基因敲除与基因突变动物模型在药物跨膜转运研究中的应用

ABC类载体蛋白(ATP binding cassette)家族中的药物转运蛋白影响许多药物的药代动力学过程.P-糖蛋白(P-gp),多药耐药相关蛋白(MRP),乳腺癌耐药蛋白(BCRP)同属于ABC类载体蛋白.转运蛋白基因缺失动物模型是目前对膜转运蛋白作用机制研究的重要手段.各种转运蛋白缺失的大鼠和小鼠模型是研究其所对应缺失的转运蛋白的生理作用以及研究各种药物在组织中的聚集和毒性情况的一种很好的模型.本文综述了转运蛋白基因缺失动物模型在转运蛋白作用机制、转运行为和寻找新的转运蛋白抑制剂方面的应用.     

肝脏、小肠、脑和肾脏中的转运子在药物消除和组织选择性分布中的作用

转运子在药物的体内处置过程中发挥着重要作用。多种转运子,如有机阴离子转运多聚肽、有机阴离子转运子及多药耐药相关蛋白以其广泛的底物特异性和转运子基因产物的多样性参与到机体的解毒系统中。由于转运子的组织选择性表达和底物特异性,转运子将在小分子药物向靶组织的传输中发挥重要作用。此外,多药耐药相关蛋白通过把它们的底物转运到组织外,从而在小肠、血脑屏障和血脑脊液屏障中发挥屏障作用。本文叙述了转运子的组织选择性分布及其在药物消除过程中的作用研究进展。     

药物转运体在高原合理用药中的作用

高原药代动力学是高原合理用药的重要依据,影响药代动力学参数改变的原因很多,以往的研究主要集 中于缺氧对肝药酶的影响,鲜见对缺氧条件下药物转运体的研究。药物转运体是主动转运药物通过细胞膜进入体内 和产生效应的关键因素,如多药耐药蛋白(multidrug resistance protein,MDR)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein,MRP)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)、有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter,OAT)、有机阳离子转运蛋白(organic cation transporter,OCT)、有机阴离子转运肽(organic anion-transporting polypeptide,OATP)、寡肽转运蛋白(qligopeptide transporter,PEPT)等,其广泛存在于小肠的绒毛上皮细胞、肾小管上 皮细胞、肝细胞和胆管上皮细胞,在药物的吸收、分布、代谢和排泄各个环节发挥重要作用。缺氧时肠道药物转运 体变化将影响药物的生物利用度;脏器中药物转运体变化将影响药物的分布范围,使药物的适应证发生改变,同样 也可能增加药物不良反应的发生概率;肝、肾中药物转运体的表达发生改变将影响药物的代谢及排泄速率,使药物 在体内的驻留时间发生改变,影响药物的半衰期。     

有机阴离子转运肽在药物转运中的作用

溶质运载蛋白家族（solute carrier family,SLC）和ATP结合盒转运蛋白家族(ATP binding cassette family,ABC)在药物吸收、消除和组织分布中起重要作用。本综述将对有机阴离子转运肽（organic anion transporting polypeptide,OATP）的最新命名、分类、组织分布、功能及在药物转运中的作用加以介绍。     

转运蛋白在药物血脑脊液屏障转运中的重要作用

血脑脊液屏障上存在多种转运蛋白并有其重要作用。本文综述了P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、有机阴离子转运蛋白、有机阳离子转运蛋白、二肽、三肽转运蛋白、葡萄糖转运蛋白等转运蛋白在血脑脊液屏障上的位置、底物与作用。对这些转运蛋白的研究使人们能深入地解析药物在血脑脊液屏障上的动态,更有效地调控药物转运行为,指导脑靶向与非脑靶向药物的研发设计。     

多态变异对药物转运体活性影响及其临床意义

药物转运是药物反应个体差异及药物相互作用的重要环节.近年来,随着物质转运研究的深入,转运蛋白超家族成员正在不断增加.在已发现和命名的转运蛋白中,与药物转运有关的主要蛋白有ATP依赖性泵出转运体MDR1、有机阴离子转运蛋白(OATP).MDR1在胃肠道、肝脏和肾脏等组织广泛分布,影响药物的吸收、分布以及分泌排泄.MDR1基因的多态性影响其表达和功能,改变底物药物体内过程.有机阴离子转运蛋白在肝脏等组织特异表达,调节药物的分泌排出,其遗传多态性是相关药物异常反应的重要原因.     

