神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦

近几年来,流感频发且范围广危害大,神经氨酸酶抑制剂相比传统抗流感药物具有多重优势而受到广泛关注.第三代神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦,是目前治疗H7N9甲型流感病毒所导致流感最为有效的药物,其口服生物利用度低,需注射方式给药.单独使用易产生耐药,通过联合用药可以减少耐药现象的产生,但口服生物利用度低的问题仍未得到有效解决解决.本文介绍了帕拉米韦的理化性质、作用机制、国内外临床研究并对未来的研究方向进行了展望.     

非水滴定法测定帕拉米韦原料药中帕拉米韦

目的 建立帕拉米韦三水合物原料药中帕拉米韦的测定方法。方法 以0.1 mol/L高氯酸溶液为滴定液,以冰醋酸为溶剂,采用非水滴定法进行测定。结果 帕拉米韦样品溶液6 h内稳定;重复性测定结果表明RSD值为0.07%（n=6）。结论 该方法简单、准确,具有良好的重复性和稳定性,可作为帕拉米韦原料药的测定方法,为帕拉米韦的质量控制提供科学依据。     

帕拉米韦及其中间体酯化物结构的X射线衍射分析

目的 验证所合成的化合物为目标产物——帕拉米韦中间体酯化物及帕拉米韦成品,并通过X射线衍射技术探讨化合物晶型。方法 选择适宜的条件,培养出适合单晶X射线衍射分析的单晶体,对所得单晶数据进行结构解析,得到化合物的三维空间结构信息,与文献进行比对;同时通过单晶结构数据模拟获得化合物的粉末X射线衍射理论图谱,用于晶型研究。结果 单晶X射线衍射结构分析结果表明,帕拉米韦中间体酯化物及成品的化学结构、构型与文献报道完全一致;粉末X射线衍射理论图谱可作为晶型对照图谱使用,并进一步表明中间体存在多晶型现象。结论 单晶X射线衍射分析法可准确测定含多手性中心的帕拉米韦中间体酯化物及成品的空间结构,充分证实了该药物合成过程与结果的正确性;粉末X射线衍射理论图谱可为化合物晶型研究提供有力支持。     

免疫性血小板减少症治疗新进展

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia,ITP）是最常见的出血性疾病，尽管一、二线治疗使部分ITP患者得到早期缓解和稳定，但有三分之二的成人ITP患者仍会发展为慢性ITP，生活质量甚至低于癌症患者。提升新诊断患者治疗的疗效，提高难治性患者的缓解率是ITP治疗的巨大难点。近年来随着对ITP发病机制的深入研究，越来越多的治疗新靶点被挖掘并应用于临床，其中包括调节脾脏巨噬细胞吞噬功能的脾脏酪氨酸激酶（Syk）抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、阻断Fc受体从而加快血小板抗体清除的FcRn抑制剂、减少血小板膜糖蛋白去唾液酸化的神经氨酸酶抑制剂、去甲基化药物等。此外，多靶点联合治疗也是目前的趋势之一。本文就治疗ITP的多种新型生物制剂及联合治疗的研究进展进行综述。     

特拉匹韦双环吡咯烷中间体的合成新工艺

对特拉匹韦的双环吡咯烷中间体开展合成新工艺研究:以3-氮杂双环［3.3.0］辛烷盐酸盐(9)为起始原料,通过亚胺基氯代、碱性消除、磺酸化、氰化和酸性水解等一系列反应得到外消旋体(3αR,6αS)-八氢环戊二烯并［c］吡咯-1-羧酸盐酸盐(4)。游离化合物(4)后,通过对亚胺进行Boc保护、化学拆分、羧基的叔丁酯化、亚胺的脱保护、成草酸盐等反应制得目标产物(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并［c］吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐(1),总收率约26.4%。本合成路线操作简单,光学纯度易于控制,适于进行工业化放大生产。     

磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的研究进展

磷酸奥司他韦(OS)是一种神经氨酸酶抑制剂类型的抗流感病毒药物。本文主要介绍了其抗流感病毒的作用机制、药动学、适应证与用法用量、在我国人群中的临床使用研究情况及主要不良反应。与现有其他类型的药物相比,OS对流行性感冒的疗效更好。     

