人参三醇-3,6-二琥珀酸酯钠I期临床耐受性研究

目的评价抗肿瘤新药人参三醇-3,6-二琥珀酸酯钠的人体安全性,观察毒副反应并确定人体安全耐受剂量.方法采用改良的Fibonacci方法进行剂量递增.选择30例健康受试者和9例肿瘤患者.2l例健康受试者进行7个剂量组单次给药试验(20,40,70,100,140,190,240 mg);9例健康受试者进行3个剂量组(70,100,140 ms)连续给药30 d的试验,9例肿瘤患者进行100 mg连续给药30 d试验.结果21例健康受试者单次给药试验未观察到不良反应;9例健康受试者和9例肿瘤患者连续给药30 d试验主要的不良反应为乏力、体内热感、咽痛和大便干燥等.结论人参三醇-3,6-二琥珀酸酯钠毒性反应轻,患者耐受性好.推荐Ⅱ期临床使用剂量及方法为70～100 mg·d-1,静脉滴注,连用30 d.     

LC-MS法测定人血浆中人参三醇二琥珀酸酯钠含量的方法学研究

目的:建立测定人血浆中人参三醇二琥珀酸酯钠的液相色谱-质谱联用法。方法:色谱柱为Shimadzu VP-C18柱(150mm×2.0mm,5μm);乙腈-10mmol/L乙酸铵水溶液(55∶45)为流动相,体积流量0.3mL/min;柱温40℃;内标物吲达帕胺。质谱条件为电喷雾离子源(ESI),选择负离子提取方式检测,人参三醇二琥珀酸酯钠和吲达帕胺的选择检测离子分别为m/z675.5([M-Na+H]+)、m/z364.1([M+H]+)。结果:人参三醇二琥珀酸酯钠线性范围为0.0304～101.3μg/mL,定量下限为0.0304μg/mL。准确度、精密度以及稳定性均符合有关要求。结论:本方法专属性强,灵敏度高,适用于人血浆中人参三醇二琥珀酸酯钠的药代动力学研究。     

注射剂I期耐受性临床试验方案设计要点

为完善注射剂I期耐受性临床试验各环节的技术要求,从用药剂量、递增方案、疗程、配液的选择、给药方法、随机入组设计、理化结果的判断、人体反应预测等方面总结归纳,提出标准操作步骤。经试验证实能有效保证试验质量。     

槐果碱注射液的I期临床耐受性研究

目的:研究单次和多次静脉滴注槐果碱注射液在健康人体内的耐受性和安全性。方法:单次给药试验共入选42名健康志愿者,分为9个剂量组,由初始剂量0.4mg/kg开始,在耐受性较好的情况下,逐渐增加至0.8、1.5、2.5、4、5、6、7、8mg/kg。多次给药试验在单次给药试验结束后进行,共入选17名健康志愿者,分为7和8mg/kg两个剂量组,连续7d,qd。试验中多次进行生命体征、心电图、体格检查及实验室检查,并严密观察不良事件。结果:与研究药物有关的不良事件主要为部分实验室检查值异常,不良事件的程度均为轻度,均未经处理而恢复正常。试验中未发生严重不良事件。结论:中国健康受试者单次静脉滴注0.4~8mg/kg和连续7d,每天单次静脉滴注7~8mg/kg的槐果碱注射液是安全的,能耐受的。     

注射用鼠神经生长因子I期临床耐受性试验研究

目的：观察健康受试者单次使用注射用鼠神经生长因子的安全性及耐受性，特别注意注射局部的刺激反应。为临床推荐安全、合理的用药剂量。方法：根据GCP原则将74例健康志愿者，采用双盲、随机、安慰、阳性药平行对照设计。单次给药设3个剂量组，每个剂量组设试验药组、对照药组、赋形剂组和注射用生理盐水组4个组别。各组主要观察指标为自觉症状、体征、实验室检查、理化检查及注射局部反应。结果：使用注射用鼠神经生长因子的主要不良反应为注射部位局部胀痛、触压痛，偶有白细胞、中性粒细胞轻度下降，淋巴细胞升高。结论：注射用鼠神经生长因子会引起注射局部胀痛、触压痛，其发生率、疼痛程度及持续时间呈剂量相关性。在7 500~20 000 AU剂量范围正常健康人可以耐受，建议后续临床试验不宜超出此范围的高限。     

