核医学技术在药物开发研究中的应用

新药研究与开发是医药工业发展的前沿领域 ,随着现代分子生物学技术和药物分析技术的发展 ,新药研究得到了飞速发展 ,基因工程药物 (主要是多肽蛋白质类药物 )和天然药物有效成分的研究成为国内外关注的热点课题 ,亦是当今生物技术及制药工业中最活跃的领域之一 ,已显示出巨大的社会效益和经济效益。近年来 ,核医学技术在药物研究方面己取得了很大发展。放射性核素示踪技术在多肽蛋白质类药物 (如神经生长因子ＮＧＦ、表皮生长因子ＥＧＦ及促红细胞生成素ＥＰＯ等 )药代动力学研究及稳定性核素示踪结合气相色谱 质谱 (ＧＣ ＭＳ)技术在药物…     

核医学成像技术及工作人员的放射性防护

核医学是利用核素及其标记化合物进行临床诊断治疗疾病以及生物学研究的一门学科,是现代医学的重要组成部分,对医学的发展有巨大的影响,已成为举世公认的独立学科。核医学成像技术与超声成像技术、X线CT（X-CT）技术、核磁共振成像（MRI）技术是当今医学诊断的四大影像技术,在临床诊疗中均占据举足轻重的地位。超声、X-CT、MRI所获得的影像基本为解剖结构成像,图像清晰。而核医学成像是以核素示踪技术为基础,以组织吸收功能的差异为诊断依据,以放射性浓度为重建变量,将放射性核素标记的分子探针和显像剂、示踪剂引入机体后,探测并记录引入体内靶组织或靶器官的放射性示踪剂发射的γ射线,并以影像的方式显示出来。不仅可以显示脏器或病变的位置、形态、大小等解剖学结构,更重要的是可以同时提供有关脏器和病变的血流、功能、代谢和受体密度的信息,甚至是分子水平的化学信息,因此有助于疾病的早期诊断,这也是核医学成像最有特色之处。近年来,由于同时反映功能代谢和解剖形态的新型核医学显像仪器的问世,将单光子发射型计算机断层仪（SPECT）和正电子反射型断层仪（PET）即SPECT/CT,PET/CT,改写了传统的核医学影像由于引入放射性及仪器分辨率的限制不能提供病变细微结构的历史,这是核医学功能代谢显像发展的一个新的里程碑。     

高通量荧光筛选技术在药物相互作用研究中的应用

高通量筛选(high throughout screening，HTS)技术是在长期药物研究经验的积累和科学技术的进步，如分子生物学、分子病理学、分子药理学、微电子技术等学科发展的基础上，形成的药物发现过程的新方法。采用HTS技术评价化合物的生物活性涉及到多个方面的内容，如药理活性、药代动力学性     

全球多肽核药研究进展与我国的机遇

核药是核医学的灵魂,是分子影像和精准医学的重要基石之一。核药为重大疾病的早期诊断和治疗提供了物质基础。近年来,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了多个多肽核药上市,开启了全球多肽核药研究的热潮,核医学正式迈入了精准诊疗一体化时代。围绕核医疗领域的新一轮科技竞争正在全球蔓延。抓住机遇,乘势而为,提高核药自主创新能力,确保在未来全球核科技竞争中掌握主动权,是我国核药领域科学家肩负的历史使命。本文首先概述了全球多肽核药的研发和转化方面取得的瞩目成果,分析了多肽核药的显著优势,总结了当前全球多肽核药研发的热门靶点及药物研发进展。其次,从学科交叉和源头创新的角度出发,提出了我国在多肽核药领域走内涵式发展道路,实现科技自立自强存在的六大机遇。最后,对多肽核药的未来发展进行了展望。     

蛋白多肽类药物的药代动力学分析方法的研究进展

蛋白多肽类药物的药代动力学与传统药物不同,目标蛋白多肽给药量小,而各种内源性蛋白含量很高,这种干扰使准确测量目标分子非常困难。此类研究必须以建立灵敏、专一、准确的测定方法为前提。本文综述了近年来研究蛋白多肽类药物的药代动力学各种分析方法,包括生物检定法、同位素标记示踪法、免疫分析法、液相色谱、气相色谱、毛细管电泳、质谱、核磁共振、液相色谱-质谱(LC-MS)和毛细管电泳-质谱(CE-MS)联用技术等,其中LC-MS和CE-MS联用技术可望成为较有前途的分析方法。     

