非小细胞肺癌新辅助免疫治疗进展

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗发展迅速，包括新辅助单药/双药免疫治疗、新辅助化疗/放疗联合免疫治疗等；部分临床试验结果显示，在经过选择的非小细胞肺癌患者中，新辅助免疫治疗具有可观的病理缓解率并产生可观察到的临床获益，而且毒副作用可耐受。Nivolumab联合化疗已于近期被美国食品药物监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于非小细胞肺癌新辅助治疗。非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的长期疗效、副作用以及手术相关问题需要进一步关注。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式。本文围绕免疫治疗的机制、免疫治疗的重要临床试验、关键生物标志物以及免疫相关不良反应进行综述，介绍了近年来晚期非小细胞肺癌免疫治疗发展过程中取得的成就和面临的挑战，展望了晚期非小细胞肺癌免疫治疗的未来前景。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗超进展的研究进展

超进展(hyperprogressive disease, HPD)是一种由免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗导致的进展模式。它表现为肿瘤爆发式生长和极差的患者预后。目前各研究中HPD的定义不尽相同。虽然已经发现HPD与多种临床病理特点和基因类型有关，但目前仍没有可以准确预测它的肿瘤标志物，而且潜在的机制也尚在研究中。本文着眼于晚期非小细胞肺癌，对HPD的研究现状进行综述，以期给采用ICIs药物治疗患者的临床医生提供有益的参考。     

外泌体PD-L1在非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫疗法在当前癌症治疗领域中愈来愈受瞩目，相关研究也层出不穷。对于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者来说，近些年来，以程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）免疫抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已经成为治疗恶性肿瘤的一种最具前景的治疗方案。免疫检查点阻断治疗包括抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）单抗、抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗，其中最被人熟知的为PD-L1免疫疗法。目前ICIs在临床治疗中取得了很不错的治疗效果，但有效率较低，因此我们希望获得更高的治疗有效率。近几年外泌体PD-L1在NSCLC免疫治疗中发挥了重要作用。本文就肿瘤外泌体PD-L1蛋白对肿瘤微环境的影响、预测免疫治疗效果以及作为NSCLC免疫治疗的新型治疗策略作一综述。     

免疫检查点TIGIT在肺癌免疫治疗中的研究进展

T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain, TIGIT）是近年新发现的免疫检查点分子，主要表达于T细胞及自然杀伤（natural killer, NK）细胞表面。通过与白细胞分化抗原155（cluster of differentiation 155, CD155）等配体结合，抑制T细胞及NK细胞介导的免疫反应影响肿瘤微环境。多项临床前研究已经证实，TIGIT/CD155通路可在多种实体肿瘤和血液系统肿瘤中发挥作用。目前研究TIGIT抑制剂单药或联合程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡受体-配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂治疗肺癌的临床试验正在进行中。     

免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的应用与临床试验进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一种神经内分泌型肿瘤，病情进展快、恶性程度高、易复发、预后极差。在过去的30余年中，SCLC的临床治疗策略以化疗和放疗为主，但疗效并不显著；当前SCLC的免疫治疗逐渐进入临床，并取得了一定的进展。肿瘤的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）等，目前以免疫检查点抑制剂的应用最为广泛。本文总结了免疫检查点抑制剂的原理和相关药物，汇总了它们在SCLC治疗中的国内外临床试验进展，综述了该疗法使用的生物标志物，并探讨了其未来发展方向。     

组织驻留记忆T细胞在肺癌中的研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）虽然广泛用于肺癌的治疗，但获益人群有限，且缺乏有效的疗效预测标志物。组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cell, TRM）通过表达整合素CD103、CD49a或C型凝集素CD69和免疫检查点受体，使其在组织中驻留，并发挥抗肿瘤作用。表达程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）的TRM富含与细胞毒性相关的转录产物，增强了T细胞（抗原）受体（T cell receptor, TCR）介导的细胞毒作用。TRM可以预测肺癌患者免疫治疗疗效和预后，是具有前景的生物标志物。本综述将阐述TRM在肺癌中的研究进展。     

驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤，其中约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。大部分NSCLC患者伴有“驱动基因突变”，针对突变基因的靶向治疗可取得较好的疗效，但仍有部分患者在治疗后会出现进展或复发，预后较差。已有的研究表明，免疫检查点抑制剂可改善晚期NSCLC的预后，延长患者生存期。但对于具有不同免疫微环境和分子特性的NSCLC患者，免疫治疗的效果差异较大。其中免疫治疗在驱动基因阳性的NSCLC患者中的地位存在比较大的争议。本文对驱动基因阳性NSCLC的免疫特点及免疫治疗在驱动基因阳性患者中的应用前景和挑战进行综述。     

青年型非小细胞肺癌治疗研究进展

青年型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者（≤45岁）尽管占比较低，但其有独特的临床病理特征，近年来患病率有上升的趋势。随着肺癌个体化治疗观念的提出，其研究也逐渐受到重视。另外，青年型NSCLC患者在治疗反应和预后等方面与老年肺癌患者有所不同，因此对青年型NSCLC进行研究极具临床意义。本文就青年型NSCLC患者的临床表现、治疗手段和预后等特点作一综述。     

非小细胞肺癌脑转移治疗的研究进展

肺癌是全世界癌症相关死亡的首要原因，肺癌最常见的病理类型是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），NSCLC引起的脑转移发病率一直呈上升趋势。脑转移严重影响患者的认知功能、生存时间及生活质量，预后极差，自然病程约1个月-3个月。经过治疗后中位生存时间也仅有3个月-6个月，1年生存率为14%，2年生存率仅为7.6%。脑转移的部位、数量、大小与其症状及生存期相关，有中枢神经系统症状的患者预后更差。脑转移瘤治疗的目标是优化总体生存率和生活质量，并优先保留神经认知功能。目前，NSCLC脑转移的主要治疗方式包括放疗、手术、化疗、分子靶向、免疫治疗。临床上要根据患者的异质性（临床特点、病理类型、组织分型等），对患者最佳的治疗方式进行多学科的评估。本文旨在对当前治疗方法的研究进展进行综述。     

非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议

背景与目的肺癌围手术期治疗（术前新辅助治疗及术后辅助治疗）作为手术的重要辅助手段，已成为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）全程管理中越来越重要的环节。近年来，小规模临床研究发现免疫新辅助治疗主要病理缓解率明显提升，甚至达到完全病理缓解，有望成为NSCLC治疗的重要组成部分。然而，免疫新辅助治疗带来疗效和生存获益，同时，其相关严重不良反应（延误手术、丧失手术机会、死亡等）备受关注。本诊疗建议目的是针对免疫检查点抑制剂相关不良反应（immune-related adverse event, irAE）形成适合国内医疗现状的诊疗方案。方法本文由胸外科专家、肿瘤学专家、胸内科专家以及irAE相关科室专家（消化内科、呼吸内科、心血管内科、感染内科、血液内科、内分泌科、风湿免疫科、神经内科、皮肤科和急诊科）共同完成本诊疗意见的制定工作。专家充分参考irAE指南、胸外科公开发表的大型临床研究数据以及国内医生的临床实战经验和公开发表个案，多学科反复讨论，形成针对围手术期免疫治疗相关不良反应的诊疗建议。结果本诊疗意见涵盖irAE相关的预防、评估、检查、治疗和监测全过程，以便全面、有效的指导临床工作。结论围手术期irAE管理是肺癌免疫围手术期治疗的重要组成部分，随着免疫围手术期治疗的不断发展，未来需要更多的研究，以优化围手术irAE的诊疗。     

非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物的研究进展

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是其最常见的病理类型。近年来，免疫治疗给NSCLC的治疗带来划时代的变革，尤其是针对程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），目前已被批准用于转移性NSCLC或部分局部晚期NSCLC患者的一线治疗和二线治疗。然而，仅15%-30%晚期NSCLC患者可以从免疫治疗中获得持续缓解和长期生存，如何探寻良好的生物标志物来有效地预测免疫治疗的疗效是当前面临的巨大挑战之一。本文对NSCLC免疫治疗疗效预测生物标志物的研究进展进行综述。     

BRAF突变晚期NSCLC的靶向和免疫治疗研究进展

随着精准医学的发展，靶向驱动基因的治疗显著改善了晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的预后和生活质量。其中鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1, BRAF）基因突变的NSCLC较为罕见，传统治疗遵循无驱动基因突变NSCLC的治疗方案，远远没有满足临床需求。近年来，针对BRAF V600E突变NSCLC的靶向治疗疗效显著，其他BRAF突变亚型靶向治疗仍在探索阶段。免疫疗法在BRAF V600E和非V600E亚型的NSCLC中也显示出积极的抗肿瘤活性。本文就BRAF阳性NSCLC患者的靶向和免疫治疗研究进展作一综述。     