药物转运蛋白在药物吸收、分布和排泄中的作用及对新药研发的意义

介绍了药物转运蛋白(drug transporter)在药物处置过程中的作用，探讨了其在新药开发中应用的可能性。通过对药物转运蛋白功能的了解和利用，可以增加口服药物的生物利用度，开发出对某些器官有靶向性的药物，或避免药物分布到某些器官中，从而提高药物的疗效，降低其的毒副作用；也可以控制药物的消除速度。在药物研发过程中可以通过两种手段达到上述目的，一是根据需要选择与某些转运蛋白有作用或没有作用的先导化合物．另一个则是使用转运蛋白抑制剂。在药物研发的初始阶段，就开始重视其药动学特性，这一观念近年来已被很多人所接受。对转运蛋白的深入认识和利用，建立研究药物转运特性的有效方法，在药物开发过程中将具有非常重要的意义。     

转运体介导的药物相互作用及其与肾脏转运体关系的研究进展Research progress in transporter-mediated drug interactions and their relationships with renal transporter

许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂,由于转运体具有广泛的基质选择性,当2种药物由同一种转运体转运时,转运体被诱导或抑制将会影响药物在体内的跨膜运输过程以及药物在组织、器官、靶点部位的吸收、分布、代谢和排泄过程,对特征底物的血药浓度和组织分布产生一定影响,从而改变药物的药效或不良反应。转运蛋白自身存在的遗传多态性已被确定为药物动力学、药效学和毒性反应的主要影响因素,对临床上所使用药物的药代动力学影响具有重要意义。肾脏是体内重要的靶器官和排泄器官之一,转运体在肾脏中表达广泛,对许多内外源性物质的肾脏分泌及重吸收起关键作用,了解肾脏转运机制有助于获得药物在肾脏的排泄动力学、蓄积毒性机制及影响排泄的因素等信息。有关转运体种类、特征和作用方式等研究的大量报道,为阐明药物在体内作用机制和临床用药中提高药物的生物利用度、减少药物相互作用提供了新的思路和理论依据。为了避免由转运体导致的不良相互作用,促进临床合理联合用药,现主要分析药物转运体介导的小肠吸收、肝脏分布及肾脏排泄过程中可能出现的药物相互作用的机制,并对临床上使用较广泛的几种药物与重要肾脏转运体之间的关系进行概述,为临床上多药物联合使用提供一定的依据,并对转运体基因多态性在临床治疗疾病中的作用进行展望。     

P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展

 P-糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp)是一种三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP)依赖的外排型药物转运蛋白,对药物的体内过程起重要调控作用。由P-gp介导的药物相互作用及多药耐药蛋白1 (multidrug resistance protein 1,MDR1)基因单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms,SNPs)引起的个体化差异是P-gp底物在临床用药过程中产生不良反应的主要原因。本文对P-gp相关的不良反应研究进展进行综述,为提高相关药物的临床疗效及安全性提供依据。     

药物透膜能力评价方法比较

药物进入体内后经过吸收、分布才能到达作用部位,发挥药理作用.而药物的体内药代动力学特征在很大程度上取决于其体内的一系列跨膜转运过程,因此多数学者认为药物的细胞膜渗透性对于药物发挥疗效起着关键作用,并且药物的活性、毒性及其他生理过程都取决于其膜渗透性[1].     

ABC转运蛋白与类风湿关节炎甲氨蝶呤治疗耐药关系的研究进展

类风湿关节炎（RA）是以滑膜炎为主要表现的自身免疫性疾病,临床无法治愈,是造成青壮年人群劳动力丧失的主要疾病之一。甲氨蝶呤（MTX）因疗效良好及价格低廉,成为治疗RA的首选锚定药物,但仍有约50%的RA患者对MTX治疗反应不佳,或复发后再次治疗的疗效下降。ATP结合盒式（ABC）转运蛋白家族介导药物的外排和摄取,对体内药物的吸收、分布、代谢和排泄发挥重要作用。RA患者中MTX无反应和MTX应答者之间存在转运蛋白异常表达的情况,提示ABC转运蛋白与MTX治疗RA患者产生耐药性有关。本文就ABC转运蛋白家族在MTX耐药中的作用和功能表达作一综述,为解析MTX耐药机制、促进个性化治疗在MTX耐药患者中的发展及提高RA治疗效果提供参考。     

转甲状腺素蛋白在临床肿瘤中的研究进展

转甲状腺素蛋白（transthyretin,TTR）,又称前白蛋白（prealbumin,PA）是一种由4个相同亚基组成的四聚体,每个亚基包括127个氨基酸.TTR的相对分子量为55＆#215;103,主要作用是作为转运蛋白参与甲状腺素及视黄醇的转运.TTR可以准确的反映机体内在蛋白的合成情况[1].体内蛋白丢失、热量不足和急性应激状态下,TTR会迅速下降.而在相反的情况下,其在体内的浓度会迅速上升.此外作为甲状腺素与视黄醇的转运蛋白,TTR可敏感地反映机体的营养状况及某些病理改变,在疾病的预测及其预后的判断中均发挥着重要的作用.     

