组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤的研究进展

核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACI)通过有效上调抑癌基因的表达、阻断肿瘤生长和诱导肿瘤细胞选择性凋亡来治疗肿瘤.近年来,HDACIs成为肿瘤靶向治疗的研究新热点,其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实.     

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤

妇科肿瘤严重威胁着妇女的身心健康，非手术药物治疗亦存在许多问题。近年来，研究表明，组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤存在密切的联系，其作用及机制也是目前研究的热点，并是今后有望在妇科肿瘤治疗方面取得重大突破的方向。因此组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤的关系将作为本文的重点做一讨论。     

组蛋白乙酰化与白血病

  核心组蛋白N-末端的乙酰化修饰引起的染色质结构的改变在真核细胞基因表达调控中起重要作用,组蛋白乙酰化酶使染色质处于相对松散的结构可以促进基因的表达,组蛋白去乙酰化酶则使染色质结构致密抑制基因的表达。组蛋白乙酰化酶或去乙酰化酶功能紊乱导致的基因表达异常与白血病发生、发展密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一种新型的白血病化疗药物,体内和体外试验均显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂能抑制白血病细胞增生,阻滞细胞周期,诱导肿瘤细胞分化和凋亡。     

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤

妇科肿瘤严重威胁着妇女的身心健康,非手术药物治疗亦存在许多问题.近年来,研究表明,组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤存在密切的联系,其作用及机制也是目前研究的热点,并是今后有望在妇科肿瘤治疗方面取得重大突破的方向.因此组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤的关系将作为本文的重点做一讨论.     

组蛋白去乙酰化酶9在肿瘤中的作用

组蛋白去乙酰化酶9（histone deacetylase 9,HDAC9）属于组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）Ⅱa亚型,在体内通过催化组蛋白3（H3）、组蛋白4（H4）和非组蛋白的去乙酰化,改变染色体的结构,调节基因的转录。研究表明HDAC9表达异常与肿瘤关系密切,但不同肿瘤中HDAC9的表达和功能不同,最终造成促癌或抑癌的相反结果,具体机制尚不明确。当前利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylases inhibitors,HDACIs）的表观遗传治疗已成为热点,研制特异性HDACIs并与化疗、放疗以及免疫治疗相结合已成为未来的方向,但靶向针对HDAC9的治疗研究非常有限。本文就HDAC9在肿瘤中的作用进行综述。      

组蛋白去乙酰化调控与乳腺癌关系的研究进展

正常的细胞增殖周期是按照一定的程序，在机体严格的调控和精密的平衡下进行的。分子生物学技术的发展提示肿瘤的发生发展几乎都涉及细胞增殖的调控异常。染色质空间构象的局部重塑是细胞增殖调控的重要步骤，而组蛋白去乙酰化／乙酰化修饰是染色质重塑中最重要的机制之一。     

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与结直肠癌的关系

组蛋白乙酰化、去乙酰化修饰影响到染色质重塑,在基因表达的表观遗传调控中扮演重要角色。结直肠癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,是我国第二高发的肿瘤,研究证实结直肠癌的发生发展与组蛋白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ,ＨＤＡＣｓ）异常密切相关,ＨＤＡＣ抑制剂（ＨＤＡＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒ,ＨＤＡＣｉ）靶向ＨＤＡＣｓ,大量研究已证实ＨＤＡＣｉ单用或联合其他药物对结直肠癌细胞具有诱导分化、促进凋亡等作用,并能提高结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性,提示ＨＤＡＣ靶向治疗结直肠癌可能是今后又一个新的发展方向。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗乳腺癌的临床研究

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACIs）作为第一个成功用于癌症治疗的表观遗传学相关药物,能够有效解除对抑癌基因转录的阻滞,已成为极具潜力的抗癌药物。近年来,HDACIs在乳腺癌治疗领域中的临床研究逐渐开展,已有个别HDACIs在大型临床研究中表现出较强的抗癌活性。本文针对HDACIs在乳腺癌治疗领域开展的临床研究作一综述,有利于临床医师更好的了解HDACIs在乳腺癌治疗中的现状与进展。     

