脱氢表雄酮(DHEA)在辅助生殖技术中的研究进展

卵巢功能差患者的生育问题一直是辅助生殖领域中的难题。临床中卵巢功能差患者添加脱氢表雄酮(DHEA)可能通过类固醇合成底物、雄激素配体、降低胚胎非整倍体率和改善卵巢微环境等机制改善其临床结局,为卵巢功能差患者治疗提供新思路。     

脱氢表雄酮(DHEA)在卵巢储备功能低下妇女中的应用进展

随着女性生育年龄的推迟,年龄相关的不孕症明显增加。如何改善卵巢低反应妇女的卵巢储备功能,提高对卵巢刺激的反应性,逐渐成为研究的热点。近年来,越来越多的生殖医学中心开始使用脱氢表雄酮(DHEA)对卵巢储备功能低下的患者进行治疗。研究表明使用DHEA后可增加获卵数,改善胚胎质量,提高妊娠率,减少流产率。尽管DHEA副作用小,但是由于其有效性还缺乏足够的循证医学证据的支持,因此目前还不能被推荐在临床上广泛使用。     

脱氢表雄酮(DHEA)预治疗在体外受精-胚胎移植周期中的应用

目的:探讨脱氢表雄酮(DHEA)预治疗在卵巢储备低下妇女的体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)周期治疗中的作用。方法:对173例卵巢储备功能低下进行IVF/ICSI-ET的患者进行随机对照研究。DHEA预治疗组(n=81)患者口服DHEA,连用3个月,对照组为未服用DHEA预治疗者(n=92)。观察患者的一般情况、超促排卵情况及胚胎发育和妊娠结局。结果:患者一般情况、hCG注射日子宫内膜厚度及E2水平、Gn使用量和Gn使用天数组间均无统计学差异(P>0.05)。DHEA组IVF受精率、优质胚胎率及临床妊娠率均高于对照组(P<0.05)。但在胚胎种植率、早期流产率、周期取消率组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论:DHEA预治疗可以改善卵巢储备功能低下妇女的IVF结局。     

脱氢表雄酮在卵巢储备功能低下高龄患者体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植中的应用研究

目的探讨口服脱氢表雄酮(DHEA)辅助治疗在卵巢储备功能低下(DOR)高龄患者体外受精/卵胞质内单精子显微注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)中的临床疗效。方法选取行IVF/ICSI助孕治疗的DOR患者152例,所有患者均行2次及以上助孕周期,前一周期为未加用药周期(治疗前组),本次为用药周期(治疗后组),进行自身用药前后对照分析。比较口服DHEA后卵巢储备功能的变化情况,同时比较是否加用DEHA患者IVF/ICSI-ET的临床治疗参数、实验室参数及临床结局。结果 (1)口服DHEA后患者血清抗苗勒管激素(AMH)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-s)、睾酮(T)及窦卵泡计数(AFC)较用药前升高,卵泡刺激素(FSH)较前下降,差异有统计学意义(P0.05);(2)治疗后组h CG注射日E2及孕酮(P)水平、获卵数、受精率、可移植胚胎数、胚胎种植率及临床妊娠率高于治疗前组,Gn总用量、Gn使用时间、周期取消率低于治疗前组,差异有统计学意义(P0.05)。结论 DOR的高龄患者在进入IVF/ICSI周期前口服DHEA可改善其卵巢储备功能及助孕结局。     

