毒物动力学在药物临床前安全性评价研究中的应用

毒物动力学(toxicokinetics)是将药物动力学(pharmacokinetics)的原理和方法应用在研究药物的毒性和不良反应上,研究毒性剂量下药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学。毒物动力学研究能够为毒性试验的剂量设计、确定动物在受试物中的实际暴露水平、解释出现毒性的原因以及     

新药安全性评价中的毒代动力学研究

根据国际上新药研究的情况,绝大多数的新化合物可能因为安全性或有效性的问题在研发过程中被淘汰。尤其是在安全性方面,只有对新化合物进行了充分的临床前安全性研究,才可能根据利弊权衡思路考虑药物向临床试验推进。新化合物的临床前毒理学研究可根据常规的毒理学试验要求来进行。但为了评价毒理学试验间的关联性,毒理学试验与药效学试验的关联性,毒理学研究结果对临床试验特别是临床I期耐受试验的支持作用,创新药的毒理学研究需伴随进行毒代动力学的试验研究。1毒代动力学的定义ICH在毒代动力学指导原则中,对其定义进行了如下描述:毒代…     

生物技术药物临床前安全性评价研究进展

生物技术药物是用现代生物技术生产的一类特定药物,主要种类包括基因重组的细胞因子或生长因子、单克隆抗体、疫苗、基因治疗制 反义核酸等。本文介绍了国际协调会议（LCH）有着生物技术药物临床前安全性评价指导原则一些要点,阐明了各类生物技术药物临床前安全性评价的具体要求并举例说明。     

斑马鱼模型在药物非临床毒代动力学研究中的应用

斑马鱼是一种简单的生物实验动物,拥有和哺乳动物相似的生物结构与生理功能。斑马鱼模型在药物毒代动力学的研究应用前景十分广阔,采用斑马鱼模型研究药物在体吸收、分布和代谢过程,能够减少实验研究的假阴性或假阳性结果,提高实验准确性;采用斑马鱼模型进行一般毒理学实验的毒代动力学研究,有助于一般毒理学实验研究的剂量选择和靶器官确定;采用斑马鱼模型进行生殖与发育毒性实验的毒代动力学研究,可以提高生殖与发育毒性实验的预测性。本文主要就以上几个方面对药物在斑马鱼体内的吸收、分布和代谢过程以及该模型在药物非临床毒代动力学中的应用进行论述。     

单克隆抗体药物临床前安全性评价中的几个问题

单克隆抗体的本质是免疫球蛋白,与化学小分子药物和中药制剂相比,具有较慢的分布动力学、半衰期长、免疫原性强等特点.有些单克隆抗体的作用机制还不完全清楚,因此在单克隆抗体安全性评价实际操作时有一定难度.综述单克隆抗体临床前安全性评价中所遇到的问题,诸如动物种属/模型选择、药理/毒理学研究和免疫原性研究,为单克隆抗体的临床前安全性评价提供值得借鉴的方法和评价依据.     

药物非临床毒代动力学研究进展

药物非临床毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸,或为非临床毒性研究的一部分,或为某一专设支持性研究,可为药物临床试验或应用提供安全性依据。目前毒代动力学已由最初的解释毒性试验结果逐渐扩展至毒性机制研究,成为在药物非临床和临床研究间的桥梁,同时其研究范围也扩展至药物代谢产物等的安全性评价中。本文就毒代动力学的实施、复合因素以及国内外研究进展进行综述,并展望其发展新方向。     

毒代动力学在药物中毒临床解救中的应用概况

毒代动力学研究是将药动学的原理和研究方法应用于毒性剂量下药物体内过程的一门科学,研究毒性剂量下药物的吸收、分布、代谢、排泄特点,通过毒代动力学参数AUC、Cmax、tmax、t1/2等反映药物全身暴露情况,进而探讨药物毒性发生和发展的规律。常用的分析方法包括HPLC、LC-MS、LC-MS-MS、GC、GS-MS和CE等。毒代动力学研究的临床应用研究资料较少,涉及药物主要包括精神和神经系统药物,少数为心血管系统药物、胰岛素和毒性中草药等。本综述对药代动力学在药物中毒临床解救中的应用情况进行了介绍。     

毒代动力学的研究进展

毒代动力学是对毒物(或某种化合物)进入血液的几率以及进入体内后产生何种情况的描述,即研究毒物在体内的量变规律及其对机体造成何种毒性影响的一门学科,常依据药代动力学(pharmacokinetics)的方法和原理如房室模型系数和数学运算模式计算多种毒物动力学参数,以探讨毒性发生和发展的规律.     

