上皮性卵巢癌复发前后肿瘤组织中BRCA基因突变自身对照研究

目的:探讨上皮性卵巢癌复发前后肿瘤组织中的乳腺癌易感基因(BRCA)突变状态及其临床意义。方法:收集上海交通大学医学院附属第九人民医院妇科2008年1月至2015年12月因上皮性卵巢癌行初次肿瘤细胞减灭术及复发后再次切除肿瘤的病例10例,应用全外显子测序技术检测患者原发和复发肿瘤组织中的基因突变情况,分析复发前后BRCA基因突变状态以及与铂类化疗药物敏感性的关系。结果:10例复发性上皮性卵巢癌患者中,2例(20%)同时携带致病性BRCA胚系和体细胞突变,2例(20%)携带致病性BRCA体细胞突变。在检测到的错义突变中,6例患者携带软件预测为可能致病的错义突变,4例患者未携带任何致病或可能致病BRCA突变。致病性BRCA胚系突变患者的肿瘤突变负荷高于无BRCA胚系突变患者(5.613±0.4255/Mb vs 0.7345±0.2859/Mb,P0.0001)。携带BRCA体细胞突变的6例患者中,仅1例复发前后存在同一位点的BRCA体细胞突变,其余患者复发前后均存在不同的BRCA体细胞突变。BRCA突变主要发生在卵巢癌高发区(OCCR)以外区域,BRCA1突变主要位于exon 10,BRCA2突变主要位于exon 11。原发和复发肿瘤中均以CT碱基转换为主。患者的BRCA突变状态与铂类敏感性无明显关联。结论:复发性上皮性卵巢癌组织中BRCA突变状态可与原发肿瘤不同。在一线化疗后及疾病进展中再次监测BRCA基因突变状态,可能对复发性卵巢癌的治疗方案设计有重要意义。     

上皮性卵巢癌的遗传易感基因突变与检测

<正>卵巢癌的发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第3位,病死率居妇科恶性肿瘤之首~([1])。卵巢癌发病隐匿,因目前尚缺乏有效的筛查及早期诊断措施,绝大多数患者在确诊时已存在局部或远处播散,5年生存率约为46%~([2])。目前,已发现包括BRCA1、BRCA2、RAD51C、BRIP1等在内的至少10种抑癌基因的胚系突变与遗传性卵巢癌发病相关,其中超过80%的遗传性卵巢癌与BRCA1/2胚     

BRCA1基因c.5470＿5477del突变卵巢癌临床病理特征及预后分析

目的 探讨携带乳腺癌易感基因1(BRCA1)c.5470＿5477del突变卵巢癌的临床病理特征及预后情况。方法 采用二代测序技术,对760例于2001年1月至2020年9月在本院接受治疗、组织病理学确诊的上皮性卵巢癌患者的肿瘤组织进行BRCA1/2基因突变检测,对携带致病突变者通过唾液或血液检测确定是否为胚系突变。对BRCA1基因c.5470＿5477del突变卵巢癌诊断年龄、家族史、个人肿瘤史、病理分期、病理类型、化疗敏感性、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂疗效、预后等指标进行分析。结果 760例上皮性卵巢癌患者中,214例患者携带BRCA1/2基因致病性胚系或体系突变,突变频率为28.2%(214/760)。其中BRCA1基因c.5470＿5477del突变频率最高（2.8%, 21/760）,且均为胚系突变,来自不同家系。该突变占BRCA1基因所有突变的13.5%(21/156)。BRCA1 c.5470＿5477del突变卵巢癌患者的中位发病年龄为52岁（36～67岁）。81.0%(17/21)的患者诊断年龄≥50岁,仅1例患者在40岁前发病。9例（42.9%, 9/...     

