多药耐药基因/P-糖蛋白介导的多药耐药逆转策略的研究进展

化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一,然而化疗过程中产生的多药耐药(MDR)却是造成化疗中断、导致治疗失败的主要因素。目前的研究表明,肿瘤细胞产生MDR的原因和机制非常复杂,其中多药耐药基因(MDR1)的过度表达最主要也最为经典。MDR1基因编码的P糖蛋白(P gp)是一ATP依赖性的药物泵,其可以通过水解ATP提供的能量,将进入细胞内的药物泵出细胞,使得细胞内药物浓度不断下降,最终造成其细胞毒作用减弱甚至丧失,从而出现耐药。1981年Tsuruo等[1]开始尝试用低剂量的维拉帕米抑制P gp对长春新碱的外排作用,以增加其在细胞内的有效浓度,…     

逆转结直肠癌多药耐药的中药研究进展

肿瘤的多药耐药（MDR）是结直肠癌化疗失败的主要原因之一.寻找有逆转MDR的药物成为结直肠癌治疗的新突破.由于中药具有低毒、高效、作用靶点广泛等优势,本文将近几年逆转结直肠癌MDR的中药研究进展做一综述,并简单探讨其机制,为今后中医药防治大肠癌进一步的实验研究及临床应用打下基础.     

荷瘤小鼠多药耐药(MDR1)基因转染后P-gp体内表达的研究

目的：探讨恶性肿瘤MDR1基因治疗过程中，MDR1基因在体内的表达。方法：骨髓造血细胞转染MDR1基因后，程序性移植入预先照射亚致死剂量^60Co-γ射线的荷瘤小鼠，取骨髓造血细胞、肿瘤实体做P-糖蛋白免疫组化并做RT-PCR以观察MDRI基因的表达情况。结果：各剂量组MDRI基因转染后随时间骨髓造血细胞P-糖蛋白表达逐渐增加，各剂量组之间无明显差异。P-糖蛋白表达化疗剂量较大组明显高于化疗剂量较小组。结论：MDRI基因转染在骨髓造血细胞有较高表达，对肿瘤实体、肝脏、肾脏P-糖蛋白表达无影响。     

左金丸通过ABCB1/P-gp途径对裸鼠人结肠癌多药耐药的抑制作用

目的:探讨左金丸对人结肠癌多药耐药细胞(HCT-116)/奥沙利铂(L-OHP)的抑制作用及其可能机制。方法:建立裸鼠人结肠癌皮下移植瘤耐药模型,随机分为空白对照(生理盐水)组、阳性对照(L-OHP)组、左金丸组,以及左金丸低、中、高剂量联合L-OHP组。分别给予相应药物连续干预28 d,每组留下半数荷瘤裸鼠观察生存期;其余裸鼠于末次给药后12 h,剥取肿瘤,测量、计算抑瘤率,并用免疫组织化学法检测肿瘤组织中P-糖蛋白(P-gp)表达,用qRT-PCR法检测多药耐药基因ABCB1的mRNA表达。结果:左金丸高剂量联合L-OHP组荷瘤小鼠的中位生存时间明显长于其他各组(P0.05);而在抑瘤率方面,左金丸低、中、高剂量联合L-OHP组的抑瘤率均显著高于L-OHP组(P0.01),且高剂量组优于低、中剂量组(P0.05),呈剂量依赖性。左金丸联合L-OHP干预后,肿瘤组织内P-gp和ABCB1基因表达明显降低(P0.01),并且随着左金丸浓度的增加,其抑制作用也加强,具有剂量依赖性。结论:左金丸可抑制人HCT-116/L-OHP结肠癌多药耐药细胞裸鼠皮下移植瘤的生长,延长裸鼠的中位生存时间,其作用机制可能与下调肿瘤组织中P-gp和ABCB1 mRNA的表达有关。     

逆转mdr1引起的多药耐药性的策略

多药耐药基因1（mdr1）编码的P-糖蛋白表达的增加是肿瘤细胞多药耐药性最常见的发生机制之一。近年来以mdr1/P-糖蛋白为靶点,在蛋白质水平和基因水平上采用多种策略逆转MDR,这些研究均有较大进展,本文就目前逆转多药耐药性的研究状况进行综述。     

肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

本文主要从近年国内外研究较热门的化学及中药多药耐药(MDR)逆转剂,以及逆转方法等方面,概括目前MDR逆转剂的研究现状,旨在探讨该领域的研究重点和发展方向,为新型MDR逆转剂的发现寻找思路.     

