；Ⅰ－Ⅱ期肺癌多药耐药相关蛋白表达的阳性率高于Ⅲ－Ⅳ期者（Ｐ＜０．０１）。结论：表明多药耐药相关蛋白是非小细胞肺癌多药耐药的重要参与因素。     

肺癌组织中耐药相关基因的表达及其临床意义

目的：探讨肺癌组织中耐药相关基因的表达及其临床意义。方法：应用免疫组化技术检测治疗前肺癌组织标本中P-gp、MRP和LRP表达。结果：72例非小细胞肺癌中P-gp、MRP、LRP阳性率分别为61％,49％，65％，并有部分共表达。9例小细胞肺癌中P-gp、MRP、LRP阳性率分别为56％，22％，44％，也有部分共表达。在TNM各分期中P-gp、MRP、LRP阳性表达无明显差异（P＞0．05），随访中化疗有效组P-gp、MRP、LRP阳性表达分别为29％（4／14）、36％（5／14）、21％（3／14），无效组P-gp、MRP、LRP性表达分别为83％（20／24）、67％（16／24）、75％（18／24）。有效组P-gp、LRP表达低于无效组（P＜0．05），随访中死亡16例，P-gp、MRP、LRP阳性表达分别占43％（7／16），31％（5／16），64％（11／16）。LRP阳性组占比例最高，提示LRP阳性表达预后差，其与预后关系密切。结论：肺癌耐药为一多途径多基因参与的过程，联合检测肺癌组织中耐药相关基因的表达有助于判断化疗疗效及预后。     

阿霉素耐药性研究与流式细胞分析

目的 探讨流式细胞术在阿霉素多药耐药研究中的特殊意义。方法 对两组不同耐药倍数的阿霉素耐药细胞系（S－180R和BGC－823／DOX）进行动态、对比性流式细胞分析。结果 流式细胞术在高倍数耐药细胞系S－180R中表现出与亲代细胞耐药性的直观的整体差异，在低倍数耐药细胞系BGC－823／DOX中则可以定量地分辨与亲代细胞耐药性的细微差异。在动态分析中，检测到耐药细胞群中个体细胞耐药性的变化，即个体细胞内荧光含量的接近，细胞荧光峰的集中。结论 流式细胞术在阿霉素耐药性研究中具有灵敏、准确、定量的作用。     

bag-1、bcl-2和bax在非小细胞肺癌中的表达和意义及其与化疗多药耐药相关性的研究

背景与目的 bag-1、bcl-2和bax均为凋亡相关蛋白,在肿瘤诊断、病情进展、转移潜能和耐药性以及预后评价等方面具有潜在价值.本研究拟研究bag-1、bcl-2和bax蛋白在非小细胞肺癌中的表达以及与非小细胞肺癌发生发展的关系,并且探讨其与肺癌化疗耐药的相关性.方法 采用免疫组化SP法对140例非小细胞肺癌组织(其中40例为新辅助化疗1个-2个周期后手术的非小细胞肺癌患者组织)与15例支气管扩张组织的石蜡切片标本进行bag-1、bcl-2和bax蛋白表达的检测.结果 非小细胞肺癌组织中bag-1、bcl-2蛋白表达水平高于肺良性病变组织(P<0.05),bax蛋白的表达水平低于肺良性病变组织(P<0.05);bag-1、bcl-2和bax蛋白表达水平与非小细胞肺癌患者的年龄、性别、组织学分类、P-TNM分期及淋巴结转移等均无明显相关性(P>0.05),但是bag-1与肺癌细胞分化程度相关,分化越差,bag-1阳性表达率越高(P<0.05);非小细胞肺癌中bcl-2蛋白表达与bag-1蛋白表达明显止相关(r=0.371)(P<0.01),bcl-2与bax蛋白呈明显负相关(r=-0.225)(P<0.01);新辅助化疗使bag-1和bcl-2蛋白表达水平都有一定水平的增高,但bax蛋白表达水平没有显著变化.结论 非小细胞肺癌组织中存在bag-1、bcl-2蛋白的高表达和bax蛋白的低表达;bag-1蛋白表达水平与非小细胞肺癌的分化程度有密切关系;非小细胞肺癌组织中bag-1表达水平与bcl-2间存在非常显著止相关,bcl-2与bax间存在显著负相关;本研究未观察到bag-1、bcl-2和bax与肺癌多药耐药性间的相关性.     

肿瘤多药耐药性发生机制及中药逆转作用的研究进展

肿瘤耐药是指肿瘤细胞对化疗药物不敏感,常表现为“多药耐药（muhidrug resistance,MDR）”,即肿瘤细胞接触某种化疗药物后,不仅对该药物产生耐药性,而且对另一些未曾接触、与之化学结构和作用机制完全不同的药物也产生交叉耐药,这是一种独特的广谱耐药现象。