基于互联网移动终端应用的核医学规范化培训教学与管理系统的设计

核医学包括临床核医学与基础核医学,临床核医学是指利用放射性同位素进行医学诊断和治疗的临床学科。核医学专业住院医师规范化培训主要内容包括核医学影像诊断及技术、核素治疗病房及门诊、放射性药物（高活性室）操作以及体外放射免疫分析等内容。虽然目前在核医学住院医师规范化培训中,基于移动互联网的教学模式尚处于探索之中,但却是目前核医学教学发展的需要。因此,本研究设计了一种基于互联网移动终端应用的核医学规范化培训教学与管理系统,主要包括进出科管理模块、在科教育管理模块、评价模块。基于互联网移动终端应用在核医学住院医师规范化培训中具有较高的应用价值,特别是在疫情防控等特殊时期,值得进一步推广。     

共药设计研究进展及浅析

共药(codrug)是一类以2个或多个具有药理活性的药物分子以共价结合的方式形成的前药型化合物,在体内经过活化释放出原药发挥治疗作用。这种药物设计具有协同药效、降低药物不良反应发生率、改善稳定性和药代动力学特征、定向释放等特点,但随着制药技术的发展,这些特点逐渐被其他设计所替代。本文将通过对共药的特点及应用进行介绍,浅析此类药物在药物开发策略中的利弊和展望。     

药代动力学人体预测及其在新药研发中的应用

药物代谢和药代动力学(DMPK)通过揭示药物的体内代谢处置过程,理解药物药理效应和毒副反应的体内物质基础,是连接药物分子及其性质与生物学效应的桥梁。DMPK人体预测应用模型拟合技术,由人体外试验数据和动物体内外数据预测人体药代动力学性质,并与药效动力学和毒性评价相关联,可提高新药研发效率、降低临床失败率和节省资源。经典的异速放大法和体外-体内外推法主要用于预测人体清除率和稳态表观分布容积等重要的药代动力学参数。近10年来,基于生理的药代动力学模型(PBPK)的快速发展和应用实践,推动了DMPK人体预测在新药研发、药物监管、临床合理和个体化用药中的应用。PBPK模型不仅能预测消除和分布等参数,还能用于药物人体药代动力学行为的预测,包括血药浓度-时间曲线和药物-药物相互作用,以及不同人群体内药代动力学和药代-药效预测。作为新药研发的转化科学技术以及个体化用药的指导工具,DMPK人体预测将具有更为广泛的应用价值。     

稳定同位系标记药物在临床药代动力学研究中的应用

近二十年来,稳定同位素示踪技术在临床药代动力学研究中有了快速发展。采用气相色谱－质谱或液相色谱－质谱联机技术检测生物样本中标记药物和未标记药物,具有较高的测试专属性和灵敏度。稳定同位素标记药物的主要作用是作为“分析内标”和“生物内标”,作生物内标时可将标记药物用于人体。本文介绍了稳定同位素标记药物的有关知识及该技术在药物的生物利用度、生物等效性、药物吸收、药物处置及药物相互作用研究中的应用原理与方法。该法具有减少体内药物处置的个体内差异,减少受试者数目,提高药代动力学数据的可信度等优点,但也有一些原因限制了该项技术的广泛应用。     

生物技术药物的药代动力学研究近况

以3类生物技术药物，即蛋白多肽类药物、核酸药物和单克隆抗体类药物为例，综述近年来生物技术药物的药代动力学研究进展，介绍这3类药物药代动力学的特性和研究分析方法及其特点。生物技术药物因其疗效好，副作用小，应用范围广泛，已成为新药研究开发的新宠，也将是最活跃和发展最迅速的领域，因此其药代动力学研究的发展备受关注。     