脱氢表雄酮对卵巢储备功能低下患者的胚胎质量及卵泡液中标志物的作用

目的探讨脱氢表雄酮(DHEA)对于卵巢储备功能低下(DOR)患者胚胎质量及卵泡液标志物的影响。方法采用前瞻性随机对照研究将116名DOR患者按照1︰1随机分为DHEA组与对照组。DHEA组58名患者,给予DHEA 25 mg/次,tid,连用12周。对照组58名患者直接进入体外受精(IVF)周期。比较两组的IVF参数(获卵数、M_Ⅱ卵数、卵裂数、有效胚胎数、优质胚胎数和临床妊娠率)并利用酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组卵泡液中的抗苗勒管激素(AMH),胰岛素样生长因子(IGF)-1的含量及蛋白免疫印迹法(Western blotting assay)检测骨形态发生蛋白(BMP)-15及生长分化因子(GDF)-9在卵泡液中的表达。结果 DHEA组的有效胚胎数(2.0±1.3)及优质胚胎数(1.4±1.1)明显多于对照组(1.5±1.2,P=0.018;1.0±1.0,P=0.033),卵泡液样本中的AMH[(2.83±1.14)μg/L]及IGF-1[(94.02±38.28)μg/L]的含量明显高于对照组[(1.37±0.55)μg/L,P=0.000;(74.03±25.46)μg/L,P=0.004]。Western blotting显示,DHEA组的BMP-15蛋白的相对表达量明显增高(P0.000 1),但是GDF-9的相对表达量在两组中无统计学差异(P=0.987)。临床妊娠率在两组中也未见统计学差异(P=0.223)。结论 DOR患者在IVF周期前进行DHEA预处理可以提高优质胚胎率,这可能与卵泡微环境中的相关标志物(AMH,IGF-1和BMP-15)含量的增加有关。     

卵巢反应不良患者第二周期促排卵个体化治疗结局

目的探讨第1周期促排卵卵巢反应不良患者第2周期采用个体化方案治疗的结局。方法 2008年1月至2010年12月在山东大学附属省立医院生殖医学中心行体外受精-胚胎移植或卵母细胞浆内单精子注射（IVF/ICSI-ET）第1周期常规方案促排卵发生卵巢反应不良患者239例,第2周期采用个体化促排卵方案,将其分为两组：第1周期、第2周期获卵数均〈5个者104例为A组;第1周期获卵数〈5个,但第2周期获卵数≥5个者135例为B组;比较两组的治疗情况和临床结局。结果①A组和B组第2周期长方案的应用较第1周期减少,而短方案、微刺激方案、其他方案应用比例增加（P〈0.05）;②A组第2周期生长激素应用率（56.7%）高于第1周期（26.0%;P〈0.05）;B组第2周期生长激素应用率（45.9%）均高于第1周期（17.0%;P〈0.01）;③A组第2周期Gn启动量[（244±101）U]高于第1周期[（218±56）U;P〈0.05];B组第2周期Gn启动量[（229±68）U]高于第1周期[（204±61）U;P〈0.01],但两组Gn总量及Gn刺激时间比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）。④A组两个周期hCG日血E2峰值、〉14mm卵泡数、获卵数、优质胚胎数及胚胎移植取消率比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）,但第2周期移植胚胎数目[（2.0±0.8）个]及临床妊娠率（30.9%）均较第1周期[（1.6±0.7）个;4.7%]显著增加（P〈0.01）。B组第2周期的hCG日血E2峰值、〉14mm卵泡数、获卵数、优质胚胎数、移植胚胎数及临床妊娠率分别为（10789.8±6246.3）pmol/L、（7.1±3.9）个、（8.1±3.5）个、（3.3±2.1）个、（2.6±0.6）个和40.3%,第1周期分别为（6595.0±4470.1）pmol/L、（4.3±2.5）个、（3.0±1.1）个、（1.5±1.1）个、（2.0±0.7）个和11.6%,两周期各指标比较,差异均有统计学意义（P〈0.01）。B组第2周期无胚胎移植取消周期率（8.1%）低于第1周期（25.9%;P〈0.01）。结论第1周期常规方案促排卵卵巢反应不良患者,在第2周期加大Gn启动量、增加短方案或微刺激方案、加用生长激素等个体化治疗,43.5%的患者仍发生卵巢反应不良,但所有患者的治疗结局均显著改善。     

卵巢反应与IVF-ET妊娠结局的关系

在IVF-ET中,控制性超促排卵(controlled ovrian hyperstimulation,COH)后的卵巢反应是影响妊娠结局的重要因素。卵巢反应低下,获卵数少,可导致供移植胚胎数目减少,甚至无胚胎移植,从而周期取消率增高,临床妊娠率降低。卵巢反应过高,获卵数过多,会造成卵子质量下降,子宫内膜容受性受损,着床率降低,卵子利用效率下降及合并症的发生,最终影响临床妊娠率。在最佳的卵巢反应下获得适当的卵子数,有利于改善妊娠结局。     

