结缔组织生长因子及其生物学作用

1991年Bradham等^[1]在筛选人类脐静脉内皮细胞cDNA(互补脱氧核糖核酸)文库时，首次发现了人类结缔组织生长因子(connective—tissue growth factor，CTGF)。在病理情况下，其过度表达与某些增生性或纤维化性疾病的发生、发展密切相关，如硬皮病、肾纤维化、肝硬化、肺纤维化、动脉粥样硬化等，因此CTGF在组织器官纤维化的发生、发展中     

结缔组织生长因子及其生物学作用

1991年Bradham等[1]在筛选人类脐静脉内皮细胞cDNA(互补脱氧核糖核酸)文库时,首次发现了人类结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF).在病理情况下,其过度表达与某些增生性或纤维化性疾病的发生、发展密切相关,如硬皮病、肾纤维化、肝硬化、肺纤维化、动脉粥样硬化等,因此CTGF在组织器官纤维化的发生、发展中起着重要作用.     

普罗布考对结缔组织生长因子在系膜细胞中表达的调节

结缔组织生长因子(CTGF)是一种相对分子质量为36 000～38 000的分泌多肽,在包括肾脏在内的多种不同器官中可致纤维化病变[1].CTGF可诱导人肾小球系膜细胞产生与糖尿病.肾病相关的病理变化,如增加细胞外基质积聚及诱导细胞周期停滞在G1晚期[1].CTGF在糖尿病肾病中的作用及如何调控CTGF表达为当前研究热点.普罗布考是一种降脂药物,并具有抗增殖活性,已初步应用于糖尿病的治疗[2].本研究旨在明确CTGF在高糖状态下系膜细胞中的表达变化以及普罗布考对CTGF表达的调控,并进一步探讨其分子机制.     

结缔组织生长因子与肾脏纤维化

结缔组织生长因子 (CTGF)属于即刻早期反应基因中的CCN家族成员。CTGF基因的表达受到高糖环境、转移生长因子β、血循环机械应力、CTGF自身、糖皮质激素、肿瘤坏死因子α的影响。CTGF可能是转移生长因子β促纤维化活性的下游信号介质 ,刺激细胞增殖及细胞外基质的形成 ,在肾脏纤维化中有着重要地位     

结缔组织生长因子与肾脏纤维化

结缔组织生长因子（CTGF）属于即刻早期反应基因中的CCN家族成员，CTGF基因的表达受到高糖环境，转移生长因子β、血循环机械应力、CTGF自身，糖皮质激素、肿瘤坏死因子α的影响，CTGF可能是转移生长因子β促纤维化活性的下游信号介质，刺激细胞增殖及细胞外基质的形成，在肾脏纤维化中有着重要地位。     

结缔组织生长因子在大鼠移植肺急性排斥反应期的表达及意义

目的检测结缔组织生长因子（CTGF）在大鼠移植肺内的表达,并探讨其与移植肺纤维化关系。方法Wister大鼠15只为供体,SD大鼠15只为受体,进行原位左肺移植,1周后取其中10例移植肺标本作为实验组;10例健康Wister大鼠肺标本作为对照组,采用免疫组化方法检测CTGF在肺组织中的表达,同时采用HE及Van Gieson染色观察肺组织病理形态;并进行纤维化的半定量评分。结果移植肺组织内有大量炎性细胞浸润;肺间质纤维组织增生,部分肺泡组织破坏;CTGF在移植肺组织中有明显表达,而正常肺无表达。结论在肺移植术后的急性排斥反应期CTGF有明显表达,且可能参与移植肺纤维化的病理过程。     

肾衰2号方抑制残余肾TGF-β1与CTGF mRNA的过度表达

目的：探讨肾衰2号方通过抑制转化生长因子-β1（transforming growth factor beta1,TGF-β1）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）mRNA的过度表达而减轻肾脏纤维化的作用机制。方法：制作大鼠5/6肾切除慢性肾衰竭大鼠肾纤维化模型,分别给予肾衰2号方及主要单味药党参、桃仁灌胃,并设科素亚对照组。治疗2个月后用RT-PCR的方法检测CTGF和TGF-β1 mRNA的表达。结果：在5/6肾切除慢性肾衰竭肾纤维化模型组中表现为TGF-β1、CTGF mRNA的过度表达（P〈0.01）,经肾衰2号方治疗后TGF-β1、CTGF mRNA的表达降低（P〈0.01）,科素亚也有一定的作用,而党参、桃仁的作用不明显。结论：肾衰2号方减轻肾纤维化的机制在于抑制细胞因子TGF-β1、CTGF mRNA的过度表达。     

