基于c-Met信号通路的抗癌药物研究进展

c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附、促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成,使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。因而,c-Met已成为抗癌药物研究的一个极有希望的新靶点。本文简要阐述了近年来基于c-Met信号通路的抗癌药物研究进展,重点综述了其中的ATP竞争性酪氨酸激酶小分子抑制剂。     

WNT信号通路与酪氨酸激酶信号通路在肿瘤中关系的研究进展

肿瘤的分子特征表明,在癌细胞中往往存在多个不同的信号通路同时上调或下调. WNT信号通路或酪氨酸激酶依赖的信号转导的过度激活或激活不足可以促进肿瘤的发生、发展、侵袭和转移. 加强对WNT信号通路和酪氨酸激酶信号通路之间交联性的理解将有利于肿瘤的治疗和预防,有可能为治疗癌症提供新的药物靶点. 本文就WNT信号通路、酪氨酸激酶信号通路及其之间的交联、WNT信号通路和酪氨酸激酶信号通路与肿瘤的关系和在抗肿瘤治疗中的应用前景作一综述.     

PI_3K[MS1]/Akt信号通路与消化道肿瘤的研究进展

脂类激酶PI3K和它的下游靶点Akt,即蛋白激酶B,在各种酪氨酸激酶受体诱导的致癌信号通路中发挥了重要的作用。PI3K/Akt信号通路的成分在人类大多数恶性肿瘤中都发生了改变,尤其在消化道肿瘤的增殖、存活和抵抗凋亡、血管发生以及细胞运动中发挥了重要作用。因此,通过对PI3K通路的研究有望寻求肿瘤药物治疗的新靶点。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路在非小细胞肺癌中作用的研究进展

肺癌是当今世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤,每年有超过100万人死于肺癌。PI3K/Akt通路在肿瘤治疗方面已经有了比较广泛的研究,活化受体酪氨酸激酶和它们下游信号递质的研究也已经为肺癌的治疗打开了一个非常有前景的领域。由于PI3K/Akt通路在下游多点活化受体酪氨酸激酶,因此被广泛地研究并开发新的抗肿瘤制剂。mTOR已经被确定是PI3K/Akt的下游靶点。雷帕霉素及其衍生物具有高度选择性,mTOR的抑制剂对于多种肿瘤的治疗效果已取得了很好的研究结果。在此我们将对肺癌中PI3K/Akt/mTOR信号通路的分子基础做一综述,并进一步讨论有关肺癌的多靶点治疗策略。     

表没食子儿茶素没食子酸酯的多靶点作用研究进展

表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate,EGCG）作为绿茶中提取的多酚类化合物,具有很强的抗氧化活性。在近30年的研究中,EGCG被证实对多种疾病有治疗作用。特别是在抗肿瘤药物研究领域,EGCG的多靶点抗肿瘤作用已经被广泛认可。EGCG对多种肿瘤细胞的增殖、迁移、转化、代谢具有抑制作用,这种抑制作用主要是通过影响肿瘤发生发展过程中发挥重要作用的多个信号通路（降低信号分子的功能或表达）、影响肿瘤相关基因甲基化、影响细胞膜受体的靶向性结合等方式实现的。同时,近几年有关EGCG与临床抗肿瘤药物联合应用降低肿瘤细胞耐药性、提高药物疗效的研究也成为了多靶点药物研究领域的热点。本文主要对EGCG的多靶点、多途径抗肿瘤作用研究作一总结。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路在非小细胞肺癌中作用的研究进展

肺癌是当今世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤，每年有超过100万人死于肺癌。P13K／Akt通路在肿瘤治疗方面已经有了比较广泛的研究，活化受体酪氨酸激酶和它们下游信号递质的研究也已经为肺癌的治疗打开了一个非常有前号的领域。由于P13K／Akt通路在下游多点活化受体酪氨酸激酶，因此被广泛地研究并开发新的抗肿瘤制剂。mTOR已经被确定是P13K／Akt的下游靶点。雷帕霉素及其衍生物具有高度选择性，mTOR的抑制剂对于多种肿瘤的治疗效果已取得了很好的研究结果。在此我们将对肺癌中P13K／Akt／mTOR信号通路的分子基础做一综述，并进一步讨论有关肺癌的多靶点治疗策略。     

核素标记受体酪氨酸激酶靶向药物显像研究进展

跨膜受体酪氨酸激酶信号在肿瘤细胞增殖、抑制凋亡和促进新生血管形成中具有重要作用,多种恶性肿瘤过度表达该受体。随着对受体酪氨酸激酶通路的认知,已设计出众多靶向该靶点的抗肿瘤药物,如单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂等,临床应用证明这些药物能显著提高抗肿瘤效果,提高患者生存率。但靶向药物靶点专一、价格昂贵,早期监测靶向药物的疗效,对提供临床诊疗决策、减少药物不良反应及节约患者开支具有重要意义。核素标记受体酪氨酸激酶靶向药物显像已用于临床监测靶向药物的疗效,该文就此方面的研究进展进行综述。     