肿瘤多药耐药治疗策略：P-gp抑制剂研究进展

肿瘤的多药耐药是导致化疗失败的主要原因,因此多药耐药的逆转一直是肿瘤研究领域的研究热点。P-糖蛋白是引起多药耐药性产生的重要因素之一,也是目前肿瘤多药耐药逆转剂最重要的药物靶点。本文对以P-糖蛋白为靶点的肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展予以综述。     

处理肿瘤多药耐药逆转的研究

本课题通过总结肿瘤多药耐药逆转问题的研究,包括深入剖析MDR、P-gp、环孢素及其关系,并提出展望,为肿瘤多药耐药逆转问题新进展提供可能的方向.     

mdr1介导的多药耐药及其逆转的研究进展

目的介绍mdr1介导的多药耐药及其逆转的研究进展。方法采用文献回顾的方式对国内外相关文献进行分析整理,对mdr1基因的结构功能、表达调控以及逆转多药耐药的方法进行综述。结果mdr1基因的过度表达是导致肿瘤多药耐药的重要原因,mdr1表达调控网络主要由转录、转录后水平和表观遗传调控构成,各种机制通常同时在细胞中起作用,逆转多药耐药的研究集中在药物和基因治疗两个方面。结论多种方法联合应用有助于逆转多药耐药。     

中药拮抗P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药机制的研究进展

综述了近年来中药提取物拮抗P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药机制的研究进展。中药通过多种途径抑制P-糖蛋白的表达和其功能而拮抗多药耐药。许多中药成分既可以从转录和翻译水平抑制P-糖蛋白的表达，还可以通过与抗癌药物竞争P-糖蛋白的药物或ATP结合位点、或通过对肿瘤细胞膜或Ca^2 浓度的影响等而抑制P-糖蛋白的功能。另外，有的中药可以通过增强细胞免疫功能而拮抗P-糖蛋白介导的多药耐药。     

甲状腺癌多药耐药基因MRP、P-gp的表达及临床意义

目的　探讨多药耐药相关蛋白 (MRP)和P 糖蛋白 (P gp)在甲状腺癌中的表达及临床意义。方法　采用免疫组化SP法回顾性检测分析 80例甲状腺癌组织MRP和P gp表达状况。结果　MRP和P gp表达阳性率分别为 86 .3%、76 .3% ,二者有显著差异 (P <0 .0 5 ) ,两者在甲状腺癌各类型中表达较一致 ,乳头状癌和髓样癌表达阳性率无显著差异 (P >0 .0 5 ) ,滤泡癌中表达阳率明显低于乳头状癌和髓样癌 (P <0 .0 5 )。MRP与P gp共表达率为 76 .3% (6 1/ 80 ) ,具有相关性(P <0 .0 1)。结论　MRP和P gp在甲状腺癌中阳性率较高 ,提示甲状腺癌对化疗有一定多药耐药性。     

多药耐药基因MDR 1 和细胞自噬在 肿瘤多重耐药机制中的研究进展

肿瘤是威胁人类健康的恶性疾病。化疗是目前临床抗肿瘤最常用的治疗方法,化疗药物具有 较广的抗瘤谱。但肿瘤多重耐药的发生是导致化疗疗效不佳的主要原因。肿瘤多重耐药机制非常复杂,与 药物代谢、药物靶点改变、DNA 修复增强、细胞周期改变及肿瘤微环境等均有密切联系。其中多药耐药基 因MDR 1 表达的膜转运蛋白P- 糖蛋白参与的化疗药物逆向转用是多药耐药发生的重要机制之一,但是针 对MDR 1 的一些抑制剂并不能很好地解决肿瘤的耐药问题。近年来研究发现,细胞自噬直接参与肿瘤多药耐 药,联合调控MDR 1 的表达及肿瘤细胞自噬水平将可能改善肿瘤细胞的多重耐药。该文主要从多药耐药基因 MDR1 的表达调控及细胞自噬水平改变两方面综述肿瘤细胞多重耐药机制的研究进展。     

鼻咽癌中P糖蛋白和多药耐药相关蛋白-1的研究现状及其应用

进一步提高晚期鼻咽癌( nasopharyngeal carcinoma,NPC)患者生存率的主要障碍是较高的远处转移率,出现远处转移的主要原因之一是由P糖蛋白( P-glycoprotein,Pgp)和多药耐药相关蛋白-1(multidrug resistance associated protein 1,MRP1)...     

Reversal of multidrug resistance in renal cell carcinoma by short hairpin RNA targeting MDR1 gene

Background  Over-expression of P-glycoprotein (P-gp), encoded by the MDR1 gene, confers multidrug resistance (MDR) in renal cell carcinoma (RCC) and is a major reason for unsuccessful chemotherapy. This study aimed to determine the effct of RNA interference (RNAi) on the reversal of MDR in human RCC.

Methods  We designed and selected one short hairpin RNA (shRNA) targeting MDR1 gene, which is stably expressed from integrated plasmid and transfected by lentivirus fluid in human RCC A498 cell.

Results  The MDR1-targeted RNAi resulted in decreased MDR1 gene mRNA level (P <0.001), almost abolished P-gp expression and reversed MDR to different chemotherapy drugs in the RCC A498 cell line.

Conclusion  MDR could be reversed by RNAi in human RCC A498 cell line, which may be used for clinical application in future.

