伊伐布雷定及其代谢物的血药浓度测定及人体药动学研究

目的：建立伊伐布雷定（IVA）及其活性代谢产物N-去甲基伊伐布雷定（M1）人体血药浓度的HPLC-MS/MS同时测定方法,研究盐酸伊伐布雷定片经健康受试者口服后IVA及M1的人体药代动力学特征。方法：12名健康受试者单次口服盐酸伊伐布雷定片2.5 mg、5 mg和7.5 mg,多次口服5 mg后,采用HPLC-MS/MS测定不同时间点血浆中IVA和M1浓度,并计算其主要药动学参数。结果：IVA和M1血药浓度标准曲线线性范围分别为0.03~80 ng·mL^-1和0.03~10 ng·mL^-1。单次给药2.5、5、7.5 mg后IVA的C_max分别为（9.661±3.832）、（20.63±9.31）、（34.95±19.46） ng·mL^-1,AUC0-48分别为（42.16±19.53）、（85.86±44.85）、（133.6±65.7） μg·h·L^-1;M1的C_max分别为（1.007±0.189）、（2.683±0.675）、（4.064±1.172） ng·mL^-1,AUC_0-48分别为（10.78±1.35）、（26.02±4.91）、（36.24±7.90） μg·h·L^-1。多次给药5 mg后IVA的稳态平均血药浓度Cav为（6.494±2.385） ng·mL^-1,稳态血药浓度波动度DF为（3.3±0.7）,累积常数R_AUC为（1.1±0.2）;M1的C_av为（1.959±0.186） ng·mL^-1,DF为（1.4±0.3）,R_AUC为（1.5±0.2）。结论：建立的人血浆中IVA和M1的LC-MS/MS同时测定方法适用于人体药代动力学研究。单次给药后,在2.5~7.5 mg范围内IVA和M1均呈线性药动学特征;多次给药5 mg后,IVA人体内的暴露量约增加10%,M1人体内的暴露量约增加50%。     

LC-MS/MS法测定我国健康受试者48h内伊伐布雷定和去甲伊伐布雷定的尿排泄率

目的:研究健康受试者单次和多次口服盐酸伊伐布雷定片后,伊伐布雷定和其活性代谢产物去甲伊伐布雷定的尿排泄特征。方法:10例健康受试者单次和多次口服盐酸伊伐布雷定片5 mg。在服药前以及服药后48 h内分不同时间段采集尿样,记录尿液体积,用LC-MS/MS检测尿液中伊伐布雷定和去甲伊伐布雷定的浓度,计算伊伐布雷定和去甲伊伐布雷定的平均累计排泄率。结果:受试者单次口服盐酸伊伐布雷定片后,尿液中伊伐布雷定48 h的平均累积排泄率为(14.03±4.65)%;去甲伊伐雷定的平均累积排泄率为(2.02±0.44)%。受试者多次口服盐酸伊伐布雷定片,尿液中伊伐布雷定48 h的平均累积排泄率为(22.63±4.01)%;去甲伊伐雷定的平均累积排泄率为(3.60±1.12)%。结论:本研究所建立的LC-MS/MS方法简便、灵敏、专一性强,可以用于尿液中伊伐布雷定和去甲伊伐布雷定的检测。健康受试者口服盐酸伊伐布雷定片后,尿液中以原型及活性代谢产物去甲伊伐布雷定排泄的量较少。     

伊伐布雷定的合成工艺改进

目的 改进伊伐布雷定的合成工艺。方法 以3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料,经溴代、缩合、还原、脱羧、环合、氢化、拆分、水解、氯甲酸乙酯保护、还原得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(11),将11与苯并氮杂卓部分(12)进行偶合,得到目标化合物伊伐布雷定。结果与结论 目标化合物结构经1H-NMR谱和质谱确证。通过改进合成目标化合物的反应试剂和后处理方法等,使反应操作简单,易于纯化,适合于工业化生产,总产率由7.8 %提高到12.9 %。     