长期治疗用药物在上市前的临床安全性评价

随着在非生命威胁疾病的治疗领域中广泛、长期使用治疗用药物的需求增多,在研发这些方面的新药时,其安全性更是需要特别关注的问题。本文参考ICH相关指导原则和FDA的上市前风险评估指南,在此提出临床安全性评价的考虑要点。     

临床前药物安全性评价研究中的毒代动力学

正1毒代动力学的历史和含义临床前药物安全性评价研究中的毒代动力学(Toxicokinetics,TK)研究受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险,是非临床毒性试验的重要研究内容之一[1]。药物TK是一门较新的学科,人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)首次提出TK研究的指导原则(ICH,S3,a、b部分)[2-4]。国内药物TK     

干扰素临床前安全性评价中的种属特异性问题

干扰素 (ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ,ＩＦＮ)是人类发现的第 1个细胞因子 ,因其具有较好的生物学活性和良好的市场前景 ,故近年来我国此类药物的研究和开发发展迅速 ,但其报审前的临床前安全性评价工作却受制于其严格的种属特异性而成为新药报审的瓶颈问题 ,我们拟就种属特异性对安全性评价的限制和制约作一评述。人的ＩＦＮ主要有α、β、γ 3个类型 ,分别由白细胞、成纤维细胞和活化的淋巴细胞产生。ＩＦＮ α由受病毒刺激后的白细胞分泌 ,ＩＦＮ β由活化的成纤维细胞分泌 ,两者的抗原性和结构类似并在发挥生物活性时共享细胞表面的同种受体…     

中药新药临床前安全性评价中若干问题的分析

本文就目前中药新药临床前安全性评价中所存在的若干问题进行了分析和讨论,主要指中药新药长毒实验及其资料整理中易出现的问题,其中包括"新药长毒实验的目的和意义,实验设计中的实验周期、实验剂量、观察指标、动物数和恢复期观察,实验资料的整理,实验结果的分析,新药长毒实验结果的自我评价"等内容的分析.从中可以了解各项问题存在的焦点和解决的办法,为做好中药新药临床前安全性评价提供理论依据.     

生育调节药物非临床安全性评价研究的特殊性

生育调节药物是指能够改变人类生殖过程从而达到调节生育目的的物质。由于该类药物的应用对象多数是健康的育龄男女,长期用药者居多,其毒性作用具有蓄积性、迁延性和整体性,又经常脱离临床监控,因此,对其评价要则也有其独特的一面,如:①性别选择性用药,在选择动物时,通常无须♀♂各半,而是要结合临床用药性别特征;②多数激素类药物,特别是孕激素类药物,不宜采用大鼠或Beagle犬作实验动物,而采用猴;③在长期毒性试验中,对动物的激素水平检测应作为必备指标,对动物的性周期和全身性器官观察应作为常规指标;④长期毒性试验周期一般建议超过半年;⑤在安全药理学试验中,常常应开展激素样活性、子宫肌条收缩或阴茎勃起等补充安全药理学试验;⑥生殖毒性伴随毒代动力学研究应对精、血和乳汁药物浓度逐步开展检测,以研究生育调节药物是否能够通过血睾、胎盘和血乳屏障,分别对♂动物、胚胎和子代产生毒副作用;⑦生殖毒性试验除了按常规要求进行外,还要具体问题具体对待;⑧常常需要开展生殖、遗传毒性和致癌试验。     

反义寡核苷酸药物临床前安全性评价考虑要点

<正>目前,有关反义寡脱氧核苷酸(ASODN)药物在啮齿类和非人灵长类的安全性和药代动力学特征的文献报道越来越多。其中选择最多的是灵长类,一方面是因为其体积适中;另一方面因为其系统发育与人类相关,ASODN序列通常是从那些种属间不是很保守的基因组区域中选出来的。因此,在非灵长类中可能不会观察到ASODN直接抑制人mRNA序列那样的活性;在一方面,用猴作为试验材料可以最大限度地观察到一些不良反应,这些不良反应在质上和量上与在人体中观察到的相似。也正因为如此,早期ASODN的开发成本非常高。下面就反义寡核苷酸药物临床前安全性评价(包括啮齿类,犬和猴)需要考虑的一些要点作一综述。     

当前新药毒代动力学(TK)的研究概况与不足

1概述毒代动力学(Toxicokinetics,TK)研究的范围涉及毒物代谢动力学和药物毒代动力学研究。其目的是探讨药物毒性评价时,药物及其代谢物的体内暴露状况与毒性效应之间的关系。其总体要求除了符合GLP规范、建立可靠的药物代谢检测方法外,强调的是药物毒性评价的伴随TK研究,药物体内暴露状况的确定、而不是对药物动力学特征的细究,AUC、Tmax和Cmax是反映药物体内暴露基本指标。新药TK研究已经融合进了药物安全评价的各个方面,以及药物在这些评价试验中器官分布研究等。目前SFDA的要求只是在药物的长期毒性评价中,鼓励对创新药物进行T…     

应用药物转运体的药代动力学评价

药物转运体在药代动力学方面起到非常重要的作用,它与药物的吸收、分布、排泄、药效发挥、以及药物毒性作用等密切相关。基于转运体的药物间相互作用,还能影响到临床合并治疗药物之间的药代动力学关系。本研究室已经建立了一整套的实用于药代动力学研究和药物间相互作用评价,高效表达人药物转运体蛋白的体外筛选系统,并已将其应用于新药的筛选研究。此方法的特点在于,以表达人药物转运体蛋白的宿主培养细胞为研究对象,在临床前期提供与临床试验相似的研究结果,今后必将成为药物研发领域有用的评价方法。