循环miRNA-93在DHEA多囊卵巢综合征大鼠模型中的表达及其意义

目的:通过检测多囊卵巢综合征(PCOS)大鼠血清与卵巢组织中miRNA-93及血管内皮生长因子A(VEGFA)的表达水平,探讨循环miRNA-93及靶基因VEGFA在PCOS发生发展过程中的作用机理与诊断价值。方法:选取3~4周龄雌性(SD)大鼠,随机分为实验组和对照组,每组20只。实验组每日颈背部皮下注射脱氢表雄酮(DHEA),按6mg/100g剂量溶于0.2ml无菌注射用油;对照组每日颈背部皮下注射0.2ml无菌注射用油剂。28天后观察两组大鼠的动情周期、卵巢形态学、性激素、体重、卵巢体积、OGTT血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及血脂等代谢相关指标的变化。RT-PCR法检测大鼠血清和卵巢组织中miRNA-93表达,ELISA法检测血清中VEGFA表达,IHC、Western blot法分析卵巢组织中VEGFA蛋白表达量。结果:实验组大鼠失去规律的动情周期,卵巢体积增大,呈多囊样变,血清FSH、T、LH升高,糖耐量异常,空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数明显高于对照组,血清胆固醇、甘油三酯高于对照组,PCOS大鼠模型构建成功。RT-PCR、ELISA、Western blot、IHC等结果显示,miRNA-93及靶基因VEGFA在PCOS大鼠模型的血清、卵巢组织中表达一致且显著升高(P0.05)。结论:miRNA-93在PCOS大鼠模型血清和卵巢组织中呈高表达,可能通过调控其靶基因VEGFA在PCOS发生发展中起重要作用,在PCOS诊断中循环miRNA-93可能作为一种新型非侵入性的诊断标记物。     

卵巢反应不良辅助生殖技术临床处理对策

卵巢反应不良是辅助生殖技术临床中最具有挑战性的难题。伴随我国高龄再生育女性的显著增加,如何处理卵巢反应不良已成为亟待解决的问题。文章从卵巢刺激方案、控制性超排卵中辅助用药的使用及合理的预处理方案等角度,阐述目前常用或可行的临床处理手段,为广大生殖医学临床医生针对卵巢反应不良患者制定个体化的治疗方案提供参考。     

单侧输卵管切除术对体外受精-胚胎移植周期卵巢反应性和结局的影响

目的:研究单侧输卵管切除术对体外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期卵巢反应性和妊娠结局的影响。方法:以行IVF-ET单侧输卵管切除的106例不孕患者为研究组,同期双侧输卵管梗阻的患者360例为对照组,比较研究组输卵管切除后术侧和健侧超促排卵启动日卵巢的大小和窦卵泡数、hCG注射日卵巢的大小、≥12mm卵泡数和获卵数,同时比较研究组和对照组≥12mm卵泡数、获卵数、受精数、优质胚胎数以及Gn用量、用药天数、妊娠率。结果:研究组中术侧和健侧启动日卵巢的大小无显著性差异,然而超促排卵启动日窦卵泡数、hCG注射日双侧卵巢大小、≥12mm卵泡数和获卵数均有统计学差异。研究组无论是hCG注射日≥12mm卵泡数、获卵数、Gn用量、用药天数,还是受精数、优胚数和妊娠率与对照组比较,均无显著性差异。结论:单侧输卵管切除术降低同侧卵巢的反应性,但总体上不影响卵巢对Gn的反应和IVF-ET妊娠结局。     

