免疫微环境介导的肿瘤耐受机制及其靶向治疗

免疫细胞与其分泌的细胞因子相互作用共同构成免疫微环境,在肿瘤治疗耐受过程中扮演着重要角色.免疫微环境能够通过启动抗凋亡通路、介导免疫耐受、诱导上皮间质转化及形成肿瘤干细胞等途径促进肿瘤产生治疗耐受,降低肿瘤治疗疗效.肿瘤免疫治疗已成为目前肿瘤治疗研究领域的热点.     

TLRs在肿瘤免疫治疗中的研究进展

Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是白介素-1受体(IL-lR)超家族成员,是人类进化中高度保守的分子家族,通过识别病原相关分子模式(PAMPs)在先天性免疫反应中发挥着关键作用.许多微生物组分的抗癌免疫疗效是通过TLR信号通路介导的.TLRs内源性配体可能引起慢性炎症,诱导下调T细胞和NK细胞受体,导致肿瘤免疫抑制.临床前及临床研究正在开发基于TLRs信号通路的肿瘤免疫治疗.本文综述近年来TLRs的作用机制及其在肿瘤免疫治疗中的研究进展.     

肾透明细胞癌联合免疫治疗新策略——有氧糖酵解的研究进展及展望

肾恶性肿瘤的发病率逐年上升,其中肾透明细胞癌约占所有肾恶性肿瘤的80%,肾透明细胞癌独特的遗传背景和突变特征往往涉及以乏氧信号、糖酵解代谢、氨基酸代谢、线粒体氧化磷酸化等通路为代表的肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）内稳态失调。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）已经成为晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗方案,但是,联合治疗方案的疗效仍有待提高,且缺乏明确诊断、指导用药、评估预后的生物标志物。近年来,多组学研究从不同层次探索肾透明细胞癌分子通路的异常改变。肾透明细胞癌发生代谢重编程,在氧气充足的情况下也以低效能的糖酵解为能量供应来源,促进自身无限生长,并且有氧糖酵解通路展现的显著异常与不良预后相关。肾透明细胞癌异常的糖酵解信号能促进肿瘤生长,并与TME中的免疫细胞相互作用,使促肿瘤免疫和抗肿瘤免疫平衡失调,造成抑制性免疫微环境,介导肿瘤免疫逃逸,从而对免疫治疗产生不利影响。因此,通过阻断异常糖代谢来抑制肿瘤生长,以有氧糖酵解通路和免疫微环境为切入点,可为肾透明细胞癌以及泛肿瘤治疗提供新的研究方向。然而,如何在复杂的肿瘤免疫微环境中最大程度地将肿瘤细胞代谢重编程转化为用药靶点并运用于临床实践仍待探讨。在肾透明细胞癌中,糖酵解抑制剂联合ICI或TKI作为新方案或能协同发挥抗肿瘤效应,逆转治疗抵抗。本文通过对糖酵解代谢途径中的关键限速酶、转运体及其抑制剂与肿瘤免疫微环境之间的关系进行综述,探讨糖酵解抑制剂在肾透明细胞癌中的作用机制和肿瘤免疫微环境的变化,及其与靶向治疗或免疫治疗联合应用的巨大临床转化价值,未来将为肾透明细胞癌的临床诊疗提供新思路,为患者带来临床获益。     

MyD88在肿瘤免疫耐受及免疫治疗中的研究进展

摘 要：MyD88作为一种通用的信号衔接蛋白,调节大多数Toll样受体（TLR）和白细胞介素1受体（IL-1R）级联的信号传导,参与介导先天免疫,调节炎症微环境和肿瘤微环境。通过TLR/MyD88信号途径,MyD88直接或间接地影响多种下游的免疫因子分泌,诱导肿瘤细胞和/或免疫细胞分泌蛋白或表面分子改变,同时引起肿瘤组织局部免疫细胞种类、数量及功能的改变,导致炎症微环境恶化及肿瘤微环境重塑,最终引起肿瘤免疫耐受和免疫逃逸。MyD88在肿瘤免疫治疗中具有双重作用,一方面通过分泌免疫抑制因子,抑制疗效;另一方面将MyD88信号与嵌合抗原受体（CAR）T细胞、特异性抗原肽等新兴疗法结合,大大提高肿瘤免疫治疗的效率。MyD88的上述作用使其成为多种恶性肿瘤极具前景的诊疗靶点。摘 要：MyD88作为一种通用的信号衔接蛋白,调节大多数Toll样受体（TLR）和白细胞介素1受体（IL-1R）级联的信号传导,参与介导先天免疫,调节炎症微环境和肿瘤微环境。通过TLR/MyD88信号途径,MyD88直接或间接地影响多种下游的免疫因子分泌,诱导肿瘤细胞和/或免疫细胞分泌蛋白或表面分子改变,同时引起肿瘤组织局部免疫细胞种类、数量及功能的改变,导致炎症微环境恶化及肿瘤微环境重塑,最终引起肿瘤免疫耐受和免疫逃逸。MyD88在肿瘤免疫治疗中具有双重作用,一方面通过分泌免疫抑制因子,抑制疗效;另一方面将MyD88信号与嵌合抗原受体（CAR）T细胞、特异性抗原肽等新兴疗法结合,大大提高肿瘤免疫治疗的效率。MyD88的上述作用使其成为多种恶性肿瘤极具前景的诊疗靶点。     