帕拉米韦治疗急诊非重症流行性感冒的临床价值

目的 探讨帕拉米韦氯化钠注射液治疗急诊非重症流行性感冒的临床价值。方法 选取2018年1月～2018年12月我院收治的265例急诊非重症流行性感冒患者为研究对象,按照数字表法随机分为对照组（n=132）和观察组（n=133）。对照组患者采用疏风解毒胶囊等治疗,观察组患者给予帕拉米韦氯化钠注射液等治疗,两组疗程均为1周。对比两组患者治疗3、7天后发热、咳嗽、咽痛、头痛等缓解、消失的情况,比较两组临床疗效,记录进展为重症患者的情况及不良反应。结果 治疗3、7天后,观察组发热、咳嗽、咽痛、头痛等缓解、消失的情况明显优于对照组（均P＜0.05）;观察组总有效率（92.48%）明显高于对照组（8485%）（P＜0.05）;观察组进展为重症患者率（0%）明显低于对照组（2.3%）（P＜0.05）;两组均未有不良反应患者。结论 帕拉米韦治疗急诊非重症流行性感冒的临床疗效显著,可减少并发症,降低重症患者率,且安全无不良反应,可在临床推广应用。     

4-乙酰氨基-3-（3-戊氧基）苯甲酸的合成

目的改进可能具有抗流感病毒活性的化合物4-乙酰氨基-3-（3-戊氧基）苯甲酸的合成方法。方法以间羟基苯甲酸为原料,经酯化、硝化、催化氢化、烷基化、酰化及水解6步反应制备4-乙酰氨基-3-（3-戊氧基）苯甲酸。结果甲酯化收率86.9%;硝化反应采用硝酸/乙酸酐混酸作硝化试剂,收率23.5%;硝基还原用质量分数5%钯-碳作催化剂催化氢化,收率95.8%;烷基化反应中先使酚羟基与氢化钠成盐,然后再与3-溴戊烷反应,收率44.4%;酰化反应用DMAP作催化剂,采用向碎冰上倾倒反应液使产物析出的后处理方法,收率82.8%;酯水解中改用丙酮做溶剂,反应时间由15h缩短至4h,收率86.8%。各中间体和目标化合物结构经1H-NMR确证。结论改进的反应条件缩短了反应时间,简化了后处理步骤,为今后该类流感药物的研发奠定了基础。     

新型抗流感病毒药—神经氨酸酶抑制剂：奥塞米韦

流感是由流感病毒引起的严重危害人类健康的一种急性病毒性呼吸道传染病。历史上流感有过几次大规模流行 ,曾给人类带来了深重的灾难[1,2 ] 。目前 ,流感作为一种古老的病毒性传染病 ,其危害性也许不及令世人恐慌的爱滋病 ,但它带来的损失不容忽视。据美国科学技术委员会报告 ,近年来美国每年死于流感的人数为 2～ 4万 ,流感成为致死率最高的病毒性传染病 ;每年用于预防流感的费用及流感引起的劳动力损失超过了 1.2亿美元[3] 。由此可见 ,流感病毒感染引起的呼吸道疾病 ,仍然是严重危害人类生命和健康的病毒性传染病。抗原变异是流感病毒最…     

达泊西汀关键中间体的合成

目的:用价廉易得的原料,简便的路线合成3-(1-萘氧基)-1-苯基丙醇——用于合成达泊西汀(有可能用于临床治疗早泄的药物)的一种中间体.方法:以α-萘酚和二溴乙烷为起始原料合成1-(2-溴乙氧基)萘,然后制成格式试剂,再经加成和酸化水解反应得到3-(1-萘氧基)-1-苯基丙醇.结果:合成得到达泊西汀的关键中间体3-(1-萘氧基)-1-苯基丙醇.结论:该方法提供了一条合成达泊西汀的新路线,对简化操作具有重要意义.     

普拉格雷中间体的合成研究

目的探索制备普拉格雷合成重要中间体2-氟-α-环丙酰苄基溴的较优工艺条件。方法以邻氟溴苄为原料,经格氏反应和环丙基腈作用生成环丙基-2-氟苄基酮,再经α位溴化得到2-氟-α-环丙酰苄基溴。结果最佳配比为镁：邻氟溴苄：环丙基腈=1．1：1：0．8（摩尔比）,洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=20：1和15：1（体积比）,α-位溴化时用氢溴酸和过氧化氢代替液溴。结论改进后的合成方法工艺合理、可行,为工业化生产提供了实验依据。     

