细胞焦亡与恶性肿瘤治疗的研究进展

细胞焦亡（pyroptosis）是由多种病理因素（如感染、恶性肿瘤等）触发并由caspase家族蛋白介导的炎症性细胞死亡,其特点是胞膜快速破裂及胞内促炎物质的释放。细胞焦亡的三种路径分别为依赖于caspase-1的经典路径、依赖于caspase-4/5/11非经典路径以及依赖于caspase-3的特殊路径。此外,GSDMD和GSDME也在焦亡过程中发挥了重要作用。细胞焦亡与多种恶性肿瘤关系密切,表现为既可抑制也可促进恶性肿瘤的发生发展。文章就细胞焦亡的路径、细胞焦亡与恶性肿瘤发生发展的关系及其在恶性肿瘤治疗中的研究进展做简要综述。     

焦孔素E介导的细胞焦亡在糖尿病肾病中的研究进展

细胞焦亡是一种新发现的与细胞凋亡和细胞坏死不同的程序性细胞死亡方式,其参与糖尿病肾病的发展过程。细胞焦亡通过焦孔素D和胱天蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase）-1依赖的经典信号通路、焦孔素D和caspase-11/4/5依赖的非经典信号通路、焦孔素E和caspase-3依赖的信号通路发生。在糖尿病肾病中,焦孔素E和caspase-3依赖的信号通路作为一种新发现的调控机制引起人们的广泛关注。本文主要综述焦孔素E介导的细胞焦亡在糖尿病肾病中的研究进展。     

细胞焦亡与动脉粥样硬化关系进展

细胞焦亡是一种程序性死亡方式,活化的天冬氨酸酶-1(caspase-1)可以诱导焦亡的发生,促进炎症因子的释放,引发剧烈的炎症反应。根据依赖的caspase不同,细胞焦亡可分为caspase-1介导的典型炎症小体途径和人caspase-4/5(或小鼠caspase-11)介导的非典型炎症小体途径。近年来研究发现细胞焦亡与动脉粥样硬化的发生、发展、转归密切相关。本文分别从内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞三种细胞焦亡在动脉粥样硬化发生发展中的作用和机制作一综述,旨在为动脉粥样硬化发病机制和诊断治疗提供新的研究思路。     

细胞焦亡在狼疮性肾炎发病机制中的研究进展

细胞焦亡(pyroptosis)是一种程序性细胞死亡方式,其经典途径表现为炎性小体激活,半胱天冬酶-1(caspase-1)活化,Gasdermin D蛋白(GSDMD)切割细胞膜,炎性介质白细胞介素(interleukin, IL)-1β和白细胞介素-18(IL-18)释放;近年来研究也发现鼠的半胱天冬酶-11(caspase-11)和人的半胱天冬酶-4/5(caspase-4/5)经非经典途径可以直接识别细菌脂多糖类脂A组装的炎性小体导致细胞焦亡。狼疮性肾炎作为一种复杂的自身免疫性疾病,多种细胞死亡过程与狼疮性肾炎的发展相关,在狼疮的组织损伤及免疫失调中发挥作用。近年来有研究表明,焦亡也参与狼疮性肾炎的发生、发展,在狼疮性肾炎进展过程中,肾组织中NLRP3、caspase-1等参与焦亡的基因表达显著增加,且临床上使用的激素联合治疗方式的内在机制被证明也是通过抑制狼疮性肾炎患者caspase-1及GSDMD的基因表达。为了进一步了解细胞焦亡在狼疮性肾炎发病机制中扮演着什么样的角色。本文就细胞焦亡的发生机制及其参与狼疮性肾炎疾病的治疗研究做一综述,旨在为狼疮性肾炎靶向诊疗提供理论依据。     

细胞焦亡在肠道炎性损伤中作用的研究进展

肠道炎性损伤常伴发肠道黏膜损伤、肠壁通透性增强、肠动力紊乱等,产生的炎症因子随血液循环扩散到全身,严重时可引起多器官衰竭。细胞焦亡是近年发现的一种由gasdermin蛋白家族成员介导的细胞程序性死亡方式,主要表现为质膜大泡形成,细胞持续肿胀直至细胞膜破裂,细胞内容物释放,从而激活强烈的炎症反应,并使炎症反应级联扩大。细胞焦亡广泛参与各种疾病的发生,其在炎症中的作用机制仍是目前研究的热点,由胱天蛋白酶(caspase)-1介导的细胞焦亡经典途径和caspase-4/5/8/11介导的细胞焦亡非经典途径与肠道炎症的发生和发展关系密切。因此,探讨细胞焦亡的信号通路和分子机制及其在脓毒症肠道损伤、炎性肠病、感染性肠炎和肠道肿瘤中的作用,对肠道炎性损伤的防治具有重要意义。     

