血小板高反应性的遗传因素及其药物治疗策略的研究进展

抗血小板药物是目前治疗缺血性心脏病的常用药物,主要包括氯吡格雷、阿司匹林,但易发生氯吡格雷抵抗、阿司匹林抵抗,而它们同属于抗凝治疗后血小板高反应性的范畴。遗传因素对血小板高反应性的影响至关重要。目前对血小板高反应性的治疗策略主要以个体化抗血小板治疗为主,常用的药物包括替格瑞洛、αIIbβ3拮抗剂、中药。总结了血小板高反应性的遗传因素和治疗策略的研究进展,旨在为血小板高反应性的治疗提供临床参考。     

氯吡格雷联合阿司匹林用于冠状动脉粥样硬化性心脏病患者经皮冠状动脉介入术后抗血小板治疗的疗效与预后相关性分析

目的探讨氯吡格雷联合阿司匹林用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)患者经皮冠状动脉介入术(PCI)后抗血小板的疗效与预后相关性。方法入选2019年1月至2019年8月期间某院心血管内科CAD住院患者408例,行PCI术后予以氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗,即规律服用阿司匹林100 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d。用药前及用药后均采用光学比浊法(LTA)测定血小板聚集率(PA),包括阿司匹林抗血小板反应性(LTA_(AA))及氯吡格雷抗血小板反应性(LTA_(ADP))。并根据PA结果进行分组,将LTA_(AA)≥20%定义为阿司匹林抵抗(AR),LTA_(ADP)值≥70%定义为氯吡格雷抵抗(CR)。所有患者随访6~12个月,观察心血管事件发生率。结果根据LTA法测定结果,将入选患者分为CR组和非氯吡格雷抵抗(NCR)组,入选患者中无AR。其中CR组为101例,NCR组307例,CR发生率为24.8%。所有入院患者中共有46例患者发生心血管事件,其中CR组患者中心血管事件发生17例(16.8%),NCR组患者中心血管事件发生率为29例(9.4%),CR组患者发生心血管事件发生风险显著高于NCR组(OR=1.940,95%CI:1.016~3.703,P<0.05)。多因素COX回归分析提示,吸烟因素、Grace评分及CR为CAD患者PCI术后发生心血管事件的风险因素。结论氯吡格雷联合阿司匹林用于CAD患者PCI术后抗血小板治疗安全有效;CR与心血管事件发生风险相关。     

基因多态性对急性脑梗死患者抗血小板聚集药物个体化用药的临床价值

目的研究阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑的药物基因多态性特点及其在脑梗死患者个体化给药中的临床应用价值。方法选取2018年12月-2019年6月就诊中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院神经内科的139例急性脑梗死患者,所有患者入院后均口服硫酸氢氯吡格雷片75mg,1次/d,用药后均行阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑的药物基因检测,结合患者的一般信息对3种药物基因检测结果进行统计分析,依据基因检测结果和循证医学证据选择个体化抗血小板聚集药物治疗方案,记录患者住院期间和出院后90d使用抗血小板聚集药物出现的不良反应和临床疗效。结果在139例患者中,氯吡格雷中代谢、慢代谢的患者有83例,阿司匹林高抵抗的患者有52例,西洛他唑弱代谢型的患者有9例,其中对氯吡格雷抵抗的患者比例最高,达59.71%。合并基础疾病的患者中,糖尿病为氯吡格雷抵抗的独立危险因素之一,差异具有统计学意义(P<0.05),而对于阿司匹林、西洛他唑则无统计学差异。对于氯吡格雷抵抗的患者均按基因检测的结果调整抗血小板聚集药物治疗方案,所有患者随访90d均未出现新发的脑血管事件。结论抗血小板聚集药物基因多态性在急性脑梗死患者的治疗中具有重要的参考价值。     

氯吡格雷低反应性与支架内血栓形成的关系

目的探讨氯吡格雷低反应性与冠状动脉支架内血栓的关系,评估氯吡格雷剂量加倍后的疗效。方法连续入选9例经冠状动脉造影确诊的支架内血栓患者为观察组,连续入选100例接受支架植入治疗的冠心病患者为对照组。用光学血小板聚集仪检测花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率(PLAA和PLADP)。将PLAA>20%、PLADP>40%分别定义为阿司匹林和氯吡格雷低反应性,对观察组氯吡格雷低反应者加倍剂量至150mg/d,随访PLADP及临床事件。结果观察组氯吡格雷低反应的发生率高于对照组(100%vs.27%)(P<0.01);观察组PLADP水平显著高于对照组[(53.6±6.3)%vs.(31.9±14.0)%](P<0.01);观察组氯吡格雷剂量加倍后,血小板聚集率显著降低[(53.6±6.3)%vs.(37.0±10.9)%](P<0.01)。观察组与对照组均未检出阿司匹林低反应患者。结论氯吡格雷低反应性是冠状动脉支架内血栓形成的危险因素。氯吡格雷剂量加倍可显著降低残余血小板聚集率,可能减少支架内血栓形成事件的发生。     