姜黄素对高糖腹膜透析液作用下人腹膜间皮细胞增殖及促纤维化细胞因子表达的影响

目的:观察姜黄素对高糖腹膜透析液作用下人腹膜间皮细胞(human peritoneal mesothelial cells,HPMCs)增殖及促纤维化细胞生长因子表达的影响。方法:原代培养HPMCs,随机分组为,正常对照组、不同浓度高糖腹膜透析液(PDF)PDF(1. 5%、2. 5%、4. 25%)组和4. 25%PDF+不同浓度姜黄素(20、40、80μmol/L)组,采用CCK-8、real time RT-PCR及ELISA法测定姜黄素对高糖PDF作用下HPMCs增殖及其分泌TGF-β1、CTGF的影响。结果:高糖能显著抑制HPMCs的增殖,上调HPMC[HPMCs]s表达致纤维化细胞生长因TGF-β1及CTGF。不同剂量姜黄素可不同程度抑制高糖PDF引起的上述改变。结论:姜黄素可能通过逆转高糖PDF对HPMCs的增殖抑制作用,下调致纤维化因子TGF-β1及CTGF的表达,进而修复高糖PDF所致的HPMCs的损伤,延缓腹膜纤维化。     

结缔组织生长因子:腹膜纤维化防治的新靶点

腹膜透析是终末期慢性肾功能衰竭的主要替代治疗方法之一。腹膜纤维化导致透析效能的减退是慢性腹透病人退出的主要原因。腹膜纤维化的发生主要与非生理性的腹膜透析液、反复发作的腹膜炎、增塑剂、糖基化代谢产物等有关。近年来转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)、结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)在腹膜纤维化的发生中备受关注。TGF-β1在腹膜纤维化过程中起中枢作用。但TGF-β1为一多功能细胞因子,其效应复杂,完全将其阻断后果难以预料。CTGF是介导TGF-β1促纤维化作用的一个重要的下游因子。可调节细胞外基质的生成。由于CTGF主要介导TGF-β1的负面效应,而其正面效应却不由CTGF途径介导,直接抑制CTGF的表达可以避免在上游阻断TGF-β1带来的副作用。因此,CTGF成为腹膜纤维化防治的新靶点。     

结缔组织生长因子mRNA表达在肾间质纤维化的作用

肾间质纤维化是多种肾脏疾病走向肾功能衰竭的共同病理过程.其发病机制与细胞因子表达、细胞凋亡等多因素相关。结缔组织生长因子（CTGF）mRNA在大鼠肾间质纤维化中作用相关研究已成为一个研究热点。本研究旨在通过观察CTGFmRNA的分布与表达，为CTGF在肾间质纤维化发病机制中的关键作用提供一定的证据。     

结缔组织生长因子在关木通相关肾小管间质肾病肾间质纤维化中的作用

目的 通过观察关木通相关肾小管间质肾病(GMT-TIN)肾小管间质内纤维化相关生长因子表达及细胞外基质(ECM)沉积的特点,探讨其纤维化病变发生与发展的有关环节。方法 22例GMT-TIN患者根据病理特点分为急性组8例、慢性轻型组8例和慢性重型组6例,对其纤维化程度进行半定量分析。应用免疫组化SP法观察肾活检组织标本中,肾小管间质内α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤连蛋白(FN)、IV型胶原、结缔组织生长因子(CTGF)和转化生长因子 β1(TGF-β1)的表达情况。分析上述指标之间以及与纤维化病变之间的相关关系。结果 (1)各组肾小管间质内均检测到高表达的α-SMA、FN和IV型胶原,随病变慢性化加重3者表达均明显增强,并与肾间质纤维化程度正相关(P<0.01)。(2)各组肾间质内均出现CTGF及TGF-β1表达,2者间显著正相关(r=O.771,P<0.0001),但在时相上存在一定差异。(3)肾间质内CTGF表达分别与FN及IV型胶原沉积正相关(r=0.6855和0.5964,P<0.01)、与纤维化病变程度正相关(r=0.4941,P<0.05)。结论(1)GMT-TIN肾间质内CTGF的高表达、CTGF与ECM沉积以及纤维化病变的相关性,提示其在GMT-TIN肾间质纤维化病变中起重要作用。(2)CTGF与TGF-β1的相关关系及2者表达时相的差异,进一步支持CTGF可能作为TGF-β1的下游效应因子在纤维化病变     

