马凡综合征FBN1基因突变及基因型表型关联研究

目的本研究报道了一个马凡综合征家系的临床特征和致病基因筛查结果,同时探索了FBN1基因突变和临床表型间的关系。方法研究纳入1个MFS家系,经询问病史及检查,并对其基因组DNA进行了FBN1测序。结合既往研究的数据进行了基因型与表型关联分析。结果在先证者及家系成员中发现FBN1终止突变p.R565X,c.1693CT。基因型-表型分析发现,100%携带者有心血管系统累及(9/9),88.9%的携带者有骨骼系统的异常累及(8/9)。结论本研究报道了MFS家系的致病突变R565X。携带者容易出现心血管和骨骼病变,进行氯沙坦治疗可以延缓主动脉病变的进展。这些发现对马凡综合征的诊断和治疗有重要意义。     

FBN1基因钙结合转化生长因子结构域终止突变基因型表型研究

目的报道一个马凡综合征家系的临床特征和致病基因筛查结果,同时探索FBN1基因表皮生长因子结构域终止突变和临床表型间的关系。方法研究纳入1个马凡综合征家系,经询问病史及检查,并对其基因组DNA进行了FBN1基因测序。结合既往研究的数据进行了FBN1基因钙结合表皮生长因子结构域终止突变的基因型与表型关联分析。结果在马凡综合征先证者及其家系成员中发现FBN1基因8号表皮生长因子结构域(cb EGF-like#08)移码突变p.Glu768Valfs X6,c.2302_2309del GAATGTGT。结合以往研究报道的基因型-表型分析发现,发生于FBN1基因8号表皮生长因子结构域的终止(PTC)突变,100%携带者有心血管系统累及(5/5),80.0%的携带者有骨骼系统的异常累及(4/5)。结论研究报道了MFS家系的一个新的致病移码突变Glu768Valfs X6,携带者容易出现主动脉夹层及主动脉瘤。基因型表型分析发现,发生于FBN1基因钙结合表皮生长因子结构域的终止突变更容易出现主动脉根部扩张及主动脉夹层等严重心血管系统表型。这些发现对马凡综合征的诊断和治疗有重要意义。     

利用目标基因测序技术发现马方综合征FBN1新突变

目的:建立目标基因捕获结合第二代测序技术,对马方综合征(Marfan syndrome,MFS)患者的原纤维蛋白-1(fibrillin-1,FBN1)基因进行突变筛查,探讨MFS与FBN1基因突变的关系。方法:提取5例MFS患者外周血全基因组DNA,利用GenCap目标基因捕获技术(北京迈基诺公司),设计FBN1的65个外显子区域特异性捕获探针,与基因组DNA文库进行杂交,将目标基因组区域的DNA片段进行富集后,再利用illumina hiseq2000第二代测序仪进行测序,通过数据分析,确定突变位点,用Sanger测序法对突变位点进行验证。结果:设计合成的目标基因特异性捕获探针可有效地捕捉并富集基因组DNA的目标靶片段。5例患者目标区域平均测序深度为173.85~280.73,97.10%~98.00%目标区域4×覆盖度。经过数据分析及Sanger测序验证,发现1个新的无义突变c.5968 CT(p.Gln1990X)。结论:本研究所建立的GenCap目标基因捕获技术结合illumina hiseq2000第二代测序技术成功的发现了FBN1的新突变。该方法快速而有效,可以使我们对MFS分子病因学有更好的认识。     

FBN1基因c.7708G>A突变致马方综合征2例及文献复习

<正>马方综合征（Marfan syndrome, MFS）是由FBN1基因突变引起的多系统受累的常染色体显性遗传病,以主动脉根部动脉瘤/夹层、晶状体异位和骨骼畸形为特征,是早发性胸主动脉夹层的重要病因。本文报道了FBN1基因第62号外显子c.7708G>A突变的一家MFS母子的临床诊治,并对报告了该位点突变的文献进行复习,旨在帮助临床医师提高对MFS的认识。     

中国肥厚型心肌病致病基因TPM1基因型-表型分析

目的在中国肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)病例中观察分析TPM1基因突变特点和临床表型特点,以期为HCM的基因诊断提供理论支持。方法连续收集200例非亲缘关系的中国HCM患者以及307例对照人群的相关资料,完善临床评估。Panel二代测序检测MYH7、MYBPC3、MYL2、MYL3、TNNI3、TNNI2、TPM1和ACTC1基因,并对致病突变进行Sanger测序验证。分析TPM1基因(NM_001018005.1, NP_001018005.1)致病突变信息,总结基因型-临床表型特点。结果200例HCM患者中有3例携带TPM1基因致病突变:c.380TA,c.523GA,c.629AG,分别导致编码蛋白α-原肌球蛋白突变:p.M127K,p.D175N,p.Q210R。3例患者发病年龄34~56岁,平均45.3±11.0岁。其中p.M127K携带者于34岁发病,症状最重,有黑曚晕厥病史,给予经皮室间隔心肌消融术后一般情况好。其他两位有突变的患者症状相对较轻。3例患者随访数年对于治疗反应好。结论1.5%的中国HCM患者是由TPM1基因突变所致,均为错义突变。携带TPM1基因突变的HCM患者发病较晚,多为中年后发病,对于临床治疗反应好。     