HPLC法测定盐酸伊伐布雷定片含量

目的建立HPLC法测定盐酸伊伐布雷定片的含量。方法采用C18Inertsil ODS-3(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱,流动相为磷酸盐缓冲液(pH7.6)-乙腈(60∶40),流速为1.0mL.min-1,检测波长为286nm,柱温25℃。结果盐酸伊伐布雷定线性范围为2.32～16.25μg,峰面积与进样量线性关系良好(r=0.999 9);平均回收率为101.3%,其RSD为1.2%(n=9)。结论该方法准确、可靠、简便,适用于盐酸伊伐布雷定片的含量测定。     

LC-MS/MS法测定人血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物的浓度

目的:建立测定人血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物浓度的方法。方法:血样以叔丁基醚提取后,采用液-质联用(LC-MS/MS)法进样测定。色谱柱为Waters C18,流动相为5 mmol/L醋酸铵-甲酸-甲醇(70∶0.1∶30),流速为0.3 ml/min,柱温为30℃,内标为氨溴索;采用电喷雾离子化(ESI)离子源,以多反应监测(MRM)模式检测,伊伐布雷定、去甲伊伐布雷离子对的m/z分别为469.2/177.1、455.2/177.1。结果:伊伐布雷定、去甲伊伐布雷定血药浓度分别在0.48¹20、0.16120、0.16⁴0 ng/ml范围内线性关系良好(r分别为0.999 8和0.999 7);方法回收率分别为96.35%40 ng/ml范围内线性关系良好(r分别为0.999 8和0.999 7);方法回收率分别为96.35%⁹8.33%、96.20%98.33%、96.20%¹02.50%;日内、日间RSD均<7%;血浆样品长期冻存(-20℃冷冻1个月)稳定性良好,反复冻融3次及室温放置4 h条件下,样品浓度均无显著变化。结论:本方法快速、简便、灵敏、准确,可用于伊伐布雷定的药动学研究。     

伊伐布雷定在慢性心力衰竭治疗中的应用

伊伐布雷定是第一个窦房结起搏电流（If ）选择特异性抑制剂,以剂量依赖性方式抑制 If ,降低窦房结发放冲动的频率,从而减慢心率。伊伐布雷定与目前临床常用的减慢心室率药物β受体阻滞剂不同,其在减慢心率的同时无负性肌力和负性传导作用,不会引起呼吸道收缩或痉挛及停药后无反跳现象等不良反应,亦不干扰血压,在慢性心力衰竭治疗方面展现了良好的应用前景。     

伊伐布雷定在心律失常中的研究进展

心律失常的药物治疗一直存在许多不确定性。伊伐布雷定是一种新型药物,除了具有降低心率而不影响血流动力学的特点以外,还具有潜在的抗心律失常益处。然而,由于其潜在的致心律失常风险,目前尚未被批准用于除窦性心律失常以外的心律失常治疗。在本综述中,我们分别总结了伊伐布雷定用于窦性、房性、交界性及室性心律失常中的基础及临床研究证据,其对于窦性心律失常以外的其他类型心律失常的益处是否大于风险,目前尚无定论,需要更多研究进一步支持。     

SHIFT试验预示着伊伐布雷定对心力衰竭治疗的开始

正流行病学研究和临床试验早期证实,心率和多种心脏病患者的风险强烈相关。心力衰竭和急性心肌梗死患者β-阻滞剂的有益效果至少部分与心率降低有关。伊伐布雷定是心脏窦房结起搏细胞的特异性I f离子通道选择性抑制剂。对窦性心律患者降低静息和和运动时心率,而不降低心肌收缩性和房室传导。该药物的开发本质上有助于获得降低心率的效果。SHIFT研究显示,对收缩性心力衰竭、窦性心律以及心率70次/min或以上的患者,在最佳治疗的基础上每     