肿瘤免疫抑制微环境对肿瘤免疫治疗作用的研究进展

肿瘤免疫抑制微环境是肿瘤微环境中起抑制免疫功能的部分。其组成包括抑制性细胞和抑制性细胞因子。近年来,因其在肿瘤免疫中的重要作用,CAR－T和PD－1／PD－L1信号通路已成为免疫治疗的研究热点,它们可通过不同的机制产生免疫抑制作用,从而促进肿瘤进展。因此,针对以上机制采取更有效的抗肿瘤疗法有可能减缓肿瘤进展。本文现就免疫抑制微环境对CAR－T疗法和PD－1／PD－L1信号通路在抗肿瘤过程中的作用进行综述。     

非小细胞肺癌PI3K/AKT/MTOR信号通路的研究现状与进展

PI3K/AKT/MTOR通路是人体的重要信号通路,是通过逐级磷酸化下游蛋白,控制肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程,包括细胞的增殖、凋亡,细胞周期的调节及血管形成等.肺癌是发病率和病死率增长最快的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)是其主要类型.研究发现PI3K/AKT/MTOR通路的失调对NSCLC的发生发展有重要的作用.近年来,免疫治疗的发展为NSCLC提供了一个新的治疗方向.免疫治疗可联合其他治疗方法,包括放疗、化疗和靶向治疗等,在NSCLC的综合治疗中起到协同作用,从而提高NSCLC治疗的效果.最近的研究表明PI3K/AKT/MTOR通路通过影响微环境内免疫细胞的活性及PD-L1的表达对肿瘤免疫微环境产生影响,参与免疫抑制微环境的形成,促进肿瘤发生发展.因此,PI3K/AKT/MTOR通路阻断药与免疫治疗联合的治疗方式成为NSCLC治疗的研究热点.本文旨在对PI3K/AKT/MTOR通路在NSCLC中的研究现状及进展进行综述.     

Wnt信号调控胶质瘤或胶质瘤干细胞增殖及迁移作用的研究进展

近年研究发现Wnt信号通路与神经胶质瘤及其肿瘤干细胞的细胞增殖及细胞迁移相关,Wnt信号蛋白及其关键家族成员的表达水平与胶质瘤恶性程度密切有关,提示Wnt信号及相关通路的靶干预可能成为恶性胶质瘤治疗的新途径.     

炎症与肿瘤发生

肿瘤相关炎症是肿瘤局部微环境的重要组成部分.肿瘤微环境中的炎症状态可破坏机体免疫系统,改变微环境信号通路,影响正常干细胞巢,从而促进肿瘤的发生.肿瘤相关炎症的分子通路的阐明有助于新的靶向分子的鉴定.     

Notch信号通路在肿瘤干细胞中的研究进展

肿瘤干细胞是一类具有自我更新分化能力,在移植动物宿主中具有致瘤性且对放化疗抵抗的细胞小亚群,是肿瘤复发转移的主要原因。Notch信号通路在进化中高度保守,具有调控细胞增殖、分化和凋亡的功能,且在维持肿瘤干细胞的干细胞特性方面发挥重要作用,在干细胞中与多个信号通路存在交互作用。通过抑制Notch信号通路靶向作用肿瘤干细胞的治疗策略已进入临床试验阶段,具有广阔的发展前景。全文就Notch信号通路在肿瘤干细胞中的作用及其与Wnt、TGF-β、Her-2信号通路的交互作用进行阐述与分析。     

乳腺癌干细胞的研究进展

乳腺癌干细胞是一群未分化、具有自我更新、多系分化潜能的细胞.人们采用多种策略成功地分离出乳腺癌干细胞.随着乳腺癌干细胞的成功分离以及体外的成功培养,对其生物学行为的认识也逐渐深入.化疗抵抗性、放疗抵抗性、缺氧抵抗性、高致瘤性、高侵袭转移性是这群细胞的特征,成为肿瘤难以根除、日后复发的一个重要原因.而乳腺癌干细胞相关的"侵袭性"基因信号("invasiveness"gene signature,IGS)与预后的关系令人瞩目,具有重要的临床指导意义.乳腺癌干细胞的自我更新、分化以及转移等特性受到许多信号转导通路和微环境的调控.如何靶向治疗乳腺癌干细胞,最终根治乳腺癌,正逐渐成为肿瘤靶向治疗研究的一个热点.