52例黏多糖病酶学分型及临床特点分析

目的：探讨黏多糖病（MPS）疾病谱及其临床特点。方法：对2009年1月至2011年12月75例高度疑似MPS患儿同时进行尿黏多糖（GAG）定量和电泳分析以及7种MPS酶学分析。采用荧光分析法分别检测白细胞α-L-艾杜糖酶、艾杜糖-2-硫酸酯酶、α-N-乙酰氨基葡糖苷酶、半乳糖胺-6-硫酸酯酶、β-半乳糖苷酶、芳基硫酸酯酶B及β-葡萄糖醛酸酶活性。结果：根据临床、放射学及酶学检查确诊MPS 52例,年龄4.0±2.2岁,其中I型5例（10%）,Ⅱ型20例（38%）,ⅣA型20例（38%）,Ⅵ型6例（12%）,Ⅶ型1例（2%）,未发现ⅢB、ⅣB型患儿。除2例ⅣA型患儿外,其余50例MPS 患儿尿GAG/Gr比值均较同龄儿增高。尿GAG定量增高者均确诊为MPS。绝大多数患儿于生后1~2岁起病,常伴有疝、心脏瓣膜病。Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ 型患儿表现面容丑陋、皮肤粗糙、矮小、关节僵硬及活动受限,ⅣA型主要表现为矮小、骨骼畸形及关节松弛。结论：MPS Ⅱ型和ⅣA型是MPS最常见类型,其次是Ⅵ型及Ⅰ型。MPS患儿以特殊外貌为临床特点,包括面容丑陋、皮肤粗糙、矮小、骨骼畸形等。尿GAG定量测定可作为一种简便、快速、可靠的MPS筛查方法在临床上推广应用。     

35例黏多糖贮积症Ⅳ型患儿临床特点及酶学诊断

目的总结中国人黏多糖贮积症(MPS)Ⅳ型的临床特点及酶学诊断,提供MPS鉴别诊断要点。方法对2006年6月至2011年11月因矮小伴有多发骨骼畸形就诊并诊断为MPSⅣ型患儿的临床特点、骨骼影像学、尿黏多糖定性电泳及酶活性检测结果进行回顾分析。结果 35例患儿诊断为MPSⅣ型(ⅣA型34例,ⅣB型1例),所有患儿具有不同程度的MPSⅣ型临床特点,包括矮小、脊柱发育不良、关节畸形,但智能发育正常;脊柱X线显示,胸腰椎椎体前缘鸟嘴样改变及肋骨飘带状等;80%患儿的尿液黏多糖定性阳性,尿液黏多糖电泳显示CS区带;34例MPSⅣA型患儿白细胞半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶(GALNS)活性极低[(0.85±1.33)nmol/(17 h.mg)],1例MPSⅣB型患儿β-半乳糖苷酶(GLB1)酶活性极低[5.03 nmol/(mg.h)]。结论对临床高度怀疑MPS的患儿,可检测尿液黏多糖进行初步筛查,再以酶活性分析来确诊。     

黏多糖贮积症ⅣA型诊断与治疗进展

黏多糖贮积症ⅣA型(MPS ⅣA)是一种累及多器官、严重影响生活质量的罕见病。患者因常染色体隐性变异造成N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)缺失,使硫酸角质素和软骨素-6-硫酸酯在细胞中贮积引起。患者临床表现具有高度异质性,但智力正常。白细胞或成纤维细胞中GALNS活性测定为确诊MPS ⅣA的金标准。MPS ⅣA是一种进行性疾病,需尽早诊断,及时施行多学科协同干预,并开展依洛硫酸酯酶α酶替代疗法以改善患者临床结局。     

黏多糖贮积症ⅣA型诊治共识

黏多糖贮积症(MPS)ⅣA型是由于 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏,进而影响溶酶体内硫酸角质素和软骨素-6-硫酸酯降解的一种溶酶体贮积症。早期识别MPS ⅣA型患者的临床特征和早期诊断对于提高疾病治疗疗效、预防疾病的并发症尤为重要。中华医学会和中国医师协会等专家基于临床实践并借鉴国外相关指南,结合国内外对MPS ⅣA型诊治的循证研究,就MPS ⅣA型的临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗、遗传咨询等相关内容,制定临床诊治共识。     