伊伐布雷定临床应用合理性和安全性分析

目的：调查住院患者接受伊伐布雷定治疗的情况,了解该药的应用现状和不良反应并分析其危险因素,为规范其临床合理应用提供依据。方法：汇总国内外伊伐布雷定相关指南、文献和专家共识,形成伊伐布雷定临床应用的合理性评价标准,回顾性调查广州医科大学附属第二医院2020年上半年住院患者中使用伊伐布雷定的病例,按照已制订的评价标准进行合理性和安全性分析,并提出合理化用药建议。结果： 2020年上半年共有173例患者应用了伊伐布雷定,其中有效病例169例,不合理使用病例共81例,不合理使用率达47.93%,以用法用量不适宜和特殊人群用药不合理为主要原因;不良反应共5例,发生率为2.96%,以心房颤动、窦性心动过缓和房室传导阻滞等不良反应为主;临床使用期间应多关注患者的血压和心电监护指标,关注伊伐布雷定的用法用量、特殊人群用药和不良反应等方面。结论：伊伐布雷定减慢心率的作用在临床应用越来越普遍,针对其不合理应用情况和不良反应事件,临床药师应密切留意伊伐布雷定临床指南和专家共识等最新信息,制定合理性评价标准和用药建议,做到实时点评和加强医患沟通,促进伊伐布雷定的合理使用。     

伊伐布雷定联合苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭的疗效观察

目的探讨伊伐布雷定联合苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭的临床效果。方法 70例慢性心力衰竭患者,随机分为治疗组和对照组,各35例。对照组采用阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、美托洛尔、利尿剂等常规治疗,治疗组在常规治疗基础上采用伊伐布雷定联合苓桂术甘汤治疗。观察比较两组患者的治疗效果、治疗前后心室率变化及心率控制达标率、治疗前后B型脑钠肽(BNP)水平。结果治疗组总有效率为88.6%,明显高于对照组的65.7%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,治疗组心室率少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组心率控制达标率为94.3%高于对照组42.9%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组BNP水平均低于治疗前,且治疗组(631.2±25.6)pg/ml低于对照组的(1051.3±31.5)pg/ml,差异有统计学意义(P<0.05)。结论伊伐布雷定联合苓桂术甘汤治疗快慢性心力衰竭患者效果显著,可有效降低患者的心率和BNP水平,改善心功能,值得临床应用推广。     

高效液相色谱法测定盐酸伊伐布雷定片的含量

目的建立测定盐酸伊伐布雷定片含量的高效液相色谱法。方法采用Inertsil ODS-3 C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为磷酸盐缓冲液(pH=7.6)-乙腈(60∶40),流速为1.0 mL/min,检测波长为286 nm,柱温25℃。结果盐酸伊伐布雷定进样量线性范围为2.15～10.77μg,r=0.999 7,平均回收率为101.29%,其RSD为1.18%(n=9)。结论该方法准确、可靠、简便,适用于盐酸伊伐布雷定片的含量测定。     

盐酸伊伐布雷定治疗心力衰竭的快速卫生技术评估

目的:通过快速卫生技术评估的工具和方法,对盐酸伊伐布雷定治疗心力衰竭的有效性、安全性和经济性进行评估.方法:通过计算机检索PubMed、the Cochrane Library、中国知网和万方数据库,纳入盐酸伊伐布雷定治疗心力衰竭的卫生技术评估报告、系统评价或Meta分析和药物经济学研究,由2名评价者独立根据纳入和排除...     

伊伐布雷定肝脏转运机制的初步研究

目的：探讨伊伐布雷定肝脏转运与OCT1的相关性。方法：将雄性SD大鼠分为对照组与实验组,对照组伊伐布雷定（1 mg·kg^-1）灌胃给药,实验组OCT1抑制剂雷尼替丁（0.8 mg·kg^-1）和伊伐布雷定（1.0 mg·kg^-1）相继灌胃给药,比较2组间伊伐布雷定的药动学参数;采用原代肝细胞,分为对照组：伊伐布雷定（0.2,0.5,1 μmol·L^-1）;实验组：雷尼替丁（0.5,1.0,2.0 μmol·L^-1）+伊伐布雷定（0.2,0.5,1 μmol·L^-1）,探讨雷尼替丁对伊伐布雷定肝脏摄取的影响。结果：合用雷尼替丁后,伊伐布雷定药动学参数C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞分别增加了115.41%,128.73%,128.05%,而CLz/F值降低了56.35%,差异有显著性（P<0.05或P<0.01）。雷尼替丁明显抑制肝细胞对伊伐布雷定的摄取,抑制作用随雷尼替丁的浓度增加而增强。结论：伊伐布雷定肝脏转运很可能与OCT1有关。     