LncRNA MEG3对过氧化氢诱导人晶状体上皮细胞焦亡的机制研究

目的 探讨LncRNA MEG3对过氧化氢诱导人晶状体上皮细胞焦亡的影响。方法 利用CCK-8检测不同浓度下H2O2培养人晶状体上皮细胞活力确定最适浓度。流式细胞术检测在最适浓度下细胞焦亡率、Western-Blot检测caspase-1的表达,qRT-PCR检测LncRNA MEG3的相对表达量。转染HLE-B3细胞沉默LncRNA MEG3,将HLE-B3细胞随机分为空白对照组、siNC组、siMEG3组,CCK-8和流式细胞术分别检测各组细胞活力和焦亡率,Western-Blot检测焦亡相关蛋白caspase-1、N-GSDMD、NLRP3的表达水平,ELISA检测IL-1β的浓度。结果 CCK-8结果显示HLE-B3细胞活力随H2O2浓度上升而下降,最适浓度下人晶状体上皮细胞焦亡率上升、LncRNA MEG3、caspase-1表达上升,差异均有统计学意义(P<0.05)。敲低MEG3表达后,与对照组相比细胞焦亡率上升,caspase-1、NLRP3、N-GSDMD蛋白表达下调,IL-1β分泌量减少,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 LncRNA MEG3通过Caspase-1介导的焦亡经典途径参与H2O2诱导人晶状体上皮细胞焦亡过程,敲低MEG3可以抑制人晶状体上皮细胞焦亡。     

细胞焦亡与脑卒中关系的研究进展

细胞焦亡(pyroptosis)是近年来新发现的一种由核苷酸寡聚化结构域样受体(NLRs)炎症小体介导的依赖于半胱天冬酶(Caspase)家族的促炎性程序性细胞死亡方式。其主要分为依赖于Caspase-1的经典途径和依赖于Caspase-4/5/11的非经典途径。目前认为,细胞焦亡作为一种新型细胞死亡方式广泛参与了脑卒中的病理生理过程。本文现对细胞焦亡在脑卒中的作用及其最新研究进展进行综述,以期为脑卒中后脑损伤的治疗及预后提供新策略。     

Caspase-1及其在心血管疾病中的作用研究进展

细胞焦亡作为一种新发现的细胞程序性死亡方式,可由天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)介导.越来越多的研究表明,在心血管疾病(CVD)的病理过程中,caspase-1介导的细胞焦亡参与动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤、心力衰竭、肺动脉高压等多种CVD的发生与发展.本文就caspase-1的结构与功能、其与细胞焦亡的关系,以及其在CVD中的研究进展作一综述.     

NLRP3炎性小体在胃癌细胞中的表达及对其焦亡、增殖、侵袭、迁移的影响

目的 研究胃癌细胞中NLRP3炎性小体的表达及其对增殖、侵袭和迁移的影响。并初步探讨NLRP3介导caspase-1依赖的焦亡信号通路在胃癌发展中的作用。 方法qRT-PCR和Western blotting法分别检测人胃黏膜上皮细胞(GES-1)和人胃癌细胞(MKN45及MGC803)中NLRP3、caspase-1表达;随后下调NLRP3,检测胃癌细胞NLRP3、caspase-1 mRNA和蛋白的表达;Western blotting检测GSDMD、白细胞介素(IL)-18、IL-1β蛋白表达;ELISA法检测细胞培养液上清液中IL-1β、IL-18含量;乳酸脱氢酶(LDH)实验、流式细胞术检测细胞焦亡;CCK-8法及细胞周期试剂盒检测细胞增殖情况;Transwell和划痕实验检测胃癌细胞侵袭和迁移能力。 结果NLRP3、caspase-1在胃癌细胞中较GES-1表达增高(P < 0.01)。下调NLRP3后,胃癌细胞LDH释放率及焦亡率显著降低(P < 0.01);GSDMD、IL-1β、IL-18表达降低(P < 0.01);细胞增殖阻滞在G₁期(P < 0.01);细胞增殖以及侵袭迁移能力显著减弱。 结论NLRP3在胃癌中高表达,其表达影响胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移以及其介导的caspase-1依赖焦亡信号通路关键蛋白的表达。     