延参口服液Ⅰ期临床试验耐受性研究

目的:研究延参口服液的耐受性以确定其安全剂量。方法:共有38名健康受试者(年龄18～32岁)纳入耐受性研究,接受单剂量方案或多剂量方案的临床试验。单剂量方案为开放性研究,26名受试者分为5组:5ml组(4人)、10ml组(4人)、20ml组(6人)、30ml组(6人)和40ml组(6人)。多剂量方案为随机、双盲、安慰剂对照研究,12名受试者分为2组:延参组(6人)和安慰剂组(6人)。各组内男女之比均为1:1。试验期间观察记录受试者的生命体征和出现的不良事件,做血、尿、粪常规试验、血生化试验(包括血钾、血钠、血钙、血氯、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐等)和心电图检测,并对其结果进行统计学分析。结果:单剂量方案4个剂量组(40ml组因不能耐受被取消)和多剂量方案2组患者之间年龄、性别、体重和身高差异均无统计学意义。单剂量方案最高耐受剂量为30ml,共有20名受试者完成试验。多剂量方案中选择剂量为20ml/次,3次/d口服,连续给药7d。单剂量或多剂量方案给药后受试者生命体征,血、尿、粪常规和血生化试验结果未发生有统计学意义的改变。单剂量方案中,20ml组和30ml组各1名受试者用药后出现窦性心动过缓;多剂量方案受试者用药后心电图检查均正常。用药后主要不良反应为轻度恶心和呕吐。单剂量方案5ml和20ml组各出现恶心1例和3例,呕吐各1例和2例,30ml组6名受试者均出现恶心和呕吐;多剂量方案延参组有2名出现轻度恶心和呕吐;均在30min后缓解。结论:延参口服液剂量20ml一日3次可良好耐受,无严重不良反应。     

连续口服D—聚甘酯片的I期临床安全性、耐受性研究

目的：评价健康志愿者连续口服国家一类新药D-聚甘酯片的安全性和耐受性。方法：29名18—55岁健康受试者，男女不限。将受试者随机分配至100，200，400，500，600和700mg剂量组，连续口服不同剂量D-聚甘酯片。各组观察指标为临床症状、生命体征和血常规、血沉、尿常规、肝、肾功能、电解质等实验室检查，并监测心电图、脑电图。结果：服药后各组受试者体征和实验室检查结果与给药前比较没有区别。个别受试者出现轻微不适及--过性肌酸激酶、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶增高，提示D-聚甘酯片有可能导致肌肉受损。结论：健康受试者对D-聚甘56片连续口服有很好耐受性。最大剂量至500mg仍比较安全。     

健康志愿者口服阿德福韦酯片的Ⅰ期临床安全性和耐受性研究

目的评价健康志愿者口服阿德福韦酯片的安全性和耐受性。方法42名健康志愿者,男女各半,筛选合格后根据性别和体重随机分配到5、10、20、40及60mg5个剂量组(每组6～10人),进行单次给药耐受性试验,由最小剂量组开始,逐组进行试验。10名健康志愿者,男女各半,每日1次口服阿德福韦酯10mg,连续用药7日,进行多次给药耐受性试验。观察记录志愿者给药前后不同时间的临床症状、生命体征、心电图、血常规、尿常规、凝血功能、血液生化等。结果阿德福韦酯口服后主要不良反应为恶心、腹痛及腹泻等,多次给药易引起乏力症状,个别志愿者出现丙氨酸氨基转移酶、胆红素、肌酸激酶及乳酸脱氢酶升高,均为轻度,未发现剂量相关性。结论阿德福韦酯单次给药剂量60mg范围内安全,推荐临床使用剂量为每日1次10mg,但长期用药需注意肝、肾功能,肌酸激酶,血清淀粉酶及乳酸脱氢酶等的变化。     