急性缺血性脑卒中患者抗血小板药物反应性与血小板参数及凝血功能的关系

目的 探讨急性缺血性脑卒中患者抗血小板药物反应性与血小板参数及凝血功能的关系。方法 收集在河北医科大学第三医院神经内科住院的服用阿司匹林和氯吡格雷的急性缺血性卒中患者214例，用药后测定血小板功能。根据抗血小板抵抗将其分为阿司匹林抵抗组，氯吡格雷抵抗组，阿司匹林敏感组与氯吡格雷敏感组。比较各组血小板参数与凝血指标并分析抗血小板抵抗与血小板参数[血小板数量(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)、血小板压积(P-CT)]、凝血指标[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、 D-二聚体(D-D)、凝血酶凝结时间(TT)]的相关性。结果 应用阿司匹林和氯吡格雷治疗后患者组的PT、APTT、TT均较治疗前延长，差异有统计学意义(P<0.05),FIB、D-D、PDW较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。阿司匹林敏感组与抵抗组FIB差异有统计学意义(P<0.05),其余各指标差异无统计学意义(P>0.05)。氯吡格雷敏感组和抵抗组在TT和PDW上差异有统计学意义(P<0.05),其余各指标差异无...     

心血管病治疗中抗血小板聚集药物抵抗的研究进展

许多临床试验证实，抗血小板聚集药物阿司匹林、氯吡格雷（C10pidogrel）能有效预防心血管事件的发生。美国和欧洲的指南推荐冠心病及其它动脉粥样硬化疾病患使用抗血小板聚集药物治疗，能使高危人群的心血管事件风险降低25％。但临床发现，患对抗血小板聚集药物的反应存在明显个体差异，部分患达不到预期疗效，产生阿司匹林抵抗（Aspirin resistance）和氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance）。目前，有关上述二抵抗机制研究较多，笔认为这些研究具有重要临床意义，可使更多患受益于抗血小板聚集药物的治疗，减少心血管事件的发生，为此综述如下。     

Association of clopidogrel low response and stent thrombosis

目的 探讨氯吡格雷低反应性与冠状动脉支架内血栓的关系,评估氯吡格雷剂量加倍后的疗效.方法 连续入选9例经冠状动脉造影确诊的支架内血栓患者为观察组,连续入选100例接受支架植入治疗的冠心病患者为对照组.用光学血小板聚集仪检测花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率(PLAA和PLADP).将PLAA＞20％、PLADP＞40％分别定义为阿司匹林和氯吡格雷低反应性,对观察组氯吡格雷低反应者加倍剂量至150 mg/d,随访PLADP及临床事件.结果 观察组氯吡格雷低反应的发生率高于对照组(100％ vs.27％)(P＜0.01);观察组PLADP水平显著高于对照组[(53.6±6.3)％vs.(31.9±14.0)％](P＜0.01);观察组氯吡格雷剂量加倍后,血小板聚集率显著降低[(53.6±6.3)％ vs.(37.0±10.9)％](P＜0.01).观察组与对照组均未检出阿司匹林低反应患者.结论 氯吡格雷低反应性是冠状动脉支架内血栓形成的危险因素.氯吡格雷剂量加倍可显著降低残余血小板聚集率,可能减少支架内血栓形成事件的发生.     

冠状动脉支架术后氯吡格雷抵抗患者抗血小板治疗的效果

目的探讨冠状动脉支架术后氯吡格雷抵抗患者抗血小板治疗的效果。方法对92例实施冠状动脉支架术患者进行分析,其经血栓弹力图检查确诊为氯吡格雷抵抗;随机抛掷硬币将患者分为对照组(n=46)与观察组(n=46);对照组采用氯吡格雷+阿司匹林治疗、观察组采用替格瑞洛+阿司匹林治疗,分析两组的临床效果。结果术后1、3、6、8个月两组患者的血小板聚集率均在下降且观察组术后各阶段的血小板聚集率均低于对照组(P <0.05);观察组的不良事件发生率为4.3%,对照组的不良事件发生率为21.7%(P <0.05)。结论在冠状动脉支架术后氯吡格雷抵抗患者的治疗中采用替格瑞洛来替代氯吡格雷,具有降低血小板聚集率与将心脏不良事件发生率的作用。     