腹腔灌洗细胞学：评价其在预防性卵巢切除术中的价值

现已发现两个基因(BRCA1和BRCA2)的胚系突变是卵巢癌家族中卵巢增加的主要原因,有BRCA1突变的妇女发生卵巢癌的危险性增加20％～40％,有BRCA2突变的妇女约为15％～25％。有BRCA突变的妇女应该在生育期进行预防性卵巢切除(PO)。     

遗传性妇科肿瘤高风险人群管理专家共识（2020）

1    共识制定背景         遗传性肿瘤综合征系一个或多个基因致病性突变使个体某一器官或多个器官发生肿瘤，且突变基因可在家系中世代遗传，多为常染色体显性遗传，约占全部肿瘤的5%~10%［1］。遗传性肿瘤与癌变通路上癌基因或抑癌基因等的胚系突变相关，根据胚系突变外显情况，可分为完全和不完全外显突变。妇科肿瘤多为不完全外显突变，根据外显率高低可进一步分为高外显率突变、适度外显率突变和低外显率突变［1］。遗传性肿瘤在人群中所占比例不大，但家族肿瘤遗传的易患性对其家庭成员的影响大。遗传性肿瘤的规范咨询有助于筛查和识别高危个体，依据遗传学原则指导干预措施，不仅有利于肿瘤的预防和早期发现，还可参与患者生育决策的选择和后续内分泌治疗。 浏览更多请关注本刊微信公众号及当期杂志。     

遗传性卵巢癌综合征相关易感基因的研究进展

卵巢癌是妇科常见的三大恶性肿瘤之一,病死率居妇科肿瘤的首位。由于缺乏敏感度和特异度高的早期筛查手段,多数患者（60%~65%）诊断时已为晚期。在卵巢癌中遗传性卵巢癌综合征（HOCS）占有一定的比例,HOCS的发生常与易感基因的突变有关。目前至少有16个基因已被确定与HOCS有关,其中乳腺癌易感基因1（BRCA1）和BRCA2的突变与HOCS关系最为密切,而限制性内切酶位点相关DNA（RAD51C）、RAD51D和BRCA1相关的羧基端解旋酶基因1（BRIP1）为近期新发现的与HOCS相关的3个基因,对相关易感基因突变进行检测并对高危人群进行监测可能成为早期卵巢癌诊断的有效手段。综述HOCS相关的易感基因。     

卵巢癌患者BRCA1基因突变及临床意义

乳腺癌-卵巢癌易感基因(BRCA1)的克隆，为卵巢癌发病机制的研究提供了新方向。为了探讨其与人卵巢癌发生的关系，本研究检测了卵巢癌患者BRCA1基因胚系突变。     

曼彻斯特国际共识小组对Lynch综合征相关妇科癌症管理指南的解读

Lynch 综合征是一种常染色体显性遗传性癌症综合征,是由于 DNA 错配修复 (mismatch repair, MMR) 相关基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的致病性突变所致,包括结直肠癌、子宫内膜癌及卵巢癌等[1-2].对Lynch综合征的诊断不仅可以为患者自身的治疗、随访及监测等提供有效的指导,而且可...     

携带胚系同源重组修复基因突变的卵巢上皮性癌临床特点

目的:探索携带胚系同源重组修复(HRR)基因突变的卵巢上皮性癌的临床特征、预后及家系特征.方法:选择2018年1月至2020年2月就诊于北京大学第三医院卵巢上皮性癌患者121例,采用二代测序技术对所有患者外周血HRR基因进行全外显子检测.分别对携带有害胚系HRR基因(致病性和可能致病性)突变的患者(有害突变组)和未携带...     

林奇综合征相关子宫内膜癌研究进展

林奇综合征（lynch syndrome,LS）是一种常染色体显性遗传病,既往称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC）,是由DNA错配修复（mismatch repair,MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的胚系突变引起。LS患者有多种癌变倾向、发病低龄化及家族易感性,可同时或异时发生结直肠癌、子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）、卵巢癌、胃癌和乳腺癌等,女性患者中EC与之最为密切,目前我国对于LS相关EC（LS-EC）认识尚不足,并未形成完整的诊疗标准或指南。为提高对LS-EC的认识,综述LS-EC的分子机制、临床病理特征、筛查及诊断、临床治疗手段、预防等。     

原发性乳腺癌和卵巢癌中BRCA2基因突变

最近,第二个遗传性乳腺癌基因BRCA2得到分离,该基因由27个外显子组成,总基因组DNA长约70kb。在大多数乳腺癌和少数卵巢癌中,该基因具有胚系突变的倾向,现已观察到散发性乳腺和卵巢肿瘤中BRCA2基因座位上的杂合性丢失(LOH)率约30％～40％。提示该基因可能在一定比例的散     