造血干细胞移植治疗黏多糖贮积症Ⅱ型代谢指标分析

目的从实验室代谢指标探讨黏多糖贮积症Ⅱ型患儿造血干细胞移植治疗后的疗效。方法回顾分析23例男性黏多糖贮积症Ⅱ型患儿造血干细胞移植治疗年龄及治疗前后外周血白细胞艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)活性、尿黏多糖(GAG)定性和电泳结果变化。结果 23例男性患儿,移植中位年龄为4.5岁(1.75～12岁)。移植前23例患儿IDS活性均显著低于正常值;移植后100天,90.9%(20/22)患儿IDS活性达到正常值;至移植后2年,100%(9/9)患儿IDS活性达到正常值;移植2年后,患儿IDS活性稳定于正常值范围。移植后2年内患儿IDS活性数值变化差异无统计学意义(P0.05)。移植后100天即有53.3%(8/15)患儿尿GAG含量较移植前下降。截止到资料收集时间,75.0%(15/20)患儿移植后尿GAG含量较移植前下降,但仅2例(10.0%,2/20)患儿移植后尿GAG完全转阴。结论造血干细胞移植治疗可恢复黏多糖贮积症Ⅱ型患儿外周血白细胞IDS活性至正常值,但对于降低黏多糖贮积症Ⅱ型患儿尿GAG含量作用有限,其可在一定程度上降低尿GAG含量但大多未至正常水平。     

IDS 基因新发变异致黏多糖贮积症Ⅱ型1 例报告并文献复习

目的探讨黏多糖贮积症Ⅱ型临床表型及基因型。方法回顾分析1例黏多糖贮积症Ⅱ型患儿的临床资料并复习相关文献。结果患儿,男,5岁6个月,发育落后,伴粗糙面容,前额突出、眉毛浓密、眼睛突出,肝脾大,脐疝,骨骼进行性关节受限。全外显子测序发现未见报道的IDS基因c.820dupG半合子变异,该变异导致从第 274 号氨基酸谷氨酸开始的氨基酸合成改变,并在改变后的第68个氨基酸终止(p.Glu274GlyfsTer68);该变异来自母亲,母亲为杂合变异,患儿哥哥有同样的基因变异及类似的临床表现。结论发现导致黏多糖贮积症Ⅱ型的新的IDS基因外显子半合子变异c.820dupG。     

黏多糖贮积症的治疗进展

黏多糖贮积症是一种罕见的遗传性疾病,以往无特异性方法治疗。近年来出现了移植手术(包括骨髓移植、脐带血移植和基因修饰细胞病毒移植等)、酶替代治疗(已应用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ型)、外科手术矫正或给予异黄酮等方法,虽然取得了一定的疗效,但仍然存在治疗价格昂贵、取材来源困难及伦理学的限制等问题。该文对黏多糖贮积症治疗方法的新进展及其所面临的挑战进行概括总结。     

溶酶体贮积症1 520例疾病谱分析

目的分析上海市单中心溶酶体贮积症(LSDs)疾病谱, 探讨不同类型LSDs的流行分布情况。方法回顾性分析。纳入2008年8月至2022年5月在上海交通大学医学院附属新华医院就诊的疑似LSDs患者5 476例, 其中男3 415例, 女2 061例;中位年龄为4岁(1 d至72岁), 利用荧光底物法和生物化学法检测不同溶酶体酶的活性。结果共确诊LSDs患者1 520例, 其中男972例, 女548例;中位年龄为4岁(1 d至59岁);包含19种亚型。黏多糖贮积症(MPS)最常见, 占比为45.46%(691/1 520), 其次为鞘脂贮积病和糖原累积病Ⅱ型, 占比分别为33.88%(515/1 520)和16.05%(244/1 520)。对于MPS, MPS Ⅱ型最常见, 占比为45.73%(316/691), MPS ⅣA型次之, 占比22.87%(158/691)。尼曼匹克A/B型、戈谢病和球型细胞脑白质营养不良在鞘脂贮积病中常见, 占比分别为37.09%(191/515)、34.37%(177/515)和10.29%(53/515)。结论 LSDs为常见的遗传代谢病, 尤其是MP...     