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在骨肉瘤分子机制中的作用研究进展

骨肉瘤 ( osteosarcoma,OS ) 起源于间叶细胞,是一种最常见于 10～30 岁青少年的原发恶性骨肿瘤,多见于长骨干骺端,具有侵袭性强且易转移等特点 [1-4].目前主要的治疗包括手术结合新辅助化疗,但是存在耐药、转移、复发等问题 [5-6].已发生肺部等远处转移的骨肉瘤患者几乎不可治愈,5 年总体生存率...     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在卵巢癌中的研究进展

摘 要：研究发现在基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达发生的可遗传变化即表观遗传改变与卵巢癌的发生,发展密切相关。近年来,组蛋白去乙酰化酶抑制剂因主要抑制组蛋白去乙酰化酶功能,影响表观遗传改变,在卵巢癌细胞中具有抑制肿瘤生长、分化、促进癌细胞凋亡等作用备受关注。全文就组蛋白去乙酰化酶抑制剂在卵巢癌中的研究进展作一综述。     

表观遗传学药物FK228抗肿瘤作用的研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有众多生物学功能,如抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗炎症等作用,其对肿瘤细胞表现出强大的功能.FK228作为一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂,因其特殊的缩酯环肽结构,可有效透过细胞膜,通过抑制组蛋白去乙酰化酶而显示良好的抗肿瘤活性,同时仅引起轻微的不良反应,已经被美国FDA批准用于治疗外周及皮肤T-细胞淋巴瘤.全文就FK228在抗肿瘤方面取得的研究进展作一综述.     

组蛋白乙酰化影响肿瘤细胞多药耐药性的研究进展

在临床治疗中,肿瘤细胞的多药耐药性（multi-drug resistance,MDR）已经成为化疗失败的重要原因之一。肿瘤细胞中组蛋白乙酰化异常与MDR的产生有关,组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacety-lases inhibitor,HDACi）能够抑制肿瘤生长,避免肿瘤产生耐药性,已经作为一种新型的抗肿瘤药物应用于临床。HDACi可能通过阻滞细胞周期、促进细胞分化、诱导细胞凋亡等多种生物学效应发挥其抗肿瘤的作用,HDACi与其他药物联合应用在抗肿瘤方面也展现了良好的应用前景。     

组蛋白乙酰化影响肿瘤细胞多药耐药性的研究进展

在临床治疗中,肿瘤细胞的多药耐药性(multi-drug resistance,MDR)已经成为化疗失败的重要原因之一。肿瘤细胞中组蛋白乙酰化异常与MDR的产生有关,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacety-lases inhibitor,HDACi)能够抑制肿瘤生长,避免肿瘤产生耐药性,已经作为一种新型的抗肿瘤药物应用于临床。HDACi可能通过阻滞细胞周期、促进细胞分化、诱导细胞凋亡等多种生物学效应发挥其抗肿瘤的作用,HDACi与其他药物联合应用在抗肿瘤方面也展现了良好的应用前景。     

Histone deacetylase inhibitors in lymphoma and solid malignancies

Histone deacetylase inhibitors (HDACi) are a new class of antineoplastic agents with demonstrable preclinical antitumor activity in both in vitro and in vivo studies in a wide range of malignancies. Based on these preclinical findings, in recent years HDACi have undergone a rapid phase of clinical development with many HDACi entering Phase I–III clinical trials, both as single agents and in combination with other therapies. Favorable clinical responses have been demonstrated in cutaneous T-cell lymphoma with emerging evidence of clinical activity in other types of lymphoma and, to date, a good toxicity profile. Solid tumor responses to single agent and combination therapies have also been reported, paving the way for larger studies in this field. In this review we discuss the recent advances in the clinical development of HDACi and their current therapeutic role in lymphoma and solid malignancies.     