全部胚胎冷冻保存在卵巢低反应患者微刺激方案IVF-ET中的应用

目的:探讨全部胚胎冷冻保存对卵巢低反应患者微刺激方案助孕结局的影响。方法:回顾性分析微刺激方案IVF-ET共483个周期,根据胚胎移植时机不同分为A组(新鲜胚胎移植组,275个周期)和B组[全部胚胎冷冻保存首次冷冻胚胎复苏移植术(FET)组,208个周期],比较组间患者的年龄、基础FSH、不孕年限、扳机日优势卵泡数目、内膜厚度、获卵数、可利用胚胎数及临床妊娠率、胚胎种植率、流产率。结果:A组扳机日内膜厚度和获卵数高于B组,差异有统计学意义(P0.05),A组的临床妊娠率、胚胎种植率低于B组,差异有统计学意义(P0.05),患者的年龄、基础FSH、Gn总量、扳机日优势卵泡数、扳机日雌二醇(E2)和孕酮(P)值、可利用胚胎数、移植周期内膜厚度、移植胚胎数、流产率组间均无统计学差异(P0.05)。结论:对于使用微刺激方案助孕的卵巢低反应患者,全部胚胎冻存择期进行FET可以改善其助孕结局,是一种值得临床推广的助孕策略。     

卵巢低反应专家共识

卵巢低反应(POR)是卵巢对促性腺激素(Gn)刺激反应不良的病理状态。POR诊断标准满足以下3条中的2条即可:1高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其它危险因素;2前次IVF周期卵巢低反应,常规方案获卵数≤3个;3卵巢储备下降[窦卵泡数(AFC)5~7个或抗苗勒管激素(AMH)0.5~1.1μg/L]。其病因主要与年龄、遗传和免疫因素、环境因素等有关。在IVF助孕中建议采用常规的Gn RHa长方案、Gn RHa短方案和Gn RHA方案进行促排卵,也可采用非传统的微刺激方案、自然周期方案等方法。另外,使用生长激素(GH)、雄激素(A)、雌激素、口服避孕药(OC)等及中医中药来预处理有利于患者治疗结局的改善。     

Ultrasonographic signs of poor pregnancy outcome

The advantages of high resolution ultrasonography are that it allows more precise diagnosis of any abnormalities in early pregnancy. The frequency of spontaneous interruptions of the development of the reproductive process is very high, especially during the initial stages. It is calculated that, considering the shortcoming of the fecundation, of each 100 potential pregnancies, only 31 will reach full term with a live fetus. The frequency of abortion, considering this as the spontaneous interruption of a pregnancy before the fetus has reached viability, depends therefore on the approach that we use to define that pregnancy exists.     

博洛尼亚标准卵巢低反应者IVF/ICSI妊娠结局的预测因子

目的:探讨根据博洛尼亚标准诊断的卵巢低反应(POR)患者体外受精(IVF)/卵胞质内单精子注射(ICSI)临床妊娠结局的预测因子。方法:回顾性分析392名符合博洛尼亚标准的POR患者的临床资料。采用多因素逻辑回归分析法研究这些POR患者IVF/ICSI-ET的临床妊娠结局的预测因子。结果:女方年龄、移植胚胎数和促排卵方案是POR患者IVF临床妊娠结局的预测因子,其中女方年龄是最佳的预测因子。结论:随着女方年龄的增加,妊娠率会不断下降。因此,应该鼓励博洛尼亚标准POR患者积极接受IVF-ET助孕。生长激素、ICSI或辅助孵化均不能明显改善POR患者的IVF临床妊娠结局。     

A prospective study on role of dehydroepiandrosterone (DHEA) on improving the ovarian reserve markers in infertile patients with poor ovarian reserve

Abstract

Aim: The aim of this study was to evaluate the role of dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation on the ovarian reserve markers in infertile patients who were poor responders in previous in vitro fertilization (IVF) cycles.

Study design: A prospective clinical trial was conducted on 30 patients with history of poor response in previous IVF cycles. These patients were treated with DHEA, (Tab Eema-D, Corona Remedies Pvt Ltd., Ahmedabad, Gujurat, India) 25?mg thrice a day for four months. Ovarian stimulation was done using the previous protocol. Clinical parameters were measured before and treatment with DHEA. Results were analysed using Student’s “t” paired test.