动力相关蛋白-1在缺氧/复氧诱导人肾小管上皮细胞焦亡机制中的作用

目的 观察人肾小管上皮细胞(HK-2细胞)缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤时线粒体动力相关蛋白1 (dynamin-related protein 1,Drp1)、Nod样受体热蛋白结构域相关蛋白3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain containing 3,Nlrp3)以及炎性因子的表达改变和细胞焦亡情况,探讨Drp1在H/R诱导肾小管上皮细胞焦亡中的作用.方法 HK-2细胞用含10％胎牛血清的DMEM/F12液培养于37 ℃、5％ CO2和95％O2的恒温培养箱.将细胞分为正常对照组、H/R组、H/R+ Drp1抑制剂(H/R+Mdivi-1)组、H/R+siNlrp3腺病毒(H/R+siNlrp3)组、H/R+空腺病毒(H/R+ Scra)组.检测细胞培养液上清乳酸脱氢酶LDH活性,Western blot检测Drp1、Nlrp3、凋亡相关蛋白-l(caspase-1)、IL-1β表达,2',7 '-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)检测细胞活性氧(ROS)水平,流式分析仪检测细胞焦亡情况.结果 与正常对照组比较,H/R组培养液上清LDH和细胞内ROS水平明显升高,Drp1、Nlrp3、caspase-1、IL-1β表达增高,细胞焦亡明显增加,差异有统计学意义(P＜0.05);与H/R组比较,H/R+Mdivi-1组培养液上清LDH和细胞内ROS水平明显降低,Nlrp3、caspase-1、IL-1 β表达降低,细胞焦亡明显减少,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 在H/R条件下,Drp1通过激活Nlrp3炎性体诱导人肾小管上皮细胞焦亡.     

细胞焦亡在肾脏疾病中的作用

细胞焦亡是一种依赖于半胱天冬氨酸蛋白酶caspase-1/4/5/11且由GSDMD介导并伴有炎性介质释放的程序性细胞死亡。NLRP3炎性小体调控细胞焦亡并促使炎性因子的活化与释放。NLRP3炎性小体调控的细胞焦亡参与多种肾脏疾病的病理生理过程。本文就NLRP3-caspase-1介导的细胞焦亡在肾脏疾病中的作用研究进展做一简述。     

大黄酚通过激活NLRP3炎症小体诱导胃癌细胞焦亡的机制研究

目的探索大黄酚诱导人胃癌细胞焦亡的作用及其可能的作用机制。方法不同浓度大黄酚（0、5、10 μmol/L）和NLRP3抑制剂、caspase-1抑制剂先后处理人胃癌MKN28细胞,CCK-8法、克隆形成实验、流式细胞术检测细胞焦亡;实时荧光定量PCR检测焦亡、NLRP3炎症小体相关蛋白的mRNA水平;Western blotting检测焦亡、NLRP3炎症小体的蛋白表达水平。结果不同浓度的大黄酚（0、5、10 μmol/L）作用于MKN28细胞后,均降低了细胞存活率（P < 0.01）,并促进了细胞焦亡的发生（P < 0.01）。大黄酚呈剂量依赖性地上调胃癌MKN28细胞中NLRP3、caspase-1和白细胞介素-1β的mRNA以及蛋白表达水平（P < 0.01）。采用caspase-1抑制剂VX-765、NLPR3抑制剂MCC950抑制NLPR3炎症小体表达,可削弱大黄酚对细胞焦亡的诱导作用（P < 0.01）。结论大黄酚抑制人胃癌MKN28细胞增殖、促进LDH释放和caspase-1活性升高,诱导胃癌细胞焦亡,其作用机制与NLRP3/caspase-1通路密切相关。     

细胞焦亡在肝纤维化发生、发展中的作用研究进展

细胞焦亡是一种新型的促炎程序性细胞死亡,不同于其他程序性死亡,包括经典途径和非经典途径,依赖于Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11介导。目前研究最为深入的是NLRP3炎症小体介导的依赖于Caspase-1的经典细胞焦亡途径,在机体免疫功能方面起到重要作用。研究表明细胞发生焦亡后可释放大量的促炎症细胞因子,这个细胞因子将进一步促进炎症的发展。近年来研究表明细胞焦亡在肝脏疾病的发生、发展中起重要作用。该文主要对细胞焦亡的分子机制及肝细胞、肝星状细胞和肝脏巨噬细胞与肝纤维化的关系进行综述。     