急性冠状动脉综合征患者PCI术后抗血小板药物抵抗的分析及研究

目的探讨分析急性冠状综合征患者进行PCI术后采用抗血小板药物治疗的抵抗作用。方法选择2018年5月至2019年5月沈阳医学院复苏第二医院急性冠状动脉综合征患者120例,患者在PCI手术前后给予氯吡格雷、阿司匹林,术后通过入院记录对患者进行电话随访,记录患者在术后12个月心血管不良事件发生情况,如支架内血栓、再次血运重建、非致死心肌梗死、再次住院、死亡。结果在患者术后1年的随访中,抵抗组的不良事件发生率、病死率、非致死心肌梗死率、再次血运重建率、支架内血栓率、再次住院率等均高于非抵抗组(P<0.05)。结论对氯吡格雷抗血小板药物抵抗临床治疗应给予重视,应避免药物之间的相互作用,充分监测评估药物效果,减少药物抵抗情况,利于患者预后。     

分站式杂交冠状动脉血运重建术后替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板聚集疗效与安全性的比较

目的比较分站式杂交冠状动脉血运重建术(HCR)后应用替格瑞洛或氯吡格雷抗血小板聚集的疗效与安全性。方法采用前瞻性随机对照研究方法, 根据术后抗血小板治疗方案将在我院接受分站式HCR治疗的冠状动脉多支病变患者分为替格瑞洛组(术后予阿司匹林肠溶片100 mg口服、1次/d, 替格瑞洛片90 mg口服、2次/d, 连续服用1年)与氯吡格雷组(术后予阿司匹林肠溶片100 mg口服、1次/d, 硫酸氢氯吡格雷片75 mg、1次/d, 连续服用1年)。分析比较2组患者一般情况、手术前后不同时点血小板聚集功能[血小板最大聚集率(MPAR)、P2Y12反应单位(PRU)], 术后血小板抑制率[阿司匹林抵抗(AA)、替格瑞洛或氯吡格雷抵抗(ADP)], 主要心血管不良事件(MACE)、出血事件和不良反应发生情况。结果纳入本研究的患者共124例, 替格瑞洛组和氯吡格雷组各62例, 2组患者基线资料(性别、年龄、纽约心脏病协会心功能分级、合并疾病等)的差异均无统计学意义(均P>0.05)。替格瑞洛组和氯吡格雷组术后24 h、7 d、1个月MPAR均低于术前[(50±9)%、(36±8)%、(29±6)...     

血栓弹力图评价替格瑞洛对氯吡格雷低反应患者血小板抑制的影响

目的探讨经皮冠状动脉介入(PCI)术后,经血栓弹力图(TEG)检测的氯吡格雷药物低反应患者,换用替格瑞洛治疗后的血小板抑制情况。方法因冠心病不稳定型心绞痛行PCI术的患者常规氯吡格雷联合阿司匹林抗栓,经TEG筛选出53例氯吡格雷抑制不敏感、阿司匹林抑制正常的患者,换用替格瑞洛联合阿司匹林治疗。使用TEG比较换药前后花生四烯酸(AA)诱导的血小板抑制率及二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板抑制率。结果经TEG检测的氯吡格雷药物低反应患者,在换用替格瑞洛后,由ADP诱导的血小板抑制率明显升高[(41±8)%与(70±11)%],差异有统计学意义(P<0.01)。换用替格瑞洛前后由AA诱导的血小板抑制率变化差异无统计学意义(P>0.05)。结论对于血小板高反应性的患者,每天75mg氯吡格雷不能满足血小板抑制效果,换用替格瑞洛能够有效减低药物低反应的发生率,明显改善血小板抑制效果。     

替格瑞洛对PCI术后氯吡格雷抵抗患者血小板聚集率的影响

目的探讨对经皮冠状动脉介入(PCI)治疗术后氯吡格雷抵抗的患者以替格瑞洛替换氯吡格雷治疗后血小板聚集率的变化。方法用比浊法测定血小板聚集率,筛选出PCI术后氯吡格雷抵抗患者50例,将氯吡格雷(75 mg/d)替换为替格瑞洛(90 mg,2次/d),观察血小板聚集率变化及主要不良心血管事件和出血情况。结果所有患者在替格瑞洛服用后7、30、90 d与服用前相比,血小板聚集率均明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间无主要不良心血管事件及严重出血事件发生。结论对于氯吡格雷抵抗患者,替格瑞洛能明显降低血小板聚集率,疗效确切,安全性好。     