     

RNA干扰逆转肝细胞癌多药耐药

目的 筛选高效dsRNA/mdr1,以备研究RNA干扰逆转肝细胞癌多药耐药之用.方法 首先根据siRNA设计原则,以多药耐药基因(mdr1)为靶基因,设计并选择4～5条siRNA/mdr1,经BLAST后体外转录法合成dsRNA/mdr1,用Oligofectamine试剂分别转染HepG2/mdr1,然后从mRNA、蛋白(P-gp)表达水平和细胞功能变化评价HepG2/mdr1耐药性被逆转的程度,比较各个dsRNA/mdr1的逆转效率,筛选出有效的siRNA/mdr1.结果 成功合成5条dsRNA/mdr1(其中1条为阴性对照),dsRNA/mdr1-4 mRNA表达(18.73±1.33)%、蛋白表达变化(79.1±1.6)%～(16.8±0.4)%与其他各组细胞比较,有显著性差异;细胞内柔红霉素(DNR)累积量也较其他组明显增加(平均荧光强度79.58,阳性率84.25%,P＜0.05).结论 体外转录法结合脂质体转染适用于筛选高效siRNA,肯定了siRNA干扰序列能够有效阻抑mdr1基因编码蛋白p170的功能.     

P-糖蛋白表达与大肠癌淋巴结转移之间的关系

目的:探讨大肠癌组织多药耐药基因(mdr1)表达与大肠癌病理学特性之间的关系.方法:使用免疫组化方法检测60例大肠癌和12例癌旁正常组织mdr1产物P-糖蛋白(P-gp)的表达情况.结果:大肠癌组织中的mdr1基因产物P-gp表达39例,阳性率65%,明显高于癌旁正常组织,差异显著(P＜0.05).按照AJCC的TNxM分期,x≥2的病例与x＜2的病例P-gp表达阳性率之间有显著性差异(P＜0.05),而P-gp表达与分化程度、浸润深度、Dukes分期、大体类型之间均无相关性(P＞0.05).结论:大肠癌组织的P-gp表达阳性率高于癌旁正常组织.mdr1基因产物P-gp的表达与大肠癌淋巴结转移呈正相关.     

黄酮类化合物抵抗P-糖蛋白介导肿瘤多药耐药特性机制研究进展

多药耐药（MDR）的产生是临床上治疗肿瘤失败的重要原因之一,而MDR的相关机制却十分复杂。目前认为P-糖蛋白（P-gp）是介导MDR的主要因素之一,它能将不同结构和功能的化疗药物排出细胞外,明显降低化疗的成功率。黄酮类化合物存在于多种植物中,具有广泛的药理活性,近年研究发现,黄酮类化合物具有逆转肿瘤MDR作用,能影响外排转运蛋白特别是P-gp的表达和功能。本文从黄酮类化合物抑制P-gp蛋白表达的分子机制、抑制P-gp的外排功能、阻止P-gp与底物结合等方面来阐述黄酮成分抵抗P-gp介导肿瘤MDR特性的机制,为黄酮类化合物在肿瘤治疗方面的应用提供思路和借鉴。     

TRAIL抑制胃癌多药耐药基因MDR1/P-gp的表达

目的观察肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)对胃癌耐药细胞株SGC-7901/VCR多药耐药基因MDR1及其编码P-gp蛋白表达的影响,探讨以TRAIL为靶点逆转胃癌多药耐药的机制。方法 SGC-7901/VCR细胞株经不同浓度的TRAIL处理48 h后,RT-PCR检测各组胃癌细胞株中多药耐药MDR1 mRNA的表达情况,同时用ELISA法检测各组胃癌细胞株中P-gp表达的含量。结果不同浓度TRAIL(50、100、200、400μg/L)作用于细胞后,胃癌耐药细胞株SGC-7901/VCR的MDR1/P-gp表达受不同程度抑制,与对照组相比差异均具有统计学意义(P<0.05)。400μg/L与200μg/L组相比其MDR1/P-gp抑制程度并不明显,其余各组间差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 TRAIL可抑制SGC-7901/VCR MDR1/P-gp的表达,且呈量效关系。TRAIL可能通过降低耐药基因MDR1的表达逆转胃癌的多药耐药。     

结直肠癌k-ras基因与多药耐药相关蛋白相关性研究

目的：探讨结直肠癌（CRC）中K-ras基因突变和多药耐药相关蛋白的表达及两者的关系。方法：利用免疫组织化学、实时荧光定量PCR技术检测K-ras基因及多药耐药相关蛋白在CRC中的表达。结果：结直肠癌中Pgp、Topo-Ⅱ、CerbB-2、GST-π和Ki-67的阳性率分别为15.8％,84.21％,26.13％,71.42％,32.67％。 Pgp、Topo-Ⅱ的表达和K-ras突变率与肿瘤发病的性别、类型、分化程度、浸润深度及有无淋巴结转移无关（P＞0.05）,CerbB-2、GST-π的阳性率与肿瘤淋巴结转移相关（P＜0.05）,Ki-67的阳性率与肿瘤浸润深度和淋巴结转移相关（P＜0.05）。 K-ras基因突变率为28.94％,与CerbB-2的表达呈正相关（P＜0.05）。结论：联合检测多药耐药相关蛋白及K-ras突变有助于临床判定CRC对化疗药物的敏感性、制定个性化化疗方案提供依据。