肥厚型心肌病家系携带ACTN2、MYBPC3和TNNI3基因突变分析

目的:对收集的1例肥厚型心肌病家系的致病基因进行突变位点分析,阐明基因型与临床表型的关系。方法:利用目标外显子捕获技术和二代测序技术对先证者的与肥厚型心肌病有关的基因进行基因突变筛查,并使用Sanger测序法验证可疑突变位点,同时筛查患者家系成员4例和健康人100例,确定该家系患者的致病突变,并利用SIFT、Polyphen2和MutationTaster这3种软件进行突变基因功能检测。结果:该家系除先证者外,4例有血缘关系的研究对象中3例携带ACTN2基因c.1162TA错义突变(p.Trp388Arg),2例携带MYBPC3基因c.472GA错义突变(p.Val158Met),2例携带TNNI3基因c.235CT错义突变(p.Arg79Cys)。该家系的先证者同时携带上述3种突变基因。3种预测软件预测这3种突变均为有害突变。结论:在该患者家系中发现的基因突变位点可能是肥厚型心肌病的致病突变,携带多种突变的家系成员更易发生肥厚型心肌病,但其确切发病机制仍需进一步研究。     

一例马凡综合征家系患者的临床表现及遗传学分析

目的：通过对1例超声心动图表现为主动脉夹层、二尖瓣前叶脱垂并有主动脉夹层家族史的马凡综合征患者进行基因检测,明确其可能的致病变异基因,为临床诊断及遗传咨询提供理论依据。方法：对先证者行全外显子测序,利用生物信息学方法分析遗传性主动脉瘤相关基因,依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南鉴定候选致病突变;收集患者家系成员共计11人样本,利用Sanger测序对患者及家系成员的候选致病位点进行检测。结果：高通量测序结果提示患者携带原纤维蛋白1基因（FBN1）(NM＿000138.5)c.7412delC杂合变异,位于60号外显子,Sanger测序结果表明该变异在家系内与疾病共分离。该位点为移码突变;依据ACMG指南,该变异为致病性变异[致病变异分类非常强（PVS1）+中等证据2(PM2)+辅助证据1(PP1)]。结论：该马凡综合征家系的致病原因为FBN1基因的c.7412delC突变,本研究为该家系的分子诊断、分子分型及后续遗传咨询及治疗选择提供了理论依据,丰富了中国马凡综合征患者FBN1基因的变异谱。     

JPH2基因p.R616C突变与家族性扩张型心肌病的相关性分析

目的:对1例家族性扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)家系进行致病基因筛查,分析其基因型与表型的相关性。方法:研究对象为1例DCM先证者及其家系成员,另选取体检中心健康成年人为对照。收集先证者家系的临床资料,对先证者及发病家系成员进行全基因组测序,筛选可疑致病基因,并通过Sanger测序法进行验证。对其他家系成员及对照组进行相关基因筛查。结果:对该家系筛查发现包括先证者在内的5例DCM患者,且基因检测发现均存在JPH2基因的c.1846C>T(p.Arg616Cys)突变,另有1例无临床表型的突变基因携带者。余家系成员及对照组相同位点未见异常。在随访过程中先证者出现恶性心律失常。结论:本研究发现JPH2基因的p.R616C突变可能导致家族性DCM,且该基因突变可能为恶性基因突变。     

“良性”MYH7基因Val606Met突变导致恶性肥厚型心肌病

目的研究汉族人群家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的关系。方法采集1个家族性肥厚型心肌病(HCM)家系成员的血液样本,并收集临床表型资料;对该家系先证者的28个HCM相关致病基因利用高通量测序进行靶向重测序;利用Sanger测序在家系成员中检测发现的致病突变位点;分析致病突变携带者的临床表型特点。结果高通量测序和Sanger测序发现并证实先证者携带β肌球蛋白重链基因(MYH7)Val606Met杂合错义突变,该突变在307名正常对照未检出;其他27个HCM相关致病基因中,未检出致病突变。家系遗传筛查发现3例HCM患者均携带MYH7基因Val606Met错义突变,该突变与HCM共分离。该家系3例HCM患者伴有心悸、胸痛、黑矇、晕厥等症状,先证者已经出现严重的心力衰竭,接受心脏移植后上述症状消失,生活质量明显改善。该家系另有2名成员在调查前发生心源性猝死。结论虽然有报道MYH7基因Val606Met错义突变为良性突变,但在本研究家系中,易导致早发心衰和猝死。因突变引起的终末期心衰接受心脏移植可能为最佳的治疗手段。     

目标基因捕获测序技术鉴定肥厚型心肌病致病突变的研究

目的:利用目标基因靶向捕获高通量测序方法鉴定肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)致病突变,并进行基因型-临床表型的分析,以期对临床诊治提供参考依据。方法:连续收集10例HCM患者血液与临床资料。提取全血基因组DNA、文库制备,靶向富集8个编码肌小节蛋白的HCM的致病基因,并行高通量测序。结果:10例患者[平均年龄为(46±7.9)岁,女性占50%]中,4例患者发现5个基因突变位点。双突变(TNNT2 R286H和MYH7 R663H)携带者具有HCM家族史,发病早,左心室重度肥厚,心电图呈现传导阻滞。MYBPC3 D770N和MYBPC3 S236G突变携带者发病年龄晚,左心室肥厚程度较轻。MYH7 R869C突变携带者年龄大,左心室肥厚程度较重,心电图呈现明显左心室肥大证据。结论:对10例HCM患者利用目标基因捕获测序技术筛选出5个致病突变。携带不同突变的患者其临床表型不一致,这对患者的预后和治疗提供了有利的依据。