生理药代动力学软件模拟技术在药物研发和评价中的应用

生理药代动力学(physiologically-based pharmacokinetic, PBPK)软件模拟技术是通过计算机软件构建模型,模拟机体生理或病理环境,用以预测药物在体内的药代动力学行为(吸收、分布、代谢、排泄)。本综述概述了生理药代动力学模型的常用功能模块、在药物早期研发和新制剂研究、食物影响药物相互作用、儿童药物研究、吸入制剂开发及仿制药一致性评价等多方面的应用,并简要介绍了常用生理药代动力学软件的特点。讨论了生理药代动力学模型的当前挑战,包括模型建立的适用范围,模型准确性评估的判断标准等方面内容。     

药物分子设计的策略: 分子的宏观性质与微观结构的统一

药物与机体的相互作用，包含机体对药物的处置和药物对机体的作用。机体对药物的处置，所进行的物理和化学、时间和空间的处置，遵循一般的规律，具有共性特征，即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。药物对机体的作用，是药物分子与靶标蛋白的物理或化学结合，引发药理(或毒理)作用，起因于药物的特异性作用，是药物分子的个性表现，受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合，这种微观结构就是药效团。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合，统一在分子的整体结构之中，宏观性质决定药代和物化性质，微观结构决定药理作用。认识宏观与微观同药代与药效的内在相互关系，可以深化对药物作用的认识，指导药物分子设计。决定分子宏观性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等，通常是由分子骨架和整体分子所决定，无特异性的结构要求；决定活性的微观结构因素有氢键给体、氢键接受体、正电中心、负电中心、疏水中心和芳环中心。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布。分子的宏观性质，包含了微观结构中原子和基团的贡献；在改变分子的结构以调整宏观性质时，往往影响微观结构的空间位置。药物分子设计的技巧是整合这两个因素成最佳配置，在早期研究阶段，应兼顾宏观性质与微观结构，使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配，为此，要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖。     

药代动力学教学改革初探

药代动力学(pharmacokinetics,PK)是药物代谢动力学的简称,主要研究体内药物及其代谢物随时间动态量变规律,即研究体内药物的存在位置、数量(或浓度)与时间之间的关系.近年来,也研究这种动态行为如何影响药效,其本身又如何受药物输入方式以及机体条件的影响.药代动力学原理正在普遍指导生物药剂学、临床药学、实验药理及毒理学、分子药理学、临床药理学、制剂学、生物化学等学科的实验设计及数据处理,对新药研制、药物制剂的体内质量控制,特别是临床合理用药具有重要的实用价值[1].     

药动学和药效学评价生物制品:挑战与局限性

近年来,重组蛋白多肽和蛋白质已发展成为主流药物。多肽和蛋白类药物在临床前和临床研究以及治疗用药中均占有相当大的比重。理解药物动力学和药效动力学,包括剂量-浓度-效应之间的关系,对于包括多肽和蛋白类在内的任何药物都是至关重要的,因为它奠定了优化给药方案和临床合理用药的基础。比起传统的基于小分子的疗法,多肽和蛋白类药物的药物暴露/效应评价往往由于下列因素而变得复杂:(1)与内源性多肽、蛋白及营养物质的相似性;(2)能在分子水平直接参与体内生理过程;(3)具有高分子特性及免疫原性;(4)由于存在着很多相似的分子,目标物的分析和量化具有一定的挑战性。不像传统的小分子药物,多肽和蛋白质口服后往往没有治疗活性。为选择最适当的给药途径,需要全面了解多肽和蛋白质理化性质以外的吸收特性,包括化学和代谢稳定性、吸收部位、免疫反应性、跨膜过程以及主动摄取和外排过程。肽和蛋白质的各种分布特性决定了其在靶器官能否达到适宜浓度从而发挥预期疗效,而结合现象和受体介导的细胞摄取有可能使这个问题更加复杂化。消除过程作为药物全身暴露的一个关键因素,可以是众多通路的综合,包括肾脏及肝脏代谢通路以及广义的蛋白水解作用与受体介导的内吞作用。多肽和蛋白质为基础药物的药代动力学/药效学结合研究常因其与内源性物质密切的相互作用以及生理调节反馈机制而错综复杂。本文重点阐述了与大多数生物制品相关的一些主要动力学特性及过程,为具有药效特性的多肽和蛋白质疗法提供范例。理解了生物疗法和传统小分子药物之间药动学与药效学的差异,将有助于从事药物研发的科学家以及医疗保健人员在药物开发和应用药物治疗过程中用最适宜的方法去处理、评价和用药。     

