免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的研究进展CSCD

免疫治疗是当前实体肿瘤治疗研究的新方向,而在免疫系统中发挥负性调节分子的免疫检查点在限制抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。针对PD-1及PD-L1、CTLA-4的免疫检查点抑制剂已被开发为抗肿瘤药物进行临床研究,dMMR/MSI-H型结直肠癌对免疫检查点抑制剂具有客观反应。本文基于结直肠癌免疫分型,对免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的治疗方案进行综述。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在晚期结直肠癌的药物治疗进展

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤,通过对肿瘤免疫逃逸机制的深入研究,程序性细胞凋亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞凋亡蛋白配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂对晚期结直肠癌的治疗疗效不断得到各项临床试验的证实,其中pembrolizumab及nivolumab已成为NCCN指南推荐对于错配修复基因缺失/高频微卫星不稳定的晚期结直肠癌患者标准治疗失败后的二线或三线治疗.本文对近年来多项PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单药治疗和联合治疗晚期结直肠癌的临床试验结果进行综述,并对可能预测抗PD-1/PD-L1抗体治疗效果的生物标志物相关研究进行文献复习.     

程序性死亡蛋白1及其配体在结直肠癌中的临床研究现状

程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)通过与程序性死亡蛋白配体-1(Programmed cell death protein ligand-1,PD-L1)相互作用进而发挥负向调节机体免疫反应机制,促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗已成为肿瘤治疗的新模式。目前,手术和放化疗仍然是结直肠癌的主要治疗手段,但生存率没有明显的改善。研究显示PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与放化疗和手术联合治疗在结直肠癌中取得了可观的效果,且相关的临床试验正在进行。本文阐述了PD-1/PD-L1信号通路相关的分子生物学机制及PD-L1的表达与结直肠癌放化疗和预后的关系,并介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌中的临床研究进展。     

后PD-1/PD-L1抑制剂时代肿瘤治疗展望

免疫检查点抑制剂能够重启并维持肿瘤-免疫循环,使抗肿瘤免疫反应正常化。目前,以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已显著改善多种恶性肿瘤患者的预后,是免疫治疗的新里程碑。然而,单独使用抗PD-1/PD-L1单抗有效率低,与手术、化疗、放疗和靶向治疗等传统治疗手段的联合应用展现出巨大潜力,且新的免疫检查点抑制剂单药或联合使用也在研究中,从而进入后抗PD-1/PD-L1单抗时代。然而,联合方式和生物标志物的筛选仍然是关注的焦点。本文就免疫检查点抑制剂治疗现状作简要综述并对后抗PD-1/PD-L1单抗时代进行展望。     

PD-1/PD-L1在结直肠癌中的研究进展

程序性死亡受体-1 (programmed death 1,PD-1)与其配体(programmed death-ligand l,PD-L1)是目前免疫治疗中关注的焦点.PD-1与其配体PD-L1结合导致肿瘤微环境中T细胞衰竭及免疫逃逸,阻断PD-1与PD-L1结合是有效的治疗靶点.针对阻断PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体通过美国FDA的审批己应用于临床,并已证实在恶性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著效果,目前该疗法在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的治疗研究中也显示出了良好的疗效.本文对当前PD-1/PD-L1的分子结构、肿瘤免疫中的生物学功能和在结直肠癌微环境中的特点、临床病理分子特点、PD-1/PD-L1抑制剂治疗与耐药及预后方面的研究进展作一综述.     

PD-1/PD-L1通路、Th17和Tregs细胞在肿瘤免疫中的作用

近十年,以PD-1/PD-L1阻断剂为代表的针对免疫检查点的免疫治疗已经成为许多恶性肿瘤治疗模式的重要组成部分,免疫检查点抑制剂被证明可以使肿瘤患者的失能T细胞恢复活力,从而使肿瘤获得较长的缓解。在取得较好的疗效同时,PD-1/PD-L1免疫治疗在实体恶性肿瘤中的阻断效果仍存在不足,这可能与复杂的肿瘤微环境有关。作为肿瘤微环境中重要的免疫细胞,Tregs和Th17细胞被证明参与了肿瘤的发展。目前,PD-1/PD-L1通路、Tregs与Th17细胞之间的复杂关系尚未完全阐明。本文就PD-1/PD-L1通路、Tregs与Th17细胞的相互作用机制进行综述,以期为今后的肿瘤治疗提供新的思路。     

以PD-1/PD-L1为靶点的肺癌免疫治疗临床研究进展

免疫检查点的研究在近几年实现突破性进展,PD-1/PD-L1信号通路与免疫逃逸机制密切相关,针对阻断PD-1/PD-L1 通路免疫检查点的治疗在肺癌中取得明显效果。从Checkmate-017、Checkmate-057研究到KEYNOTE-010研究和OAK研究,逐 步奠定了PD1/PD-L1抑制剂作为化疗失败晚期NSCLC的标准治疗的地位;PD-1/PD-L1抑制剂可联合其他治疗方式,包括放疗、 化疗、靶向治疗以及其他免疫治疗等方式,在肺癌综合治疗中起到协同作用,从而提高了疗效。免疫检查点抑制剂带来了肺癌治 疗模式的改变,也对肿瘤疗效评价模式、治疗相关不良反应的处理带来挑战。另外,免疫检查点抑制剂的研发也有力地推动了精 准医疗的进展。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂致心脏毒性的研究进展