A Histone Acetylation Modulator Gene Signature for Classification and Prognosis of Breast Cancer

Regulators of histone acetylation are promising epigenetic targets for therapy in breast cancer. In this study, we comprehensively analyzed the expression of histone acetylation modulator genes in breast cancer using TCGA data sources. A gene signature composed of eight histone acetylation modulators (HAMs) was found to be effective for the classification and prognosis of breast cancers, especially in the HER2-enriched and basal-like molecular subtypes. The eight genes consist of two histone acetylation writers (GTF3C4 and CLOCK), two erasers (HDAC2 and SIRT7) and four readers (BRD4, BRD7, SP100, and BRWD3). Both histone acetylation writer genes and eraser genes were found to be differentially expressed between the two groups indicating a close relationship exists between overall histone acetylation level and prognosis of breast cancer in HER2-enriched and basal-like breast cancer.     

NS-398调节HepG2细胞组蛋白乙酰化和p21WAF1/CIP1表达

背景与目的:研究非甾体药物NS-398对人肝癌细胞株HepG2细胞组蛋白H3乙酰化水平的调节作用及对细胞周期素依赖性激酶抑制p21WAF1/CIP1表达的影响.材料与方法:用不同浓度(100、200、300、400μmol/L)的NS-398处理HepG2细胞,以四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定肿瘤细胞增殖抑制率,流式细胞仪(FCM)检测细胞周期的改变及凋亡百分率的变化,应用NS-398分别作用HepG2细胞4、8、12、24、48 h,非药物作用组作为对照,提取细胞的总RNA和总蛋白,采用RT-PCR技术检测p21WAF1/CIP1 mRNA表达情况,并用免疫印迹技术(Western blot)观察组蛋白H3的乙酰化水平变化及p21WAF1/CIP1蛋白的表达水平.结果:NS-398抑制HepG2细胞增殖,且呈剂量依赖性,并诱导其凋亡.且呈浓度依赖性改变细胞周期的分布,一方面增高G0/G1期细胞比例,另一方面降低S期和G2/M期细胞比例,与对照组相比差异具有统计学意义(P＜0.05).NS-398对组蛋白H3乙酰化作用随时间改变而变化,可引起组蛋白H3的乙酰化.NS-398对p21WAF1/CIP1 mRNA和p21WAF1/CIP1蛋白表达的影响呈时间依赖性.结论:NS-398明显上调HepG2细胞组蛋白H3的乙酰化水平,促进细胞周期依赖性激酶抑制剂p21WAF1/CIP1的表达.     

人乳腺癌中p21WAF1组蛋白H3、H4乙酰化水平的表达变化

[目的]探讨人乳腺癌中p21WAF1组蛋白H3、H4乙酰化水平的变化及其意义。[方法]应用HE染色鉴定乳腺癌的病理形态变化,RT—PCR检测p21WAF1mRNA的表达,染色质免疫沉淀法检测p21WAF1组蛋白H3、H4乙酰化的状态。[结果]HE染色可见,与癌旁组织及正常乳腺组织相比,乳腺癌组织结构及细胞形态有明显的异型性。RT—PCR检测结果显示,乳腺癌组织中p21WAF1mRNA的表达水平明显低于癌旁组织及正常乳腺组织（P〈0．05）;p21WAF1mRNA在组蛋白H3、H4乙酰化水平降低乳腺癌中的表达明显低于组蛋白H3、H4乙酰化水平非降低乳腺癌中的表达（P〈0．05）;p21WAF1mRNA表达降低与人乳腺癌的临床分期、分化程度和淋巴结转移有关。染色质免疫沉淀法显示,乳腺癌组织中p21WAF1组蛋白H3、H4的乙酰化水平明显低于癌旁组织及正常乳腺组织;p21WAF1乙酰化水平降低与人乳腺癌的分化程度和淋巴结转移有关。[结论]p21WAF1组蛋白H3、H4乙酰化的表达变化与乳腺癌的发生发展密切相关。