分子靶向核医学显像

<正>分子靶向核医学显像针对分子靶点有:反义分子、适体、抗体和抗体片段、肿瘤和神经细胞受体等。分子核医学影像可以提供疾病的病理生理及活体生物化学的相关信息,包括代谢、乏氧、细胞增殖、凋亡、血管生成、多药耐药等。1分子靶向核医学所谓的分子靶向核医学,是在细胞分子水平上,针对已经明确的位(靶)点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段等),设计相应放射性核素标记的显像剂或治疗药物,其进入体内会特异地选择这个位(靶)点,结合发生作用,达到显像或放射治疗的目的。     

制剂新技术和新型给药系统在蛋白多肽药物研究中的应用

蛋白多肽药物已经成为国内外药学研究和开发的热点,文中介绍几种新制剂技术和新型给药系统在多肽蛋白药物中的应用,分别阐述了聚乙二醇(PEG)修饰技术、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修饰技术、超临界流体技术和脂质体、微粒和纳米粒、脉冲给药系统、微组装给药系统、微乳、聚合物胶束等的应用和研究新成果.上述新技术和新给药系统研究在多肽蛋白药物制备中取得较大进展,明显改善了蛋白多肽的稳定性和体内药动学性质,在新蛋白多肽药物研究中有广阔的应用前景.     

抗体偶联药物的分子特点及其药代动力学研究考虑

随着我国药物研发和临床试验水平的不断提高,近年来抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)的相关研究和注册申报也正在增多。ADC类药物由抗体、连接子和小分子毒素组成,在兼具高度靶向性和高细胞毒性优势的同时,由于其结构的多样性和复杂性,以及循环系统中释放的小分子毒素含量较低等特殊性,给其药代动力学研究带来了诸多挑战。本文将从ADC药物的分子设计、药代动力学特征和目标分析物等方面讨论,以期帮助读者更好的理解ADC药物的药代动力学研究。     

药物代谢及其多态性在药物依赖性中的作用

药物作用的性质和程度取决于体内药物浓度和作刚部位的反应性．因此．药物依赖性的产生可能与药物浓度和作用部位反应性的改变有关。目前有关药物依赖性机理的研究．主要从(1)药代动力学的改变和(2)药效动力学的改变二方面进行。本文主要从药代动力学角度介绍有关方面的进展及展望。     

药物分子设计的策略：双靶标药物设计

新药研究可分两种模式：以生理学和表型为基础的研究和以生物靶标为核心的药物研究,这两种模式相互补充和印证。当今以靶标为切入点的模式占主导地位,研发出不少新药。许多疾病如肿瘤、代谢性和中枢神经系统疾病的药物治疗非单一靶标可治愈,同时干预与疾病相关的双（多）靶标药物可提高药物的效力,因而成为创制新药的活跃领域。双靶标药物可以是两个受体的调节剂、两个酶的抑制剂或同时作用于酶和受体或作用于受体和通道或转运蛋白的双功能性分子等。从药物分子设计的视角,构建双靶标药物分子可将两个活性分子或其药效团用连接基连接在一起,构成连接型分子;两个活性分子的部分结构或药效团特征相同,可将共同部分融合或并合,形成融合型或并合型分子,可以控制分子的大小和相对分子质量,使得分子结构的药效空间与药代动力学空间有较大的重叠,提高成药的几率。     

蛋白质多肽类药物药代动力学及分析方法的研究进展

蛋白质多肽类药物,因生理活性强、疗效高而日益受到重视。为了正确评价蛋白质多肽类药物的疗效及安全性,必须研究其在动物和人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。蛋白多肽类药物在实现商品化过程中,受到诸多因素的制约,而药物动力学的研究面临更严重的挑战。与小分子药物相比,蛋白多肽类药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、易在体内酶解、降解代谢途径多样等特点,因而在生物体内的药代动力学机制有其特殊性和复杂性。而且生物体内有大量相似物质的干扰,且该类药用量很小,大大增加了检测难度。笔者就对该类药物药代动力学特点及分析…