冠心病患者PCI术后双联抗血小板治疗的疗效观察及安全性研究

目的观察PCI术后双联应用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗的临床疗效及安全性。方法将142例冠心病患者分组为双联组72例和阿司匹林组70例,阿司匹林组口服阿司匹林片75mg/d,双联组在此基础上加用氯吡格雷50mg/d,随访记录两组血小板计数、血小板聚集率、凝血三项等指标变化及不良反应事件的发生情况。结果两组患者血小板计数较服药前均明显降低(P<0.05),但组间比较差异无统计学意义(P>0.05);双联组血小板聚集率改善情况明显优于阿司匹林组(P<0.05);两组患者凝血三项的检验结果比较差异无统计学意义(P>0.05);双联组MACE发生率为4.17%(3/72),显著低于阿司匹林组22.9%(16/60),差异有统计学意义(P<0.01)。结论氯吡格雷50mg/d和阿司匹林75mg/d是60岁以上老年冠心病患者PCI术后用药的安全剂量,疗效确切。     

奥美拉唑和泮托拉唑对氯吡格雷高维持量作用的影响比较

目的评价2种质子泵抑制药奥美拉唑和泮托拉唑对非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE ACS)患者支架置入术后氯吡格雷效果的影响。方法 140例接受冠脉支架置入的NSTE ACS患者,随机分为对照组、奥美拉唑组和泮托拉唑组。出院时给予阿司匹林75 mg和氯吡格雷150 mg长期口服。血小板反应指数(PRI)磷酸化血小板血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)用于评估氯吡格雷反应和对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集反应(ADP-Ag)。结果随访1个月的结果显示,接受泮托拉唑的患者血小板氯吡格雷反应性明显优于接受奥美拉唑的患者,PRI VASP为(36.3±6.1)%对(48.2±2.7)%(P<0.01)。但2组间ADP-Ag无显著差异(P>0.05)。结论泮托拉唑对氯吡格雷抗血小板活性的抑制作用小于奥美拉唑。     

中低危高血压患者阿司匹林抵抗早期干预治疗的临床研究

目的研究中低危高血压患者阿司匹林抵抗(AR)发生的情况,及早期干预治疗对心脑血管事件发生率的影响。方法对973例诊断为高血压病中低危组患者口服阿司匹林100mg连续14d,进行阿司匹林抵抗检测,选择其中存在阿司匹林抵抗并愿意进入研究的患者183例,随机分为阿司匹林组和干预组,所有患者都规范服用降血压药物及高血压2级预防,阿司匹林组仍然继续服用法阿司匹林100mg、qd,干预组改用氯吡格雷75mg、qd,6个月后检测血小板聚集率(MAR),随访患者2年,比较2组发心脑血管事件发生率。结果 973例患者中存在阿司匹林抵抗者247,发生率为25.3%,治疗6个月后干预组血小板聚集率(MAR)下降较阿司匹林组明显(P<0.05),2年内心脑血管事件发生率干预组低于阿司匹林组(P<0.05)。结论阿司匹林抵抗在高血压患者中确实存在,其发生率与其他心脑血管疾病患者基本类似,及时换用安全有效的抗血小板制剂氯吡格雷,可降低血小板凝聚力,降低心脑血管事件发生。     

氯吡格雷抵抗原因及对策的研究进展

众所周知,血小板在动脉血栓形成中起到了关键的作用,抗血小板治疗已成为急性冠脉综合征患者预防和治疗动脉血栓的基石。氯吡格雷作为一种新型抗血小板药物,对心血管病的重要辅助治疗作用已得到证实。但研究发现,大约有11%～44%患者对氯吡咯雷表现为低反应甚至无反应,定义为氯吡格雷抵抗。而导致此种抵抗现象的可能原因是氯吡格雷给药剂量不足,个体的基因多态性和药物之间的相互作用等。其主要对策有提高氯吡格雷的给药剂量,联用其它抗血小板药物,减少药物的不良相互作用和采用新型药物等。     