心脏毒性是抗肿瘤药物的严重不良反应,随着抗肿瘤药物的不断发展,免疫检查点抑制剂已被应用于多种癌症的治疗,特别是程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂近年来受到广泛关注,本文将从PD-1及PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂概述、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂致心脏毒性的表现及可能机制的探索、心脏毒性的检测方法和PD-1/PD-L1所致心脏毒性的治疗等方面进行综述。     

PD-1/PD-L1信号通路在结直肠癌免疫逃逸及其治疗中作用的研究进展

结直肠癌是常见的消化系统肿瘤。近年来,免疫治疗是继放化疗及靶向治疗之后,结直肠癌治疗领域的新方向。而作为T细胞免疫反应的协同刺激信号通路,程序性死亡分子1（programmed death-1,PD-1）/PD-1配体（PD-1 ligand,PD-L1)信号通路在肿瘤的免疫治疗中起着至关重要的作用。PD-1/PD-L1信号通路被激活后,可参与肿瘤的免疫逃逸,与肿瘤的发生、发展密切相关。体内外实验证实,阻断该通路可增强机体内源性抗肿瘤免疫效应。本文就PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在结直肠癌领域中的研究进展作一综述。     

程序性死亡受体1、程序性死亡受体配体1在结直肠癌患者循环肿瘤细胞中的研究进展

近年来,免疫治疗为结直肠癌（CRC）的治疗提供了新的选择。以程序性死亡受体1(PD-1)及其配体程序性死亡受体配体1(PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂在DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定（MSI）型CRC的治疗中已取得了显著疗效,尽管如此,只有一小部分CRC患者受益于免疫治疗,如何精准识别受益人群并为其提供个体化治疗成了研究者面临的一大问题。研究表明,肿瘤微环境中的循环肿瘤细胞和免疫细胞等几乎所有成分都可以在外周血中找到,其中循环肿瘤细胞上的PD-1/PD-L1可为CRC的免疫治疗提供指导。本文对CRC患者CTC中PD-1和PD-L1的表达及CRC免疫治疗的研究进展进行综述。     

PD-1/PD-L1抑制剂在前列腺癌免疫治疗中的研究进展

前列腺癌（prostate cancer,PCa）发病率呈逐年上升趋势,前列腺癌免疫治疗已成为继外科、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。作为当今肿瘤免疫治疗领域最具有研究前景的免疫检查点抑制剂中的程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand1,PD-L1）抑制剂,通过阻断PD-1与其配体PD-L1结合,从而终止T细胞的负性调控信号,使T细胞的活性恢复,进而逆转肿瘤免疫逃逸机制,恢复自身免疫应答,最后起到抑制和杀伤肿瘤的作用。本文就目前应用于前列腺癌临床试验的PD-1/PD-L1抑制剂的现况和临床疗效研究进展进行综述。      

肿瘤整合治疗中免疫联合治疗的机制与策略

随着肿瘤免疫微环境研究的深入，以程序性死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体 1（PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤的治疗中取得了可喜的结果。但单用免疫治疗药物的疾病反应率较低，整合治疗是肿瘤治疗的发展趋势。PD-1/PD-L1抑制剂与化疗、放疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管新生药物等的联合治疗策略正在积极探索中。本文就相关联合方案的机制及进展进行综述。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展

免疫检查点抑制剂已被批准用于多种难治性实体肿瘤的治疗,如恶性黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肾癌等。其在复发/难治性淋巴瘤的治疗方面也展现出广阔的应用前景。程序性死亡受体-1及其配体(PD-1/PD-L1)通路是免疫检查点抑制治疗(checkpoint blockade therapy,CBT)的关键性通路之一。肿瘤细胞可通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性,阻断免疫应答,从而实现免疫逃逸,最终促进肿瘤的发生、发展。新近研究发现PD-1/PD-L1通路在复发/难治性霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）和部分非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）中也发挥着重要作用。本文将简单介绍PD-1/PD-L1通路的生物学活性,总结针对该通路的免疫疗法在恶性淋巴瘤治疗中的研究进展。     

The Significance of the PD-L1 Expression in Non–Small-Cell Lung Cancer: Trenchant Double Swords as Predictive and Prognostic Markers

