氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO₄作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[³H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98%。[³H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10^-9M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10^-9M,最大结合量B_max=93.08×10¹²M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。     

强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。     

强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

强效镇痛剂研究——Ⅱ.3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了N-[1-(β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7209)和N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)等一系列3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性。绝大部分该类衍生物均具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类结构较简单、易于合成、镇痛作用极强的麻醉镇痛剂。化合物7302的ED₅₀为0.0022mg/kg(ip,小鼠,热板法),比芬太尼强28倍,竟达吗啡的6318倍,为我们至今合成该类衍生物中作用最强者。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

强效镇痛剂研究 Ⅲ.3,5-桥丙烷基哌啶类衍生物的合成

本文根据3,5-桥丙烷哌啶类(Ⅰ)及芬太尼类镇痛剂化学结构与药理作用的特点,合成了3-甲基-3,5-桥丙烷基哌啶类衍生物(Ⅳ)及一类新的合并两者结构后的合成镇痛剂N-[1-(β-芳乙基)-3-甲基(或氢)-3,5-桥丙烷基哌啶基]-N-丙酰芳胺(Ⅲ)。药理初筛表明,所有这些化合物的镇痛强度大多均与吗啡同一水平。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_2),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_(a-c)对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

4-甲氧羰基-4-N-丙酰苯胺基哌啶1位衍生物的合成及其镇痛作用

本文报道了一系列N-[-1(2-苯乙基-4-甲氧羰基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(4-甲氧羰基芬太尼)哌啶环1位取代衍生物的合成及其镇痛活性;讨论了结构与镇痛活性之间的关系。药理试验结果表明,大部分化合物具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类作用极强的麻醉性镇痛剂。特别是哌啶环1位β-苯环被取代乙烯基替代的化合物具有相当或接近子母体化合物的镇痛活性。其代表物1321的镇痛活性(ED_(50)=0.005mg/kg ip,小鼠,热板法)略强于4-甲氧羰基芬太尼(ED_(50)=0.0063 mg/kg)。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ₂),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_a-c对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

N-[反式-2-(3,4-~3H-吡咯基)-环己基]-N-甲基-3,4-二氯-苯乙酰胺盐酸盐的合成

N-[反式-2-(1-吡咯基)环己基]-N-甲基-3,4-二氯-苯乙酰胺盐酸盐(简称U-50488H(K-I))是近年来报道的高选择性的K-阿片受体激动剂,动物实验结果表明:该化合物具有较强的镇痛活性,且成瘾性较低,呼吸抑制较弱,无吗啡样副作用的新型麻醉镇痛剂。为研究它的药理作用,我们用氚标记了U-50488(K-I)。合成该化合物开始原料是N-甲基-反式-2-(1-△~3-吡咯啉基)环己基胺,按一般还原法以氧化铂为催化剂,通氚进行氚化反应,未经分离与3,4一二氯苯乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下进行缩合脱水反应,生成N-[反式-2-(3,4-~3H-吡咯基)环己基]-N-甲基-3,4-二氯-苯乙酰胺,再用氯化氢乙醚处理,制得了氚化的U-50488(K-I)。合成途径如下:     

N-甲基-N-苯甲酰甲基-α、β-环氧-β-苯基丙酰胺的制备

以苯甲醛为原料经Darzens缩合、酯胺交换及氧化等三步反应制备N-甲基-N-苯甲酰甲基-α、β-环氧-β-苯基丙酰胺的方法,三步总收率为46.5%,该方法操作简单,较适合于大量制备的要求.     

N-甲基-N-苯甲酰甲基-α、β-环氧-β-苯基丙酰胺的制备

以苯甲醛为原料经Darzens缩合、酯胺交换及氧化等三步反应制备N-甲基-N-苯甲酰甲基-α、β-环氧-β-苯基丙酰胺的方法,三步总收率为46.5%,该方法操作简单,较适合于大量制备的要求.     