细胞焦亡与溃疡性结肠炎研究的最新进展

细胞焦亡是一种新发现的由Gasdermin蛋白家族成员介导的程序性细胞死亡方式,特征为细胞质膜孔径形成和炎性因子的活化,表现为细胞肿胀、质膜大泡形成,破裂后细胞内容物释出,使炎症发生级联扩大反应。在受外界刺激后,炎性小体活化进而激活依赖半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1)的经典细胞焦亡通路和依赖Caspase-4/5/11的非经典细胞焦亡通路,活化的炎性Caspase激活白细胞介素（IL）-1β、IL-18,并将底物蛋白GSDMD 切割为有成孔活性的N末端,GSDMD-N通过在质膜和线粒体上聚合成孔介导细胞焦亡。另有研究证明在GSDME可被Caspase-3切割成GSDME-N片段介导细胞焦亡。研究表明,由微生物感染和危险信号引起的焦亡常与免疫失调有关,过度的炎症反应可导致多种炎症性疾病的发生。大量研究表明焦亡在炎症性肠病等炎症性疾病的发生中起着重要作用。本文旨在阐述细胞焦亡的信号通路及分子机制,并探讨细胞焦亡与溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)关系的研究进展, 为进一步阐明UC的发病机制提供新思路, 获得有效的防治措施提供可能。     

NLRP3/caspase-1介导的细胞焦亡在动脉粥样硬化发生、发展中的作用

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一种慢性炎症性疾病,是全球范围内主要的心血管疾病负担和死亡原因。细胞焦亡是一种新型的促炎调节的细胞死亡,其特征是细胞肿胀破裂和促炎性细胞因子IL-1 β和IL-18等的强释放,与其他细胞死亡方式显著不同。NOD样受体3 (NOD-like receptors 3, NLRP3)炎性小体激活半胱氨酸天冬氨酸酶-1(cysteine-dependent aspartate-specific proteases, caspase-1)诱导的细胞焦亡与AS的发生、发展以及斑块的稳定性密切相关。本文主要阐述NLRP3/caspase-1介导的细胞焦亡在AS进程中的作用,以及在AS发展中靶向细胞焦亡的潜在治疗策略,旨在更好地理解细胞焦亡触发AS发生的机制,以期为防治AS提供新靶点和新策略。     

大鼠膝骨关节炎模型中高迁移率族蛋白1的高表达机制

目的 研究膝骨关节炎病理进程中滑膜成纤维细胞（FLSs）焦亡与其释放高迁移率族蛋白1（HMGB1）的分子机制。方法在动物实验中,将SD大鼠利用随机数字表法分为2 组,6只/组,空白对照组（无任何处理）,膝骨关节炎组（膝骨关节炎模型）,使用前交叉韧带切断法（ACLT）建立大鼠膝骨关节炎模型,通过HE染色及Mankin'评分观察大鼠膝关节软骨的破坏情况,通过蛋白免疫印迹法检测膝关节滑膜组织中细胞焦亡相关的蛋白和HMGB1蛋白的表达情况。在细胞实验中,将细胞随机分为3组,空白对照组（等量的PBS处理）,细胞焦亡组（LPS+ATP处理）,小干扰RNA转染组（LPS+ATP+siRNA处理）。使用脂多糖+三磷酸腺苷（LPS+ATP）诱导滑膜成纤维细胞发生焦亡,分别使用不同的小干扰RNA抑制滑膜成纤维细胞发生焦亡,使用RT-qPCR验证不同的小干扰RNA抑制NLRP1、NLRP3 、ASC和caspase-1的转染效果,通过Western blot检测滑膜成纤维细胞中细胞焦亡相关的蛋白和HMGB1蛋白的表达情况;使用ELISA检测细胞上清中HMGB1的蛋白水平。结果 动物实验中,与空白对照组相比,膝骨关节炎组滑膜组织中焦亡相关的蛋白及HMGB1蛋白表达明显升高（P<0.05）,软骨组织Mankin'评分明显升高（P<0.05）;细胞实验中,小干扰RNA能够明显抑制NLRP1、NLRP3、ASC和caspase-1的mRNA表达（P<0.05）,细胞焦亡组中细胞焦亡相关的蛋白及HMGB1蛋白表达明显高于空白对照组和小干扰RNA转染组（P<0.05）,各细胞焦亡组细胞上清中HMGB1的蛋白水平明显高于空白对照组和小干扰RNA转染组（P<0.05）。结论 在膝骨关节炎病理进程中,NLRPs炎性小体介导的滑膜成纤维细胞焦亡可促进HMGB1的大量释放,这与细胞焦亡下游因子caspase-1蛋白的活化有关。     