罕见儿童黏多糖贮积症I型并扩张型心肌病1例并文献复习

对2017年1月南京医科大学附属儿童医院收治的1例因心脏扩大就诊后检测发现黏多糖贮积症Ⅰ型患儿诊疗经过及预后情况进行整理,结合在中国期刊全文数据库、万方数据库、PubMed等图书馆检索到的相关文献,分析并总结儿童黏多糖贮积症I型并心肌病的诊治原则及预后。患儿,4个月7 d,因"心脏扩大"就诊,临床特殊有毛发浓密,反复呼吸道感染后经抗炎、强心等处理,基因结果提示IDUA基因出现2个杂合变异,考虑为黏多糖贮积症I型并心肌病,随访至出生后11个月患儿干细胞移植后因感染死亡。黏多糖贮积症I型为罕见病,既往无特异性治疗手段。目前治疗方法包括造血干细胞移植、酶替代疗法及基因治疗等。但对于黏多糖贮积症Ⅰ型更重要的是早期识别,以改善该病预后。     

儿童代谢性心肌病11例诊治分析

目的总结代谢性心肌病的诊断及治疗。方法回顾性分析2012年1月至2013年10月通过串联质谱检查、血清酶学检测、尿黏多糖检测及基因检测等方法确诊的11例代谢性心肌病患儿的临床资料。结果 11例患儿中有6例经血串联质谱检测及SLC22A5基因测序确诊为原发性肉碱缺乏症(primary carnitine deficiency,PCD),4例经外周血α-酸性葡萄糖苷酶活性测定确诊为糖原累积病Ⅱ型(glycogen storage disease,GSDⅡ),1例经尿黏多糖定性检测确诊为黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis,MPS)。6例PCD患儿予以补充左旋肉碱及抗心力衰竭治疗后随访2~10个月,心功能均恢复至正常;4例GSD和1例MPS患儿因缺乏有效治疗在诊断后数天~5个月内死亡。结论遗传性代谢缺陷是儿童心肌病的重要病因,不同代谢缺陷所致心肌病的临床表现、诊断方法、治疗方法以及预后不同,早期确诊及针对性治疗可逆转部分代谢性心肌病。     

黏多糖贮积症Ⅱ型一家系IDS基因分析及产前诊断

目的 确定黏多糖贮积症Ⅱ型(Mucopolysaccharidosis type Ⅱ,MPS Ⅱ)一家系的致病基因突变,并对高危胎儿进行产前诊断.方法 应用聚合酶链反应和直接测序的方法,对先证者、胎儿及部分家系成员艾杜糖-2-硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase,IDS)基因的所有外显子及其与内含子交界处序列进行检测;对测序发现的性质未知的碱基改变采用高效液相色谱技术(denatruring high-performance liquid chromatography,DHPLC)在正常人群中进行筛查.结果 检测到先证者IDS基因3个碱基改变:5号外显子c.684A>G,6号外显子c.851C>T,7号外显子c.892C>T;先证者母亲和外祖母的IDS基因存在c.684A>G杂合改变,c.851C>T杂合改变及c.892C>T杂合改变;100例家系外正常男性未发现IDS基因5号外显子c.684A>G和6号外显子c.851C>T的碱基改变;胎儿基因型与先证者相同.结论 IDS基因c.892C>T突变是该MPS Ⅱ患者的主要致病原因;产前诊断证明胎儿为男性患病胎儿.     

Molecular analysis in two siblings African patients with severe form of Hunter Syndrome: identification of a novel (p.Y54X) nonsense mutation

Hunter syndrome (or Mucopolysaccharidosis type II, MPS II) is an X-linked recessive disorder due to the deficiency of the iduronate-2-sulfatase (IDS) enzyme, resulting in the accumulation of heparan and dermatan sulfates in the lysosomes. The heterogeneity of clinical phenotypes, ranging from mild-to-severe forms, is a result of different mutations in the IDS gene. We report here, a novel nonsense mutation (p.Y54X) in two siblings MPS II African patients affected with a severe form of the disease. We postulated that the p.Y54X mutation which causes a loss of the IDS region highly conserved among sulfatase enzymes, could be predicted as a severe disease-causing mutation for Hunter syndrome.     