单细胞测序在肺癌中的研究进展

肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤，肿瘤内部存在着明显的异质性，目前研究认为这种异质性在肺癌研究中有重要的临床意义。对于这种异质性的研究通常使用测序技术，而一般测序技术只能从整体的角度解释样本之间的差异，其分辨率不足以描绘单个细胞之间的差异。因此人们迫切希望从单细胞层面来获得肿瘤微环境中的细胞类型、状态和亚群分布以及细胞之间的通讯行为等信息。单细胞测序技术解决了这一难题。利用该技术将有助于深入了解肺癌的发生和发展机制，并发现新的诊断标记物和治疗靶点，为今后肺癌患者的精准治疗提供理论参考。本文介绍了单细胞测序技术的发展，并重点讨论了其在肺癌肿瘤异质性、肺癌肿瘤微环境、肺癌侵袭和转移以及治疗反应和耐药等方面的研究。     

2021年非小细胞肺癌重要临床研究纵观与解读

尽管2021年新冠病毒仍在肆虐，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的临床研究并未止步。得益于肺癌治疗模式的进步，NSCLC患者的总生存时间和生活质量得到了显著改善。目前靶向治疗与免疫治疗的研究进展改变了术后辅助治疗的现状，建立了可手术NSCLC治疗新标准。局部晚期和晚期NSCLC同样有重要的研究进展，包括新的治疗模式、新的治疗药物等，均为临床治疗带来更多选择。相信在可预见的未来，这些疗法都将为NSCLC的治疗带来改变，并逐步走向肺癌“慢病化”的道路。因此，本文简要综述了2021年改变肺癌治疗临床实践的重要研究以及值得关注的研究进展。     

肺癌靶向治疗和免疫治疗药物临床试验现场核查关注点探讨

肺癌靶向治疗和免疫治疗药物是当前抗肿瘤新药研发的热点，临床试验逐年增加。本文在梳理2019年-2021年药品注册临床试验现场核查情况的基础上，结合肺癌靶向治疗和免疫治疗药物特点，探讨此类药物的临床试验现场核查关注点，对肺癌临床试验的规范实施提出建议。     

中国人群肺鳞癌患者免疫治疗疗效及不良反应观察

背景与目的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）改善了部分肺鳞状细胞癌（肺鳞癌）患者的生存，目前仍缺乏高龄患者免疫治疗的数据。本研究探讨真实世界中不同年龄肺鳞癌患者免疫治疗的疗效和不良反应。方法回顾性分析2018年1月-2022年1月就诊于北京医院经病理明确诊断的肺鳞癌患者185例，124例接受内科一线治疗，其中化疗组57例，免疫联合化疗组（联合组）46例，单药免疫组13例，靶向治疗组8例。按年龄分为高龄组（年龄≥70岁）73例和低龄组（年龄 < 70岁）112例。比较高龄组与低龄组患者以及不同治疗方式疗效和不良反应。评价程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）表达作为疗效、预后标志物的价值。采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1）评价近期疗效，常见不良反应分级评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03, CTCAE 4.03）评价免疫相关不良反应。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并进行Log-rank检验。Cox风险比例回归模型分析影响预后的因素。结果高龄组患者一线联合组总有效率（overall response rate, ORR）为69.2%（9/13），显著高于化疗组的25%（4/16）（χ²=5.673, P < 0.05）。低龄组ORR为53.8%（14/26），高于化疗组的27.3%（9/33），差异不显著（χ²=4.317, P > 0.05）。高龄组单药免疫、联合组及化疗组的中位无进展生存时间（median progression-free survival, mPFS）和中位总生存时间（median overall survival, mOS）均与低龄组无差异（均P > 0.05）。高龄组一线联合组与免疫单药组mPFS均较化疗组延长，但差异均未达到统计学意义（均P > 0.05）。联合组及免疫单药组mOS与化疗组均无差异（均P > 0.05）。低龄联合组较化疗组显著延长mPFS（12.30个月 vs 6.17个月，P < 0.01）。mOS较化疗组明显延长（39.03个月 vs 14.4个月，P > 0.05）。高龄组PD-L1表达阳性率显著高于低龄组[82.6% (19/23) vs 54.3% (19/35), χ²=4.928, P < 0.05]。高龄组与低龄组TMB表达无差异（56.8% vs 52.0%, P > 0.05）。高龄组与低龄组PD-L1与TMB表达均与患者mPFS和mOS无关。高TMB表达患者中，联合组mPFS较化疗组显著延长（8.6个月 vs 3.5个月，P < 0.05），但mOS无差异（P > 0.05）。低TMB患者中，化疗组mPFS优于联合组，但未达到统计学差异（P > 0.05）。Cox风险比例回归模型提示临床分期是进展期肺鳞癌患者独立预后因子。总体免疫相关不良反应发生率为58.0%（n=51），3级及以上发生率25.0%（n=22）。最常见的3级及以上不良反应有皮疹、免疫相关性肺炎和乏力。高龄组与低龄组不良反应发生率无差异。结论一线免疫联合化疗较化疗提高肺鳞癌患者ORR、mPFS和mOS。高龄组肺鳞癌患者免疫单药或联合化疗疗效与低龄组相似，总体不良反应可控。     

EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的抗PD-1/PD-L1治疗研究进展

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一线治疗方案，但1年-2年内会出现耐药，后续治疗效果差。程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂的出现极大地改变了肿瘤治疗的格局。然而，单药抗PD-1/PD-L1对EGFR突变的晚期NSCLC低应答或无应答，如何使EGFR突变的晚期NSCLC患者从抗PD-1/PD-L1治疗中获益是需要攻克的难关。本文主要就近5年来EGFR突变对NSCLC免疫状态影响的研究进展及相关的临床研究进行综述。     

新辅助免疫治疗及联合化疗在NSCLC中的研究进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者在接受标准治疗后仍有较高的复发、转移风险。免疫检查点抑制剂治疗在晚期肺癌患者中获得巨大进展，临床前研究及部分Ⅱ期临床研究为新辅助免疫治疗局部晚期NSCLC提供理论支持和临床证据。本篇综述阐述了免疫治疗的机制及新辅助治疗的理论优势，总结现已发表前期数据和中期分析的多篇临床研究，分析了新辅助免疫单药治疗对比免疫联合化疗的病理缓解率和安全性。{"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT02259621","term_id":"NCT02259621"}}NCT02259621、NEOSTAR、LCMC3及ChiCTR-OIC-17013726分别报告了新辅助应用纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和信迪利单抗单药的有效性和安全性，同时NEOSTAR双药免疫组的数据显示双药免疫相较于单药可以获得更高的病理缓解率，双药免疫的高不良反应发生率也引起研究者的担忧。{"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT02716038","term_id":"NCT02716038"}}NCT02716038、SAKK 16/14和NADIM研究的数据提示新辅助免疫联合化疗的病理缓解率高于新辅助单药免疫抑制剂治疗，且不良反应可耐受。本文进一步阐述了化疗联合免疫抑制剂治疗的作用机制，并就新辅助免疫治疗后的疗效评估进行讨论。     

肺部肿瘤热消融联合免疫治疗现状与进展

近来的研究表明，肿瘤免疫微环境与肿瘤的进展、转移、复发以及对治疗的反应密切相关；一些免疫治疗也给肿瘤患者带来了希望。然而，肿瘤免疫治疗存在疗效的不确定性和一定的副作用，为了增强其疗效，肿瘤免疫治疗联合肿瘤热消融的研究开始出现。肿瘤热消融具有微创、恢复快、安全、并发症少、适形、效果可靠、可重复、费用低等优点，现已成为继手术、放疗、药物治疗之后的肿瘤第四大治疗手段。它可以直接杀死肿瘤细胞并通过多种机制调节免疫系统，虽然相应的机制尚不清楚，但是联合肿瘤免疫治疗已被建议用于治疗几种实体恶性肿瘤。本文对肿瘤免疫治疗、肿瘤热消融、肺部肿瘤热消融联合肿瘤免疫的现状和进展进行了简要综述，并期待对肿瘤热消融联合肿瘤免疫的有效性和安全性的进一步研究。