1-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲基-4-(N-丙酰苯胺基)哌啶立体异构体的合成及其镇痛作用

合成了具有强效镇痛活性的3-甲基芬太尼衍生物1-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲基-4-(N-丙酰苯胺基)哌啶(1)及其顺(±)反-(±)-和顺-( )-、顺-(-)-异构体。小白鼠热板试验结果表明,其异构体的构效关系类似于3-甲基芬太尼,但1-乙基的β-苯基被 Me_2C=CH 基取代后降低了分子对阿片受体作用的立体选择性。     

降压药物的合成研究——Ⅲ.β-N-(带有α-取代甲基的哌啶基)乙胍和有关化合物的合成

从胍乙啶(Ⅰ)和潘必啶(Ⅱ)结构出发,作者设计了β-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_a,BD-31)及其β-N-(2-甲基或顺式2,6-二甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_b,BD-37;Ⅲ_c,BD-38)类似物。它们由不同的α-甲基哌啶与氯乙腈生成相应的N-(α-甲基哌啶)乙腈(Ⅷ_(a,b,c)),经氢化锂铝还原变成β-N-(α-甲基哌啶)乙胺(Ⅶ_(a,b,c)),再用硫酸甲基异硫脲引入胍基制得。药理试验发现BD-31,32(Ⅵ),33(Ⅶ_a),38均有明显降压作用,其中以BD-31作用最强。     

血吸虫病化学治疗的研究 Ⅱ.α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物的合成

本文报导α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物85个的合成。这类化合物系分别以糠醛或硝基糠醛与相应的羧酸钾盐经Perkin反应缩合后,按一般方法制成酰胺及酯;或以相应的硝基呋喃丙烯酰胺经溴化;或通过氮内酯中间体经水解、醇解和氨解而制备。经动物篩选后发现有13个化合物对感染日本血吸虫小白鼠有作用,其中α—甲基—β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰正丁胺(I_6,F-30058),α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰乙醇胺(I_(10),F-30141)及α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰-2′-羟基丙胺(I_(11),F-30111)三个具有较好抑制作用。     

用大鼠脑切片进行β—受体放射配体结合实验的方法学研究

本项研究探素了用氚标的β-受体拮抗剂~3H-双氢心得舒与大鼠中脑上丘平面冰冻切片进行结合实验的条件。实验得出配体与脑切片的最大特异性结合量为17.3±4.5 fmol/mg,组织干重,表观平衡解离常数为5.8±0.6nM,Hill系数为0.93±0.3,结合速率常数为0.112±0.025nM~(-1)·min~(-1),解离速率常数为0.69±0.07min~(-1),心得安与配体竞争结合的IC_(50)为1.00±0.15×10~(-8)M,心得宁的IC~(50)为167±0.22×10~(-8)M,异丙肾上慷素的IC_(50)为1.32±0.3×10~(-6)M。这些结果与用组织匀浆进行结合实验所得结果近似,表明在合适的条件下用冰冻组织切片进行β-受体结合实验是可行的。     

舒芬太尼注射液

[通用名称]sufentanil，舒芬太尼[商品名]舒芬尼[化学名称]N-{4-甲氧甲基-1-[2-（2-噻吩基）乙基]4-哌啶基}-N-苯基丙酰胺     

新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂[11C]-羟甲芬太尼的合成

羟甲芬太尼(I)是一个新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂。本文用cis-A-N-[1-(2-羟基-2-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(II)或cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(III)作为前体合成了[¹¹C]-羟甲芬太尼,以便用正电子发射断层扫描(PET)来观察μ受体。通过水解cis-A-羟甲芬太尼(I)和cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶]-N-苯基丙酰胺(cis-IV)的4-N-丙酰基分别获得II和III。溴乙烷的格氏试剂与回旋加速器产生的[¹¹C]-二氧化碳反应后继而直接加入邻苯二甲酸二酰氯和2,6-二叔丁基吡啶生成同位素标记中间体[¹¹C]-丙酰氯。[¹¹C]-丙酰氯与OH-前体(II)反应后再经HPLC分离纯化直接得[¹¹C]-羟甲芬太尼;[¹¹C]-丙酰氯与酮-前体(III)反应后,再用硼氢化钠甲醇溶液处理,然后进行HPLC分离纯化得[¹¹C]-羟甲芬太尼。两种方法均可获得ll.1～14.8GBq/μmol的特异性放射化学纯[¹¹C]-羟甲芬太尼。总共耗时为40～50min(EOB)。     

瑞格列奈关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成

目的研究合成非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈的关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成工艺。方法以邻氟苯甲醛(1)为起始原料,首先与盐酸羟胺反应生成邻氟苯甲醛肟(2),再经脱水生成邻氟苯腈(3),然后与哌啶进行胺解反应生成邻哌啶基苯腈(4),再与溴代异丁基镁进行格氏反应生成亚胺衍生物(5),最后经硼氢化钠还原生成消旋伯胺(6),经与N-乙酰-L-谷氨酸成盐、拆分、氢氧化钠水解得到目标产物S-(6)。结果以邻氟苯甲醛为起始原料,经6步反应合成了(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,总收率达15.4%,目标产物结构经ESI-MS、1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。