UPLC-MS/MS测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物的含量

目的 建立超高效液相色谱-串联质谱法测定人血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物(N-去甲伊伐布雷定)的含量。方法 选用Waters Acquity BEH C₁₈(50 mm×2.1 mm,1.7 μm)色谱柱,流动相为0.1%甲酸水溶液(A)-乙腈(B),梯度洗脱;流速为0.4 mL·min^-1;电喷雾离子源,多反应监测。伊伐布雷定：[M+H]⁺,m/z 469.3→177.2,N-去甲伊伐布雷定：[M+H]⁺,m/z 455.2→262.2,卡马西平：[M+H]⁺,m/z 237.1→194.2。结果 伊伐布雷定线性范围为0.2~100 ng·mL^-1(r=0.998 1),N-去甲伊伐布雷定线性范围为0.05~25 ng·mL^-1(r=0.993 1);两者日间、日内精密度均<15%,方法回收率>90%,稳定性较好。结论 该方法快速、灵敏、重复性好,适用于血浆中伊伐布雷定及其代谢产物含量测定。     

HPLC法测定盐酸伊伐布雷定胶囊的含量

目的建立高效液相色谱法测定盐酸伊伐布雷定胶囊含量的方法。方法采用Ultimate XB-C18色谱柱(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为0.05 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钠试液调节pH值为6.8)-乙腈(70∶30),检测波长为285 nm,流速为1.0 mL·min-1。结果伊伐布雷定在0.06⁰.12 mg·mL-1的浓度范围内具有良好的线性关系(r=0.999 8),平均回收率为99.3%,RSD为1.3%(n=9)。结论本法简便、快速、准确,可用于盐酸伊伐布雷定胶囊的质量控制。     

HPLC法测定盐酸伊伐布雷定片的含量

目的建立高效液相色谱法测定盐酸伊伐布雷定片含量的方法。方法采用Thermo ODS Hypersil色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为0.5%甲酸溶液(用氨水调节pH值至6.5)-乙腈(68∶32),流速为1.0 mL.min-1,检测波长为286 nm。结果伊伐布雷定在119.98～279.95μg.mL-1的浓度范围内线性关系良好(r=0.999 9),平均回收率为99.92%,RSD为0.09%。结论本方法简便、快速、准确,可用于盐酸伊伐布雷定片的质量控制。     

HPLC法测定盐酸伊伐布雷定及其片剂中有关物质

目的建立高效液相色谱法测定盐酸伊伐布雷定及其片剂中有关物质的方法。方法采用CHIRALPAK AD-H手性柱,流动相为正己烷-异丙醇(0.1%三乙胺)(60∶40),检测波长为286 nm,柱温为25℃,流速为0.8mL.min-1,对R-盐酸伊伐布雷定进行分析;采用Kromasil C18柱,流动相为乙腈-pH 7.6磷酸盐缓冲液(30∶70~40∶60)梯度洗脱,检测波长为220nm,柱温为25℃,流速为1.0mL.min-1,对其他有关物质进行分析。结果 R-异构体测定中,检测限为2.12ng,定量限为20ng,精密度RSD为1.11%(n=6),重复性试验与样品测试均未检出R-异构体;其他有关物质测定中,系统适用性试验盐酸伊伐布雷定和相邻峰的分离度为1.91,主峰与杂质A、杂质B、杂质C达到基线分离,专属性试验结果良好。有关物质测定平均值为0.62%。结论该方法准确、可靠、简便,适用于测定盐酸伊伐布雷定片的质量控制。