应用改良LCH-Ⅰ方案治疗郎格罕细胞组织细胞增生症疗效观察

探讨国际组织细胞协会制定的LCH-Ⅰ方案的治疗效果，提高重症郎格罕细胞组织细胞增生症 (LCH)患儿的疗效。方法17例LCH均经临床、实验室检查及活组织病理检查确诊。按hvin-Osband评分方 法将疾病严重程度分为4级。Ⅰ～Ⅳ级均采用改良LCH-Ⅰ方案，即先予大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，继以8 个疗程的鬼臼噻酚甙(VM26)完成整个治疗。按协会疗效标准进行评价。结果Lavin-Osband分级Ⅰ级8例、 Ⅱ级1例、Ⅲ级2例、Ⅳ级6例。短期疗效Ⅲ、Ⅳ级8例全部好转，有效率为100％；Ⅰ、Ⅱ级6例好转，有效率为 66.7％。追踪结果Ⅲ、Ⅳ级2例治愈、5例好转、1例恶化；Ⅰ、Ⅱ级6例好转，3例稳定，总有效率为76.5％ (13/17)。结论新的诊断标准明确，与国际标准接轨。LCH-Ⅰ方案疗效显著，尤对治疗时年龄＜1岁、病程＜ 3个月、病情重及S-100蛋白阳性者更显其优越性。     

一种新的儿童先天性胫骨假关节的X线分型

目的 探讨一种新的儿童先天性胫骨假关节的X线分型,为临床治疗和判断预后提供依据.方法 回顾性分析本单位2004年至2014年期间收治的171例先天性胫骨假关节患儿的X线片,男125例(73％),女46例(27％),手术时平均年龄42.5个月.胫骨X线表现包括以下四种情况:Ⅰ型,胫骨前弓,在畸形的顶点处骨皮质增厚、但骨髓腔正常;Ⅱ型,胫骨前弓,在畸形的顶点处髓腔狭窄、骨皮质增厚和骨小梁的缺失;Ⅲ型,胫骨囊性病变,可以发生在胫骨的任何部位;Ⅳ型,胫骨假关节.腓骨X线表现包括以下四种情况:a:腓骨发育正常;b:腓骨发育不良(腓骨直径小于健侧腓骨直径);c:腓骨囊性变,多数发生在腓骨下1/3;d:腓骨假关节.根据患儿就诊时胫骨和腓骨的X线表现,提出一种新的X线分型方法.无论患儿是否曾经历手术治疗、是否有内外固定.结果 171例儿童先天性胫骨假关节按新的X线分型方法,不同类型的病例数如下:Ⅰa型9例,Ⅰb型3例,Ⅰc型3例,Ⅰd型4例.Ⅱa型9例,Ⅱb型15例,Ⅱc型3例,Ⅱd型6例.Ⅲa型6例,Ⅲb型12例,Ⅲc型8例,Ⅲd型17例.Ⅳa型13例,Ⅳb型10例,Ⅳc型4例,Ⅳd型49例.结论 结合儿童先天性胫骨假关节的胫骨和腓骨的X线表现、提出的这种新的X线分型方法,能够囊括目前本单位所有的病例.有可能为先天性胫骨假关节的治疗、术后并发症的防治、预后判断提供重要的指导作用,但仍有待进一步研究.     

A novel iduronate 2-sulfatase mutation in a Chinese family with mucopolysaccharidosis type II

Background

Mucopolysaccharidosis type II (MPS II; also known as Hunter syndrome) is an X-linked multisystem disorder resulting from the defective activity of the enzyme iduronate-2-sulfatase (IDS). Genetic testing is crucial in clarifying and diagnosing different types of MPS diseases. In this paper we report a novel IDS nonsense mutation resulting in MPS II in several patients from a Chinese family.