林奇综合征相关子宫内膜癌研究进展

林奇综合征(lynch syndrome,LS)是一种常染色体显性遗传病,既往称为遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),是由DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的胚系突变引起。LS患者有多种癌变倾向、发病低龄化及家族易感性,可同时或异时发生结直肠癌、子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)、卵巢癌、胃癌和乳腺癌等,女性患者中EC与之最为密切,目前我国对于LS相关EC(LS-EC)认识尚不足,并未形成完整的诊疗标准或指南。为提高对LS-EC的认识,综述LS-EC的分子机制、临床病理特征、筛查及诊断、临床治疗手段、预防等。     

《PARP抑制剂在卵巢癌中的应用：ASCO指南》解读

        2014年,美国食品和药物监督管理局（FDA）批准了第一个多聚ADP核糖多聚酶（PARP抑制剂）奥拉帕利（Olaparib）治疗已接受≥3线化疗的胚系BRCA突变（gBRCA）卵巢上皮性癌患者;2016年批准卢卡帕利（Rucaparib）用于治疗胚系和体细胞BRCA突变（g/sBRCA）的复发性卵巢癌患者;2017年批准了尼拉帕利（Niraparib）和Olaparib用于对含铂化疗完全或部分缓解患者的维持治疗。 浏览更多请关注本刊微信公众号及当期杂志。     

人乳腺癌易感基因突变和卵巢储备下降的探讨

人乳腺癌易感基因(BRCA)1和BRCA2的表达产物BRCA1和BRCA2蛋白是毛细血管扩张性共济失调突变基因(ATM)介导的DNA损伤修复信号通路成员,对DNA双链断裂同源重组修复至关重要。BRCA突变很大程度上增加了女性罹患乳腺癌、卵巢癌的风险。但对于BRCA突变产生的非癌症影响仍旧知之甚少。近年来有研究表明BRCA突变携带的女性可能出现卵巢储备下降。若BRCA突变与卵巢储备下降存在因果关系,则不仅有助于揭示遗传参与的卵巢衰老机制,甚至提示BRCA有望作为卵巢早衰的易感因素之一,有助于卵巢早衰的早期诊断。本文就近年来国内外的相关研究,对BRCA突变和卵巢储备功能下降作一探讨。     

BRCA突变携带者中降低风险的输卵管卵巢切除术的临床应用

遗传性卵巢癌的发生多与BRCA1/2基因突变有关,而且BRCA1/2突变携带者发生卵巢癌、乳腺癌和输卵管癌的风险均明显高于普通女性。降低风险的输卵管卵巢切除术(risk-reducing salpingo-oophorectomy,RRSO)是预防此类患者发生卵巢癌最有效的办法。本文主要从手术决策、手术时机、手术方式、手术并发症、术后激素补充治疗(hormone replacement therapy,HRT)等几个方面进行讨论。旨在为BRCA突变携带者发生卵巢癌的风险管理和预防手段提供一定的参考。     

遗传性妇科肿瘤人群的激素替代疗法

<正>遗传性肿瘤综合征系一个或多个基因致病性突变使个体某一器官或多个器官发生肿瘤，且突变基因可在家系中世代遗传，多为常染色体显性遗传，约占全部肿瘤的5%～10%[1]。遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(hereditary breast and ovarian cancer, HBOC)、林奇综合征(Lynch syndromes, LS)和黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndromes, PJS)与遗传性卵巢癌、子宫内膜癌、     

Lynch综合征相关子宫内膜癌新进展

子宫内膜癌是女性Lynch综合征患者最常见的肠外肿瘤,与散发性子宫内膜癌不同,该病是常染色体显性遗传病,病因及发病机制是错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6及PMS2)的突变或异常表达。患者发病年龄年轻,病理类型多样,包括子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆液性癌、未分化癌或癌肉瘤等。由于该病再次发生肿瘤的风险较高,危害大,因此及时治疗Lynch综合征相关的子宫内膜癌是有效预防该类患者再次发生肿瘤的关键。就Lynch综合征相关子宫内膜癌的病因、发病机制、临床病理特征及诊断、治疗和筛查新进展进行综述。     