1,3-二羟基异丙氧基-琥珀酸-8-莪术醇酯纳米混悬剂的制备及其性能研究

目的制备1,3-二羟基异丙氧基-琥珀酸-8-莪术醇酯纳米混悬剂(Cur-p-NS),并考察其一般特性、载药量和体外释放特性。方法采用超声–溶剂沉淀法制备Cur-p-NS,考察其粒度大小,多聚分散系数和Zeta电位。结果 Cur-p-NS的平均粒径为162.60±2.12 nm,多分散系数为0.182±0.002,Zeta电位为-24.60±8.97 m V,平均载药量为0.942 mg/mg,累积释放率可达到77%。结论 Cur-p-NS制备工艺简单和效果好,具有持续释放的特性。     

酪丝亮肽注射液Ⅰ期临床耐受性研究

目的:评价抗癌新药酪丝亮肽的人体安全性,确定推荐Ⅱ期临床研究的剂量。方法:分为连续3 d和30 d给药两部分。共入选21例健康受试者和18例恶性肿瘤患者,每剂量组3例,3 d给药试验共设7个剂量组(0.15,0.3,0.6,1.2,2.4,3.6,4.8 mg.m-2.d-1),连续静脉给药3 d;30 d给药试验共设6个剂量组(0.3,0.6,1.2,2.4,3.6,4.8 mg.m-2.d-1),连续静脉给药30 d。结果:21例健康受试者和18例恶性肿瘤患者连续给药均无不良事件发生,没有出现剂量限制性毒性。未观察到骨髓抑制、肝肾功能损害、消化道及心血管系统毒性。结论:酪丝亮肽无明显毒副作用,人体耐受性好。推荐Ⅱ期临床使用剂量及方法为:酪丝亮肽注射液1.2~2.4 mg.m-2.d-1,静脉给药,连用30 d。     

浅谈I期临床试验受试者管理体会

探讨I期临床试验过程中受试者招募和受试者依从性的管理。分析招募的难点和提高招募效率的措施。在试验全过程中,研究人员扎实的医学知识技能和诚挚的关心、尊重、友善是提高受试者依从性的关键所在。     

Ⅰ期临床试验用药物的规范化管理

通过介绍我院Ⅰ期临床试验研究室试验用药物管理制度和标准操作规程,为其他Ⅰ期药物临床试验机构提供参考。强调试验用药的科学管理是药物临床试验过程中重要环节,药品管理员及参与临床试验的研究人员在试验药物的接收、保存、发放、使用、回收、返还等各个环节中均应严格按照SOP规范执行操作,从而保证临床试验的质量,保障受试者的权益。     

苹果酸法米替尼Ⅰ期临床人体耐受性研究初步总结

目的:考察苹果酸法米替尼在人体的耐受性、最大耐受剂量并初步考察其抗肿瘤活性。方法:52例经细胞病理学证实的晚期肿瘤患者接受法米替尼治疗,每日一次口服。剂量范围:4～27 mg。28 d为一周期,每2周期评价抗肿瘤疗效。结果:51例可评价不良反应。对既往无高血压史的患者,25和27 mg均为安全剂量。如以治疗后4周作为确定剂量限制性毒性(DLT)的观察时间,法米替尼的DLT为Ⅲ度高血压和Ⅳ度血小板减少;如以治疗后8周作为DLT的观察时间,法米替尼的DLT则包括Ⅲ度高血压、Ⅳ度血小板减少、Ⅲ度蛋白尿和Ⅲ度甘油三酯升高。在25 mg剂量水平,其他的常见不良反应包括骨髓抑制、手足皮肤反应、乏力、口腔黏膜炎、疼痛、食欲减退、恶心、胆固醇升高、转氨酶升高、胆红素升高、外周感觉障碍等。48例可评价疗效2,5和27 mg组共8例PR,包括肾癌6例,GIST 1例,腺泡状软组织肉瘤1例。此外,各1例肝癌、脂肪肉瘤和胸腺癌患者未达PR,但PFS分别达12,12.7和17个月。结论:法米替尼是一个高效、不良反应可控的分子靶向药物,对无高血压史的患者2,5 mg是安全有效剂量,可作为Ⅱ期临床研究的推荐剂量。     