Methods

IDS enzyme activity, polymerase chain reaction, and DNA sequencing were performed to confirm the diagnosis of MPS II.

Results

Three patients had no detectable IDS activity. Two genetic tests revealed a novel IDS nonsense mutation (c.1030G>T, p.E344X) inherited from their mothers. The nonsense mutation shortened the peptide chain from 550 to 344 amino acids, which is believed to be a disease-causing mutation.

Conclusions

MPS II is inherited in an X-linked manner. The risk to sibs depends on the carrier status of the mother. Genetic testing is necessary to identify disease-causing mutation. With this information, carrier testing for at-risk female relatives and prenatal testing for pregnancies at increased risk become possible.     

Mucopolysaccharidosis type I in Morocco: clinical features and genetic profile]

BACKGROUND: Mucopolysaccharidoses (MPS) are inherited metabolic disorders due to lysosomal enzyme deficiencies, leading to glycosaminoglycan accumulation in lysosomes of different tissues. The aim of this study was to characterize MPS types, particularly MPS I, which are difficult to differentiate by clinical features. PATIENTS AND METHODS: Over a period of three years (June 1996-May 1999), 16 Moroccan patients (3-20 years old) with MPS were investigated. Twelve of them came from the Souss region. In subjects with suspected clinical MPS I or II, the diagnosis was confirmed by biochemical investigations, which included the quantification of total glycosaminoglycans (GAGs) released in urine, their identification, and the assay of alpha-L-iduronidase activity in leucocytes. A molecular analysis was performed in parallel, to provide the genetic proof of the diagnosis. RESULTS: These 16 patients belonged to 12 families, nine of which were consanguineous (75%). Twelve patients had Hurler syndrome and three had Hurler/Scheie's syndrome; no case of Scheie's syndrome was observed. Short stature, coarse face, organomegaly, hernia, cardiac disease, mental delay and dysostosis were observed in variable degrees. We report three cases without corneal clouding. Increased total urinary GAGs, identified as dermatan sulfate and heparan sulfate by thin-layer chromatography and total deficiency of alpha-L-iduronidase activity, were noted in studied subjects. At the molecular level the P533R mutation was detected in 24 among 26 alleles studied. CONCLUSION: It is now possible to perform the screening of MPS I and II in Morocco by analysis of clinical, radiologic observations and biological investigation. The predominance of P533R mutation could permit the screening of healthy heterozygotes and genetic counselling for families of Moroccan descent.     

肾母细胞瘤诊治10年回顾

目的 对10年中收治的小儿肾母细胞瘤的发病特点和诊治进行回顾分析,讨论影响肾母细胞瘤治疗和预后的因素.方法 统计10年期间69例肾母细胞瘤患儿的临床资料,包括患儿性别,发病年龄,临床表现和分期,病理分型和治疗手段,并将患儿分别以临床分期和病理分型进行分层,用Kaplan-Meier进行单因素生存分析.结果平均发病年龄(3.25±2.78)岁,发现腹部包块为主要起病症状,其中Ⅰ期18例,Ⅱ期25例,Ⅲ20例,Ⅳ期6例.治疗手段为患肾切除,NWTSG的化疗方案和有限病例的放疗.随访时间4～123个月,平均生存时间(41±30.9)个月.生存率:总体生存率78.2%,其中Ⅰ期患儿100%,Ⅱ期患儿76%,Ⅲ期患儿70%,Ⅳ期患儿50%.Kaplan-Meier生存分析表明,Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期三组患儿的生存时间差别无统计学意义,但明显高于Ⅳ期组患儿(LogRank法,P=0.04).预后良好组织类型(FH)组生存率为86.9%,其中Ⅰ期为100%,Ⅱ期93.3%,Ⅲ期72.7%,Ⅳ期50%;预后不良组织类型(UH)组总体生存率为65.2%,Kaplan-Meier生存分析生存表明,二组的生存时间具有显著性差异(Log Rank法,P=0.004).结论 临床分期,病理类型和治疗手段是影响肾母细胞瘤患儿预后的重要因素.