非小细胞肺癌新型治疗靶点的研究进展

肺癌是目前恶性肿瘤死亡的首要原因,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）约占肺癌病例的80％.近年来,对癌基因机制认识上的重大进展促进了以阻断异常信号通路和代谢过程为特征的分子靶向治疗的迅速发展,如以表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂为代表的分子靶向药物揭开了NSCLC治疗的新篇章.但由于患者耐药性的产生,寻找新的治疗靶点成为抗肿瘤药物研究的焦点.近期研究显示,众多癌基因的突变、扩增和重排与NSCLC的发生和预后相关.本文重点介绍NSCLC中多种癌基因改变,如HER2突变、BRAF突变、PIK3CA突变、FGFR1扩增、DDR2突变和ROS1重排,以及针对这些靶点抑制剂的研究进展,以期为NSCLC研究和治疗提供新的思路.     

基于网络药理学探讨黄芩治疗痤疮的作用机制

目的 采用网络药理学方法研究黄芩治疗痤疮的作用机制。方法 通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）检索黄芩的活性成分和靶标,采用GeneCards和在线人类孟德尔遗传（OMIM）数据库筛选痤疮的潜在靶点;通过Cytoscape3.7.1软件绘制黄芩治疗痤疮的“成分-靶点-通路-疾病”网络图,利用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络,并对关键靶点进行基因本体（GO）及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析。结果 从黄芩中筛选出与痤疮有关的活性成分29个,通过干预36个靶点、247条通路治疗痤疮;富集分析显著的生物功能主要为核受体活性、转录因子活性,直接配体调节的序列特异性DNA结合、类固醇激素受体活性、RNA聚合酶Ⅱ转录因子结合、四吡咯结合等。KEGG信号通路结果显示,黄芩治疗痤疮的关键基因显著富集在白细胞介素-7(IL-7)信号通路、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路、松弛素信号通路、磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B(PI3K-Akt)信号通路等。结论 黄芩主要通过多成分、多靶点、多通路的作用治疗痤疮,而非通过单一机制...     

c-Met活化与肺癌的关系及其靶向药物的研究进展

c-Met为酪氨酸激酶受体的一种,肝细胞生长因子(HGF)为其天然配体。c-Met的激活主要有HGF配体依赖型和非HGF配体依赖型两种形式。许多恶性肿瘤包括肺癌中存在c-Met的多种活化机制,c-Met的异常激活亦与肺癌的发生发展及恶性生物学行为关系密切。本文就c-Met的活化与非小细胞肺癌及小细胞肺癌的关系及其靶向药物在肺癌中的研究进展作一综述。     

Oncol2012: c-Met小分子抑制剂SU11274对人结肠癌细胞的增值抑制作用

C-Met是一种原癌基因编码的蛋白产物,是肝细胞生长因子(HGF) 受体,具有酪氨酸激酶活性,与多种癌基因产物和调节蛋白相关,参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控,对肿瘤细胞的增殖、分化、运动和转移起关键作用。前面的研究进一步表明c-met原癌基因在结肠癌的肿瘤标本中存在过度表达,其信号转导通路以及它相关抑制药物的研究正日益受到关注。因此,能够开发抑制MET活性的激酶抑制剂,成为开发治疗这些肿瘤的一种重要手段。C-met 激酶小分子抑制剂的研究为多种类型的肿瘤提供了一种新的靶向治疗的手段。我们将结肠癌细胞株HT-29 、Hct-8 作为研究体系,观察选择性C-Met 磷酸化抑制剂su11274 对体外培养的HT-29、Hct-8 细胞增殖与凋亡的影响,检测了MET及下游Ras-Raf-MAPK-ERK及PI3K-Akt-mTor信号通路相关蛋白的变化,探讨选择性C-Met 磷酸化抑制剂su 11274抗结肠癌细胞内信号传导机制及作用。     

Effect of c-Met inhibitor SU11274 on human colon cancer cell growth

Background Colon cancer is one of the major malignancies worldwide and it still remains resistant to much of the currently available chemotherapy. Downregulation of HGF/c-Met signaling pathway is an emerging therapy for cancer treatment.

Methods In this study, the inhibitory effects of c-Met phosphorylation were observed with SU11274 on different colon cancer cell lines in vitro.

Results The results revealed the significant inhibitory effects of SU11274 on cell proliferation and cell survival, in a time and dose-dependent manner. Furthermore, the inhibitory effects of SU11274 on different subgroups of colon cancer cells via the HGF/c-Met signaling pathway were implicated in this study.

Conclusion The results suggested the possible selective therapeutic effects of c-Met inhibitor on colon cancer.