Results: DHEA resulted in a significant increase (p?<?0.05) in the serum Antimullerian hormone in all age groups (35, 36–38 and >38 years). Peak estradiol level on the day of human chorionic gonadotrophin administration also increased significantly (p?<?0.05). A significant decrease (p?<?0.05) was noted in Day 2 follicle-stimulating hormone (FSH) in all age groups. There was no statistically significant difference in the antral follicle count (AFC). Pregnancy rate was 16.7% after treatment. Thus, DHEA has a significant effect in improving the ovarian reserve in poor responders with previously failed IVF cycles. It can help in enhancing clinical pregnancy rate in these patients.     

Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation and IVF outcome in poor responders

Ovarian stimulation of poor ovarian responders still remains a challenging issue. The incidence of poor responders among infertile women is reported in 9–24% IVF cycles and is associated with very low clinical pregnancy rates. Different treatments have been reported in the literature in an attempt to identify the best stimulation protocol for those patients. Administration of dehydroepiandrosterone acetate (DHEA) was suggested as a promising treatment. It is well known that androgens can influence ovarian follicular growth, augment steroidogenesis, promote follicular recruitment and increase the number of primary and pre-antral follicles. The purpose of this review is to evaluate the effect of DHEA supplementation on women with diminished ovarian reserve. Because of the uncertainty of published data, we suggest that well-designed multicentre RCTs are required to provide more insight on the effectiveness of DHEA. The absence of significant side effects should not be considered as an argument to support DHEA treatment.     

体外受精-胚胎移植309个卵巢反应不良周期临床分析

目的探讨体外受精-胚胎移植周期中卵巢反应不良的影响因素、预测及处理。方法2005年我们完成取卵周期2352个，其中274例患者309个周期发生卵巢反应不良，选择与其同一日取卵且时间接近的309个周期作为对照，比较两组既往卵巢手术史、促性激素的用量和时间、受精率、妊娠率、流产率、卵巢储备能力预测的指标以及卵巢反应不良组妊娠结局的预测。结果卵巢反应不良组患者年龄、既往卵巢手术史、促性激素的用量和时间均高于对照组（P＜0．001），而受精率、妊娠率显著低于对照组（P＜0．0001）。在卵巢储备能力预测方面，年龄、基础卵泡刺激素（BFSH）、基础卵泡刺激素／黄体生成素（BFSH／LH）、窦卵泡数（AFC）两组均有明显差异（P＜0．001）。在卵巢反应不良组中，年龄≤40岁者妊娠率为25．4％，而年龄）40岁者妊娠率为1．4％，精确fisher概率法比较差异有显著性（P＜0．0001）；在妊娠结局的预测方面，对年龄、BFSH、LH、BFSH／LH、AFC、基础雌二醇（E2）进行回归分析，年龄是首先被引入（OR，0．831；95％可信区间，0．765～0．910；P=0．000），其次是AFC（OR，1．300；95％可信区间，1．025～1．648；P=0．031）。结论既往有卵巢手术史者与卵巢反应不良密切相关；对卵巢反应不良的患者，综合年龄、FSH、BFSH／LH、AFC可以预测卵巢储备能力；卵巢反应不良妇女IVF妊娠率较低，尤其对年龄＞40岁卵巢反应不良的患者，IVF-ET的成功率极低；在妊娠结局的预测方面，年龄、窦卵泡数与妊娠结局密切相关。     

The contribution of sildenafil (Viagra) to ovarian stimulation with gonadotropins in a woman with poor ovarian response

We aim to present the first case of a pregnancy achieved by administering sildenafil (Viagra) to a woman not responding to controlled ovarian hyperstimulation (COH) with the sole use of gonadotropins. A 37-year-old woman underwent COH, as part of an intracytoplasmic sperm injection (ICSI) cycle, with the combination of r-FSH and HMG for 13?d, without evidence of follicular growth. The addition of oral sildenafil at a dose of 50?mg per day for a total of five doses improved the ovarian response and resulted in the retrieval of 10 oocytes. Three embryos were transferred to the uterine cavity resulting in a successful pregnancy and, eventually, the delivery of a healthy neonate. Conclusively, the use of sildenafil as an adjunct to COH protocols may enhance ovarian response in a woman with poor ovarian response (POR) and merits further research.