人体病理性瘢痕组织中过氧化物酶体增殖物激活受体的表达

研究显示,过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)除了促进脂肪形成和胰岛素稳态外,还参与许多细胞功能的调控,如拮抗转化生长冈子β1(TGF-β1)的促纤维化效应[1-3].作为一种拮抗组织纤维化的内源性保护因子,PPAR在一些器官纤维化(如糖尿病性肾小球硬化症)中旱弱表达[4-5].在皮肤的病理性瘢痕组织巾,PPAR、结缔组织生长因子(CTGF)和TGF-β1是否也有表达差异,是本研究的关注重点.     

生长抑素类似物奥曲肽对肝星状细胞结缔组织生长因子基因表达的影响

目的 研究生长抑素类似物奥曲肽(OCT)对体外培养的大鼠肝星状细胞(HSC)中结缔组织生长因子(CTGF)基因表达的影响。方法 从Sprague Dawley大鼠的肝脏中分离培养HSC,待其自发激活增殖及传代后,将其分为5组,其中4组加入不同浓度的OCT,余1组为不加OCT的对照组,培养72h,RT-PCR法检测各组细胞CTGF及转化生长因子β1(TGF-β1)mRNA表达的情况。结果 OCT能够明显抑制CTGF及FGF-β1mRNA的表达。在一定浓度范围内呈剂量依赖性。结论 OCT能够抑制激活的HSC中TGF和TGF-β1基因的表达,由此发挥其抗纤维化作用,为临床抗纤维化治疗提供新的思路。     

肿瘤坏死因子-α对肝星状细胞形态及表达结缔组织生长因子的影响

目的 通过观察肿瘤坏死因子（TNF）-α对肝星状细胞（HSC）形态和结缔组织生长因子（CTGF）表达的影响，探讨TNF—α在肝纤维化中的作用机制。方法 采用体外培养大鼠肝星状细胞，加入TNF-α和TGF-β1，透射电镜观察肝星状细胞的形态学改变并应用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术检测不同处理组HSC中CTGF的表达。结果 TNF-α、TGF—β1均诱导HSC中CT-GF表达；10μg／L浓度的TNF-α作用6、24和48h后，检测到CTGFmRNA表达，而TGF-β1在1μg/L浓度作用4h后，即可诱导HSC中CTGFmRNA表达。结论 TNF-α诱导HSC中CTGF的表达可能参与早期肝纤维化的形成。     

氯沙坦通过ERK1/2丝裂原活化蛋白激酶途径抑制高糖诱导的小鼠系膜细胞结缔组织生长因子表达

糖尿病肾病(DN)是糖尿病严重的慢性并发症之一,其主要病理特征是由细胞外基质(ECM)增多引起的肾小球硬化.血管紧张素(Ang)受体拮抗剂氯沙坦可有效地延缓肾小球硬化,被用于DN的治疗.高糖可诱导肾脏系膜细胞结缔组织生长因子(CTGF)的表达,从而促进ECM积聚和组织器官的纤维化.丝裂原活化蛋门激酶(MAPK)作为真核细胞胞质内的信号转导终末通路,与DN的发病密切相关[1].本研究观察高糖是否通过ERK1/2 MAPK途径调节小鼠系膜细胞CTGF的表达,以及氯沙坦对CTGF的作用是否也与ERK1/2 MAPK通路相关.     