中医药干预心肌细胞焦亡研究进展

心肌细胞焦亡参与诸多疾病及因素所致心肌损伤的发生发展，其分为经典焦亡途径、非经典焦亡途径和Caspase-3介导的焦亡途径。焦亡以细胞肿胀裂解、胞质外流、炎症因子释放为特征，可促进炎症反应，进一步造成心肌损伤。心肌缺血再灌注、慢性心力衰竭、脓毒症心肌病、多柔比星心脏毒性均会造成心肌损伤，心肌细胞焦亡参与其发生发展。中医药以多靶点优势干预心肌细胞焦亡，保护心功能，为疾病的治疗提供新的策略。     

缺血性卒中线粒体焦亡机制相关研究进展

缺血性卒中作为最常见的脑血管疾病,具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点,给患者、家庭及社会带来沉重的负担,其治疗的主要目的是及时开通血管恢复灌注、挽救缺血半暗带、改善神经功能。关于缺血性卒中的病理生理学机制以及其治疗的相关研究始终是一大热点,现已有大量研究表明,神经炎症是缺血性卒中的一个重要机制。细胞焦亡作为一种细胞的炎性死亡方式,与多种疾病及损伤机制密切相关,包括缺血性卒中的发生发展过程;细胞焦亡过程中有炎性小体、caspase-1、GSDMD等多种关键蛋白,而其中GSDMD作为细胞焦亡的执行蛋白,可在细胞膜上打孔,使得IL-1β、IL-18等炎性因子释放至胞外产生炎症反应;最新研究发现GSDMD不仅可在细胞膜上打孔,也可通过打孔破坏线粒体膜,导致线粒体功能受损、内容物释放,且线粒体膜受损先于细胞膜受损,既使得细胞焦亡过程被扩大,也可诱导其他途径的细胞死亡;因此抑制GSDMD的打孔功能、通过线粒体移植改善缺血细胞线粒体功能可有效抑制炎症反应,改善缺血半暗带功能,从而起到神经保护作用。本文简要介绍细胞焦亡的过程及GSDMD在焦亡过程中打孔的作用机制,重点阐述线粒体焦亡过程及...     

GSDME介导的细胞焦亡在非肿瘤疾病中的研究进展

Gasdermin E(GSDME)是Gasdermin(GSDM)基因家族成员之一,可能与肿瘤及其他多种疾病的发生发展相关。最新研究发现,GSDME在感染、自身免疫性疾病、心血管疾病等非肿瘤疾病的病变组织中高表达,可被激活的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(cysteine-containing aspartate specific proteinase 3, Caspase-3)特异性切割,形成具有造孔活性的GSDME-N片段介导细胞焦亡,从而促进疾病的发生发展。此外,通过药物靶向调控Caspase-3/GSDME介导的细胞焦亡途径已在多种疾病模型中展现出较大的治疗潜力,未来有望临床转化。本文综述GSDME介导的细胞焦亡在非肿瘤疾病中的作用,以及相关药物干预的研究进展。     

成孔蛋白E依赖性细胞焦亡在肾脏疾病中的作用

由成孔蛋白(gasdermins)家族成员介导的细胞焦亡(pyroptosis)是一种新型的细胞程序性死亡形式,其最初被描述为半胱天冬酶1和炎症小体依赖性细胞死亡途径,典型特征是膜完整性丧失和大量促炎因子的释放。成孔蛋白E(gasdermin E,GSDME)是gasdermins蛋白家族中的重要成员之一,最新研究发现它亦是参与细胞焦亡发生的一种关键调节蛋白,其在大多数正常组织细胞中表达,在特定的条件下可以将细胞凋亡诱导转变为细胞焦亡。肾脏疾病是危害人类身心健康的刽子手之一。近年来,GSDME依赖性细胞焦亡与肾脏疾病之间相关性被研究人员逐步证实,深入了解GSDME依赖性细胞焦亡在肾脏疾病中的作用途径以及在此过程中各种关键分子的潜在有效抑制剂,有利于进一步理解相关疾病的发病机制,发现它们诊断和治疗新靶点。本文回溯了GSDME依赖性细胞焦亡与急性肾损伤、糖尿病肾病、肾癌、梗阻性肾病和狼疮肾病等肾脏疾病相关的研究,总结GSDME依赖性细胞焦亡在这些肾脏疾病中的作用、机制以及相关药物干预等的研究进展,以期为临床和基础研究提供参考。