复发性卵巢癌两次手术基因同源重组修复缺陷状态变化与临床价值分析

目的:分析复发性卵巢癌患者两次手术基因同源重组修复缺陷(HRD)状态的改变，探讨卵巢癌复发时是否需要再次进行HRD检测。方法:收集2017年3月至2021年8月山东省3家三级甲等医院卵巢癌术后复发，再次行卵巢肿瘤减灭术并行HRD检测的9例上皮性卵巢癌患者的临床资料，比较两次手术样本肿瘤乳腺癌易感基因(BRCA)突变情况、HRD评分以及HRD状态的变化。结果:9例晚期上皮性卵巢癌患者中位年龄为54.8岁，中位无进展生存期为12.4个月。二次手术BRCA突变状态较初次手术均无变化，其中3例患者BRCA突变均为胚系突变，突变位点未发生改变。9例患者中HRD状态阳性6例，阴性3例。所有患者二次手术HRD评分均发生改变，但根据预先设定的HRD状态判定标准，HRD状态无变化。结论:HRD状态在原发和复发样本之间保持不变。初始肿瘤的HRD评分对于接受过含铂治疗的复发性上皮性卵巢癌的治疗方案选择仍有参考价值，提示卵巢癌复发时无需再次进行HRD检测。     

全外显子测序检测6个囊性肾病胎儿及其核心家系的致病突变

目的全外显子测序技术检测6个囊性肾病胎儿及其核心家系,寻找致病变异,为遗传咨询、产前诊断或植入前诊断提供遗传学数据支持。方法应用Illumina Hiseq2500测序平台,对超声检查提示为囊性肾病、染色体微阵列检测(CMA)未见异常的胎儿标本进行家系全外显子检测,参考数据库Human Genome 19(hg19/GRCh37),根据美国医学遗传学与基因组学学会指南(ACMG,2015)及指南应用建议评估变异致病性,对评级可疑致病位点应用Sanger测序验证。结果家系WES检出3个家系存在异常突变,其中1个家系的突变为遗传性,2个家系胎儿的突变为新发突变;余3个家系未检出明确致病突变。胎儿1 PKHD1基因c.5869G>A(父源)和c.9455delA复合杂合突变(母源),均为可能致病的变异。胎儿5 HNF1B基因c.826C>T杂合突变,为致病性新发突变。胎儿6 HNF1B基因c.1318G>T杂合突变,为可能致病性新发突变。Sanger测序验证结果与全外显子检测结果一致。结论对囊性肾病可运用家系核心成员全外显子检测,筛选出候选变异后进行Sanger测序验证,并对家系进行遗传分析,有助于遗传咨询、再次妊娠的产前诊断或辅助生殖的植入前诊断。本研究检出3个未见文献报道的可能致病突变位点,1个致病性突变位点已在个别文献报道但是未在国际公认数据库明确为致病突变位点,本研究拓宽了囊性肾病的致病基因位点谱。     

预防性输卵管-卵巢切除术对BRCA1和BRCA2突变携带者预防卵巢癌作用的系统评价

目的系统评价预防性输卵管-卵巢切除术(risk-reducing salpingo oophorectomy,RRSO)对BRCA1和BRCA2(以下简称BRCA1/2)突变携带者预防卵巢癌发生的作用,从而为临床医生、遗传咨询师和BRCA1/2突变携带女性提供参考依据。方法 2017年3月至2017年4月检索国内外文献数据库,收集RRSO对BRCA1/2突变携带者发生卵巢癌影响的相关研究。共纳入5项研究,9973例(其中行RRSO组5227例,随访组4746例),运用Revman5.3进行Meta分析。结果 RRSO明显降低了BRCA1/2突变携带者发生卵巢癌的风险(HR=0.19,95%CI:0.14~0.26,P0.00001)。同时,RRSO还降低了BRCA1/2突变携带者的全因病死率(HR=0.32,95%CI:0.27~0.38,P0.00001)。结论对于携带BRCA1/2突变的女性,在完成生育后,应进行遗传咨询,结合患者意愿及其年龄,考虑是否行RRSO,以降低卵巢癌发病率和全因病死率。