神经纤维瘤组织中致纤维化生长因子和胶原的表达

目的：观察结缔组织生长因子（CTGF）在神经纤维瘤组织中的表达情况及与其上、下游效应基因表达的关系,探讨CTGF在神经纤维瘤组织中的促纤维化机制。方法：收集神经纤维瘤组织、瘢痕疙瘩组织及正常皮肤组织标本,免疫组化检测CTGF的表达,逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）方法检测组织CTGF、TGF-β1、Ⅰ型胶原（ColⅠ）及Ⅲ型胶原（ColⅢ）mRNA表达,Western blotting检测组织CTGF蛋白的表达。结果：免疫组织化学染色发现,CTGF在瘤细胞中有强阳性表达,在汗腺和皮脂腺细胞中有阳性表达。神经纤维瘤组织及瘢痕疙瘩组织中CTGF、TGF-β1、ColⅠ和ColⅢ的mRNA过表达,而正常皮肤组织无或仅有极弱表达。Western blotting结果显示神经纤维瘤组织有明显的CTGF蛋白表达条带。结论：在神经纤维瘤发病过程中,CTGF可能是重要的调控因子之一,与TGF-β1协同促进细胞外基质合成。     

结缔组织生长因子与肾纤维化的研究进展

肾纤维化是各种肾脏疾病慢性进展直至发生终末期肾病的共同通路,对肾纤维化的研究也就显得非常重要。在肾纤维化过程中,无论是肾小球还是小管间质,结缔组织生长因子（CTGF）都成为各种肾脏病纤维化发展过程中的一个十分重要的标志物、调节物及以后的治疗目标[1]。     

结缔组织生长因子反义寡核苷酸对肾小管上皮细胞纤溶酶原激活物抑制物1表达的影响

目的探讨结缔组织生长因子(CTGF)反义寡核苷酸(ODN)对转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的肾小管上皮细胞纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)mRNA表达和蛋白产生的影响,以明确CTGF在肾脏细胞外基质(ECM)降解中的作用。方法体外培养人近曲小管上皮细胞(HKC),以脂质体介导方法将CTGF反义ODN转染细胞。以TGF-β1(5μg/L)刺激HKC不同时间后,用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)方法检测PAI-1mRNA表达;流式细胞仪法检测胞内PAI-1蛋白合成;Western印迹方法检测HKC分泌到上清中的PAI-1蛋白含量。结果TGF-β1可诱导HKC高表达CTGF和PAI-1。转染后6h,CTGF反义ODN可显著抑制TGF-β1诱导的HKCPAI-1mRNA表达。转染后24h,CTGF反义ODN可明显抑制胞内PAI-1蛋白合成,并减少了HKC分泌到胞外的PAI-1。结论CTGF在肾小管间质纤维化时ECM降解中起了关键调控作用,其反义ODN的导入可能是延缓肾小管间质纤维化的有效手段之一。     

晚期糖基化终末产物对人肾小管上皮细胞表达结缔组织生长因子和纤维连接蛋白的影响

目的：观察AGE-BSA认对体外培养的人近端肾小管上皮细胞株HK-2表达结缔组织生长因子（CTGF）和纤维连接蛋白（FN）的影响。方法：将HK-2细胞在体外与不同浓度的AGE—BSA和BSA共同培养。以酶联免疫法（ELISA）检测转化生长因子-β1（TGF-β1）的分泌，以逆转录-聚合酶联反应法（RT—PCR）测定CTGF mRNA和FN mRNA的表达。结果：100μg／ml的AGE—BSA刺激HK-2细胞24h，细胞上清中TGF-β1的浓度是对照组的2.37倍。AGE—BSA刺激HK-2细胞48h后，CTGF mRNA的表达开始出现显著升高（P〈0.01）。AGE—BSA能够剂量依赖性的上调HK-2细胞CTGF mRNA和FN mRNA的表达。BSA刺激组没有以上作用。结论：AGE—BSA可上调HK-2细胞CTGF和FN的表达，这可能在糖尿病肾病肾小管间质纤维化形成中起到一定作用。     

Rho蛋白与结缔组织生长因子的关系及在肾脏纤维化中的作用

多种慢性肾病最后都会进展到终末期肾病(cnd-stage renal disease，ESRD)，其主要形态学特征是肾小球及肾小管间质纤维化。在此过程中，转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β）被认为是致纤维化的关键因子。而结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)是TGF-β下游效应因子，它能介导TGF-β的促细胞增生和细胞外基质(extraccllular matrix，ECM)合成。而近年来又发现，Rho蛋白在CTGF、TGF-β基因调控中起关键性作用。本文重点讨论Rho蛋白的结构和功能、CTGF的结构与功能、Rho蛋白与CTGF、TGF-β的关系及在肾小管间质纤维化中的作用、CTGF与TGF-β的关系及CTGF在肾脏纤维化中的作用等。