A phase I trial of fazarabine in refractory pediatric solid tumors

Summary Fazarabine is a synthetic analog of cytosine arabinoside and 5-azacytidine that incorporates structural features of both compounds. Xenograft studies showed good activity against a variety of transplanted tumors. Initial studies in adults employed both a continuous infusion schedule and a daily bolus x 5 schedule. Myelotoxicity, especially neutropenia, was dose-limiting, with excessive myelotoxicity seen on the daily bolus x 5 at 72 mg/M²/day. Since short infusions may be administered in Ringer's lactate rather than either dimethylsulfoxide or dimethylacetamide required for continuous infusion, this study examined a daily x 5 schedule in children with refractory solid tumors. The initial dosage was 30 mg/M²/day, 80% of the maximum tolerated dosage in adults, with subsequent 30% dosage escalations. A total of 18 patients were enrolled, with a wide spectrum of pediatric solid tumors. Myelosuppression was the only significant toxicity, and was excessive at 78 mg/M²/day. Therefore, on this bolus regimen, 65 mg/M²/day for 5 days was the maximum tolerated dosage. One patient with medulloblastoma had stable disease for 65 days. No other responses were seen.     

榄香烯乳注射液耐受性试验Ⅰ期临床研究

目的:探讨榄香烯乳剂注射液的不良反应,探索最大耐受剂量,为Ⅱ期临床研究推荐最佳剂量。方法:设置6个剂量组,每组入选3例患者。初始剂量750 mg·d-1,递增幅度250 mg,最高剂量2 000 mg·d-1。采用持续静脉滴注,qd,每周连续给药5 d,休息2d,28 d为一周期。按照世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物常见毒性反应分级标准及加拿大通用毒性评价标准(NCIC-CTC)评价不良反应,并初步观察疗效。结果:19例患者参加了临床试验,主要不良反应为三酰甘油及胆固醇水平升高,其余可见非感染性发热、消化道反应、白细胞下降等。不良反应与剂量升高无相关趋势。直到2 000 mg·d-1仍没有摸索到最大耐受剂量。根据耐受及生存情况,1 250 mg·d-1为合理使用剂量。结论:榄香烯乳剂注射液耐受性良好,结合生存情况,临床推荐1 250 mg·d-1为Ⅱ期临床使用剂量。     

Investigational drugs for the treatment of cancer cachexia: a focus on phase I and phase II clinical trials

Introduction: Cachexia is frequent in chronic diseases and especially during cancer development. Multiple definitions of cachexia have been proposed; it may be considered a multifactorial complex syndrome that presents with progressive unintentional weight loss and wasting of muscle mass and adipose tissue.

Area covered: This article covers phase-I and phase-II clinical trials of investigational drugs for cancer cachexia. We performed a search on PubMed with keywords as cancer cachexia, phase-I/phase-II trial, drug, identifying articles relevant to this review. Studies were conducted using compounds, including anabolic agents such as ghrelin analogs, selective androgen receptor modulators, as well as anti-inflammatory drugs such as thalidomide, OHR, anti-interleukin antibody, cannabinoids, and omega-3 supplements. We also describe the mechanisms of action of these molecules and their phase-I and phase-II study design. The major outcomes were appetite stimulation, weight gain, improvement of muscle mass and function, modulation of inflammation, and quality of life.

Expert opinion: The molecules discussed act on molecular pathways involved in cancer cachexia; they modulate appetite, anabolic effects, inflammation and direct interaction with muscle. Considering the multifactorial aspects of the cachexia syndrome, the combination of these drugs with metabolic and nutritional interventions may represent the most promising therapeutic approach to cancer cachexia.