Lung cancer is the leading cause of death due to cancer worldwide. Surgery, chemotherapy, and radiotherapy have been the standard treatment for lung cancer, and targeted molecular therapy has greatly improved the clinical course of patients with non–small-cell lung cancer (NSCLC) harboring driver mutations, such as in epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase genes. Despite advances in such therapies, the prognosis of patients with NSCLC without driver oncogene mutations remains poor. Immunotherapy targeting programmed cell death-1 (PD-1) and programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) has recently been shown to improve the survival in advanced NSCLC. The PD-L1 expression on the surface of tumor cells has emerged as a potential biomarker for predicting responses to immunotherapy and prognosis after surgery in NSCLC. However, the utility of PD-L1 expression as a predictive and prognostic biomarker remains controversial because of the existence of various PD-L1 antibodies, scoring systems, and positivity cutoffs. In this review, we summarize the data from representative clinical trials of PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors in NSCLC and previous reports on the association between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients with NSCLC. Furthermore, we discuss the future perspectives of immunotherapy and immune checkpoint factors.     

胰腺癌免疫治疗的现状及前景CSCD

胰腺癌(胰腺导管腺癌)是一种恶性程度较高,诊断和治疗都较困难的消化系统恶性肿瘤。近年来,肿瘤免疫治疗在多种肿瘤中如黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和肾癌等均取得了令人振奋的治疗效果,但是胰腺癌的免疫治疗策略尚在不断探索中。目前针对胰腺癌独特的肿瘤微环境设计了多种免疫治疗策略,包括强化/提高自身免疫反应(免疫调节剂、单克隆抗体、肿瘤疫苗和细胞治疗)以及抑制肿瘤免疫逃逸(免疫检查点抑制剂和肿瘤微环境)等。本文就胰腺癌免疫治疗的研究进展进行综述,着重探讨PD-1/PD-L1抑制剂在胰腺癌中的应用,并分析免疫治疗联合其他方式治疗胰腺癌的前景。     

Central memory phenotype drives success of checkpoint inhibition in combination with CAR T cells

The immunosuppressive microenvironment in solid tumors is thought to form a barrier to the entry and efficacy of cell-based therapies such as chimeric antigen receptor (CAR) T cells. Combining CAR T cell therapy with checkpoint inhibitors has been demonstrated to oppose immune escape mechanisms in solid tumors and augment antitumor efficacy. We evaluated PD-1/PD-L1 signaling capacity and the impact of an inhibitor of this checkpoint axis in an in vitro system for cancer cell challenge, the coculture of L1CAM-specific CAR T cells with neuroblastoma cell lines. Fluorescence-activated cell sorting-based analyses and luciferase reporter assays were used to assess PD-1/PD-L1 expression on CAR T and tumor cells as well as CAR T cell ability to kill neuroblastoma cells. Coculturing neuroblastoma cell lines with L1CAM-CAR T cells upregulated PD-L1 expression on neuroblastoma cells, confirming adaptive immune resistance. Exposure to neuroblastoma cells also upregulated the expression of the PD-1/PD-L1 axis in CAR T cells. The checkpoint inhibitor, nivolumab, enhanced L1CAM-CAR T cell-directed killing. However, nivolumab-enhanced L1CAM-CAR T cell killing did not strictly correlate with PD-L1 expression on neuroblastoma cells. In fact, checkpoint inhibitor success relied on strong PD-1/PD-L1 axis expression in the CAR T cells, which in turn depended on costimulatory domains within the CAR construct, and more importantly, on the subset of T cells selected for CAR T cell generation. Thus, T cell subset selection for CAR T cell generation and CAR T cell prescreening for PD-1/PD-L1 expression could help determine when combination therapy with checkpoint inhibitors could improve treatment efficacy.     

PD-L1顺式互作网络及其对抗肿瘤免疫治疗的影响

近年来 ,免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗方面取得了令人振奋的进展 ,通过不断探索 ,对 PD-L1、PD-1、CD80、CTLA-4等免疫分子间相互作用模式有了更深入的了解。除经典地作为T细胞抑制性受体外,研究者发现PD-L1可与PD-1或CD80分子在同一细胞上共表达并通过顺式相互作用发挥正性免疫调节功能,显著影响肿瘤细胞与免疫细胞间互作网络及免疫治疗疗效,为肿瘤免疫治疗作用机制的认识带来新的变革。本文对顺式PD-L1/PD-1、顺式PD-L1/CD80通路及其与CTLA-4、CD28分子组成的复杂网络间的相互作用进行了深入分析,并概述了这种顺式互作通路的阻断对T细胞信号、细胞毒性功能和抗肿瘤免疫治疗疗效的影响。     

PD-1 PD-L1单抗在复发转移性鼻咽癌中的研究进展

鼻咽癌患者经放疗及同步辅助化疗后,临床转归有所改善,但肿瘤复发及远处转移仍为一项难题。近些年,免疫检查点抑制剂的发现为肿瘤的免疫治疗提供了新的选择。其中,程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein-1,PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1-ligand,PD-L1）单抗受到广泛关注且已应用于临床治疗。本文就帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗等PD-1/PD-L1单抗在复发/转移性鼻咽癌中的研究进展进行综述。