     

哺乳动物雷帕霉素受体选择性抑制剂用于非小细胞肺癌靶向治疗

哺乳动物雷帕霉素受体(mTOR)是一种调控翻译启动的重要分子,以雷帕霉素对mTOR进行抑制,会诱发其上游磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶Akt、丝裂原激活蛋白激酶或胞外信号调节激酶激酶/胞外信号调节激酶等细胞存活信号传导路径的反馈激活而导致肿瘤细胞对雷帕霉素耐药.但同时肿瘤细胞有可能对这些生存信号传导路径更加依赖,即更加"成瘾".若将雷帕霉素与针对这些路径的靶向药物联用,可能进一步提高抗肿瘤的疗效.本文以非小细胞肺癌为侧重对象,介绍了mTOR抑制剂靶向治疗的临床进展.     

新型2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂的设计、合成及活性研究

目的 设计合成新型2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂.方法 以c-Met激酶抑制剂SU11274为先导化合物,利用生物电子等排原理设计出系列2-吲哚酮类衍生物.以2-吲哚酮为起始原料,先后经历与氯磺酸的氯磺酰化、与3的磺酰胺化、与6a~6h,7a~7h和4a~4b的缩合反应制得目标产物10a~10r,并测定它们对c-Met激酶和MCF-7细胞增殖的抑制活性.结果与结论 成功合成了设计的18个2-吲哚酮类化合物,产物结构经1H NMR和ESI-MS确证.部分化合物显示出一定的c-Met激酶和MCF-7细胞增殖抑制活性.对目标产物进行了初步构效关系分析,为该类化合物进一步的结构优化奠定了基础.     

宫颈癌患者血清HGF水平及其组织中受体c-Met表达的临床意义

目的探讨血清肝细胞生长因子（HGF）水平及其受体c-Met在宫颈癌中的表达。方法采用酶联免疫吸附法（ELLSA）及免疫组化法测定15例正常宫颈、例CINⅠ-Ⅱ及15例CINⅢ、例宫颈浸润癌患者血1271清HGF的含量及其组织c-Met受体的表达。结果宫颈浸润癌血清HGF平均浓度为458pg/ml,显著高于正常宫颈175pg/ml、CINⅠ-Ⅱ168pg/ml、CINⅢ245pg/ml（P均〈0.05）;宫颈浸润癌组织c-Met受体阳性率为52.1%显著高于正常宫颈及CIN（P〈0.05）,宫颈癌患者血清HGF水平与其组织中c-Met表达阳性率成正相关。结论宫颈癌血清HGF水平及其组织c-Met阳性表达增高可能是宫颈癌发生发展及侵袭的重要因素,HGF/c-Met联合检测可能成为宫颈癌诊断的指标。     

进展期胃癌分子靶向治疗的研究进展

胃癌是目前全球癌症死亡的第二大原因,早期诊断困难,传统的手术和放化疗治疗进展期胃癌的有效率低。随着对肿瘤发病机制研究的不断深入,分子靶向治疗成为肿瘤治疗的发展趋势。这些靶向治疗策略主要包括：HER2单克隆抗体、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、mTOR抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）、基质金属蛋白酶（MMPS）抑制剂/c-Met抑制剂/IGF-1R抑制剂/HSP90抑制剂等。本文就进展期胃癌近年来分子靶向治疗的研究结果及相关进展做一综述。     

c-Met、VEGF在AFP阳性胃癌中的表达及意义

目的：探讨肝细胞生长因子受体c(c-Met)、血管内皮生长因子( VEGF)在甲胎蛋白( AFP)阳性胃癌中的表达,并探讨c-Met、VEGF与AFP阳性胃癌临床病理特征的关系。方法收集临床上AFP阳性胃癌组织标本共21例作为试验组,同时收集与该21例AFP阳性胃癌临床分期基本一致的普通胃癌组织标本作为对照组,通过免疫组织化学法检测其c-Met、VEGF的表达,分析比较两组肿瘤c-Met、VEGF表达的差别。结果试验组与对照组c-Met蛋白的阳性表达率分别为85．7%(18/21)、71．4%(15/21);VEGF蛋白的阳性表达率分别为76．2%(16/21)、47．6%(10/21)。与对照组相比,试验组在VEGF、c-Met蛋白的表达上明显高于后者(P<0．05)。 Spearman等级相关性分析显示c-Met与VEGF在试验组中表达呈正相关( rs =0．621, P <0．05)。根据Lauren分型,发现在AFP阳性胃癌中肠型胃癌较其他类型易表达c-Met。未发现试验组中c-Met、VEGF表达与患者年龄、性别、肿瘤位置、分化程度、淋巴结转移、肝转移、生存时间、AFP水平等临床病理特征有相关性。结论试验组中c-Met及VEGF表达显著高于对照组,可能共同参与了AFP阳性胃癌的发生、发展过程,并可能具有协同促肿瘤血管生成作用。