抗血小板药物对2型糖尿病下肢动脉硬化者血小板功能的影响

目的探讨抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷对2型糖尿病合并下肢动脉硬化闭塞患者血小板膜糖蛋白表达的影响。方法50例2型糖尿病合并下肢动脉硬化闭塞患者随机分为阿司匹林组(n=25,100 mg.d-1)和氯吡格雷组(n=25,75mg.d-1),疗程均为1 wk,观察治疗前后血小板膜糖蛋白CD62p、CD63、CD61、CD41a、CD42b、纤维蛋白原和血小板聚集率的变化。结果2组患者在服药前血小板膜糖蛋白CD62p、CD63、CD61、CD41a、CD42b、纤维蛋白原和血小板聚集率无明显差异(P>0.05);阿司匹林组血小板膜糖蛋白CD62p、CD63及血小板聚集率较用药前无明显差异(P>0.05),氯吡格雷组CD62p、CD63及血小板聚集率较用药前显著降低(P<0.01)。结论氯吡格雷可以减轻2型糖尿病下肢动脉硬化闭塞症患者机体血小板活化,显著降低血小板聚集率。     

埃索美拉唑对氯吡格雷高维持量作用的影响

目的评价埃索美拉唑对非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者支架置入术后应用氯吡格雷效果的影响。方法将102例患者随机均分为对照组和埃索美拉唑组,出院时均给予阿司匹林75 mg和氯吡格雷150 mg长期口服,埃索美拉唑组另给予埃索美拉唑20 mg口服,每日2次。以磷酸化血小板血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)磷酸化程度计算的血小板反应指数(PRI)用于评估氯吡格雷效果和对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集反应性(ADP-Ag)。结果随访1个月,埃索美拉唑组患者血小板氯吡格雷反应性与对照组有同样的效果,PRI VASP为(37.3±5.8)%对(39.4±6.3)%,P>0.05;血小板聚集反应性埃索美拉唑组与对照组有同样的效果,ADP-Ag为(51.3±14.6)%对(52.7±15.3)%,P>0.05。结论对于接受氯吡格雷治疗且同时需要质子泵抑制剂治疗时,建议应尽可能选择对CYP2C19抑制效力小的埃索美拉唑。     

不同维持剂量氯吡格雷对氯吡格雷抵抗急性冠状动脉综合征患者的有效性及安全性研究

目的探讨对于冠状动脉介入治疗的氯吡格雷低反应的急性冠状动脉综合征(ACS)患者,能否通过增加氯吡格雷维持剂量来降低血小板聚集率,改善临床预后,从而为氯吡格雷低反应的ACS患者围手术期药物选择提供依据。方法选择诊断为ACS并行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的氯吡格雷低反应患者208例。随机分为2组,A组(常规剂量组)PCI术前给予600mg氯吡格雷负荷量,术后给予75mg氯吡格雷维持剂量至少1年;B组(双倍剂量组)PCI术前给予600mg氯吡格雷负荷量,术后给予150mg氯吡格雷维持剂量30d,以后继续给予75mg氯吡格雷维持剂量至少1年。1血小板聚集率测定:测定各组患者入院时的基础血小板聚集率及氯吡格雷600mg负荷量用药4h、维持量氯吡格雷用药后7、14、30、90、180d的血小板聚集率。2临床随访:所有患者均在180d内进行随访,观察不同维持剂量组主要心脏不良事件(MACE)事件和出血事件的发生率。结果 12组患者维持量氯吡格雷用药后7d的血小板聚集率差异无统计学意义;14、30、90、180d的血小板聚集率双倍剂量组较常规剂量组显著降低,差异有统计学意义。2随访180d结果显示双倍剂量组较常规剂量组MACE事件发生率有所减少,但是差异无统计学意义;2组出血事件发生率差异也无统计学意义。结论 PCI术后应用150mg氯吡格雷维持剂量与常规氯吡格雷维持剂量相比,可进一步降低氯吡格雷低反应患者的血小板聚集率,但是MACE事件发生率无明显降低,且不增加出血事件的发生率。     

氯吡格雷抵抗影响因素的研究

联合应用氯吡格雷和阿司匹林是急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入(PCI)患者抗血小板治疗的基石,但再发缺血事件仍持续发生.研究发现临床患者对氯吡格雷的反应性存在变异,血小板聚集率测量平均21％的患者属于低反应(95％ CI:0.17～0.25)[1].这种低反应性即氯吡格雷抵抗( clopidogrel resistance,CR).若认识到引起这种低反应的不可纠正因素,寻找可以弥补这种低反应的可纠正因素,有助于确定有可能发生低反应的人群[2],从而制定个体化的抗血小板治疗策略、改善患者预后.本文拟从患者个体因素、疾病因素及处理对策等方面对CR的影响因素进行综述.