沙格列汀关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基-3-羟基金刚烷基甘氨酸的合成研究进展

沙格列汀是一种新型抗糖尿病药物,属二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂,由Bristol-Myers Squibb和Astra Zeneca联合开发。该药降血糖作用明显,副作用小,患者顺应性好,安全性高,已被广泛用于2型糖尿病的治疗。本文综述了沙格列汀关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基-3-羟基金刚烷甘氨酸（化合物3）及其两个重要中间化合物3-羟基-1-乙酰金刚烷（1）和2-（3-羟基-1-金刚烷基）-2-乙醛酸（2）的合成方法并对其优缺点进行了简单评述。     

减肥新药西布曲明中间体的合成

西布曲明 (sibutramine)是 5 -羟色胺和去甲肾上腺素再吸收的抑制剂 ,原用作抗抑郁治疗 ,因其具有提高饱满感(satiety)和加快代谢的双重作用 ,在临床试验中西布曲明盐酸盐单水合物具有明显的减肥作用。与其他减肥药不同的是西布曲明能维持疗效达 1年之久 ,不反弹 [1 ] ,因此于 1998年作为减肥新药上市 [2 ]。在合成西布曲明的过程中 ,关键中间体是 1- (4-氯苯基 )环丁烷碳氰 (1) ,见图 1。文献报道该中间体的合成方法有两条 ,一是利用 Na H/ DMSO作碱性催化剂 ,将对氯苯乙腈与1,3-二溴丙烷环烷化 [3 ] ,二是利用研得很细的 KOH/ DMSO…     

西他沙星关键中间体胺基氮杂螺环的不对称合成

7-(S)-(叔丁氧羰基胺基)-5-氮杂螺［2.4］庚烷是合成新一代喹诺酮类抗生素西他沙星和欧拉沙星的关键中间体,但现有合成方法收率低、立体选择性较差。本研究对其合成工艺进行了改进,开发了一种新的不对称合成方法,反应的收率和立体选择性得到了明显提高,且原料易得,步骤短,所得手性异构体光学纯度高。     

帕拉米韦氯化钠注射液治疗儿童流行性感冒疗效观察

目的观察帕拉米韦氯化钠注射液治疗儿童流行性感冒的临床效果。方法收集2018年1~6月的诊断为儿童流行性感冒的患儿40例,将其随机分为治疗组和对照组,每组各20例,治疗组给予帕拉米韦氯化钠注射液治疗,对照组给予磷酸奥司他韦颗粒治疗,观察两组间临床疗效。结果治疗组体温降至正常在给药第1、2天有效率分别为80%、100%,体温降至正常时间为(22.8±8.6)h;流感症状缓解率在给药第1、2天分别为60%、90%;症状缓解时间为(32.9±4.8)h;治疗组依从性2 d期为100%,4 d期为95%;总临床有效率为100%。对照组体温降至正常在给药第1、2天有效率分别为20%、50%,至第5天100%;体温降至正常时间为(68.6±10.7)h;流感症状缓解率在给药1、2 d分别为15%、40%、至第5天95%;症状缓解时间为(96.5±12.8)h;治疗组依从性2 d期为100%,4 d期为90%,5 d期为85%;总临床有效率为100%。结论帕拉米韦氯化钠注射液与磷酸奥司他韦颗粒在儿童流行性感冒的治疗中均能达100%临床有效,但体温降至正常及症状缓解方面帕拉米韦氯化钠注射液所需治疗时间较短,且治疗依从性较对照组高;所以值得临床推广运用。     

正交设计法优化炭疽杆菌表面糖抗原关键中间体二糖化合物的合成工艺

炭疽杆菌表面糖抗原(图1)是炭疽杆菌细胞荚膜的主要成分[1],炭疽杆菌表面糖抗原的人工合成对炭疽疫苗的研发具有重大意义[2].1-叔丁基二苯基硅烷基-2-叠氮-3-O-(α-四-O-苄基-1-氧代-β-D-吡喃半乳糖基)-4,6-O-对甲氧基苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷(1)是化学合成炭疽杆菌表面糖抗原的重要中间体.同类β-硫苷糖基化得到的1,3位连接的二糖产物为α、β构型混合物,α构型产率基本维持在17％～54％[3-5],由于本研究中单糖受体上的保护基位阻较大,导致路线(图2)中的二糖化合物(1)的预实验产率仅为21.1％,大大阻碍了后续合成工作的进展.文献报道用硫苷作供体的苷化反应,其立体化学结果受多重因素影响,即温度、溶剂、受体及反离子等的改变都可能会大大改变α与β的构型比[6].本研究拟采用正交试验设计探寻其最佳反应条件,从而提高产率.