转铁蛋白在蛋白多肽药物口服给药中的应用

转铁蛋白作为一种药物载体,在蛋白多肽药物的口服给药领域有着美好前景。以转铁蛋白作为药物载体,可以使蛋白肽类药物在肠道吸收;对转铁蛋白进行适当的修饰,可以提高其递送效率。本文概述了近年来转铁蛋白在蛋白多肽药物口服给药中的作用及有关转运机制的研究进展。     

化学修饰酶在天然药物研究和生物技术中的应用

天然药物研究在现代药物开发中占有十分重要的地位，化学修饰可降低天然药物中酶蛋白的免疫原性，提高对热稳定性，延长酶在体内半衰期，提高药效；同时对生物技术中酶控药物释放系统和药物靶点确认有一定的作用。     

外泌体在阿尔茨海默病发病机制和诊疗中的作用

外泌体是一种可由任何类型的细胞释放的纳米级膜性囊泡,内含蛋白质、脂质和核酸,其由多囊泡与细胞膜融合后被释放到细胞外。在神经退行性疾病、自身免疫性疾病、血管性疾病、中枢神经系统损伤的修复、免疫调节中,外泌体均发挥重要作用,近年来其逐渐成为研究热点。阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统变性疾病,外泌体在AD的病理进展中具有双重作用,其内容物(微RNAs)为AD的诊断和评估提供了新型的生物学指标。同时,外泌体还可通过转运蛋白和核酸介导细胞间通信,并以其独特的生物特性成为药物传递的载体,从而在AD中发挥治疗作用。未来,应进一步研究外泌体在AD中的作用机制和作为诊断标志物及药物载体的个体化、精准化应用。     

浅述药物致畸

近代药物大多存有不同程度的毒性作用,常规剂量下应用于成人和儿童或许不会出现明显的毒副作用,但应用于孕妇时就可能引起较强的毒性反应.为了孕妇用药的安全和有效,临床工作者在对妊娠期妇女进行药物治疗时应持谨慎态度,权衡利弊,并根据指征决定药物的取舍,以避免药物对胎儿产生不利影响.为此,强调专业人员尽可能多的掌握一些基本药物在孕妇体内的转运情况,进一步提高对药物可能发生危害性的认识,在临床工作中尤为重要.     

磷脂酰肌醇转运蛋白家族各亚型在动物中的生物功能

脂质是生物膜的主要组成部分,在信号转导和膜运输方面发挥重要的作用。脂质之所以能够在细胞器之间进行转运,是因为它们不但能够以囊泡出芽的方式进行转运,而且还可通过蛋白的作用进行转运。磷脂酰肌醇转运蛋白(PITP)家族就是一类可结合并促进磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱及其他脂质在细胞内膜系统间相互转运的蛋白质。剔除体内特异性PITP亚型会产生广泛的生物效应(如神经突增生、膜运输、细胞分裂和视觉转导等)。     

鼻咽癌中ABC转运蛋白基因表达的研究

目的 探讨10种耐药相关的ABC转运蛋白在鼻咽癌组织中的表达及意义.方法 采用实时荧光定量PCR,检测10种耐药相关的ABC转运蛋白在25例鼻咽癌组织中的表达水平,并与其在正常鼻咽组织中的表达进行比较分析.结果 10种耐药相关的ABC转运蛋白在鼻咽癌组织中均有不同程度的表达,其中ABCA2、ABCC3在鼻咽癌组织及鼻咽正常组织中均高表达;ABCC1、ABCC5及ABCG2在鼻咽癌组织中的表达高于其在正常鼻咽组织中的表达.并有统计学差异;而ABCB1、ABCC2、ABCC3、ABCC4、ABCC6及ABCC11在两类样本中均为低表达.结论 在鼻咽组织中高表达的转运蛋白与鼻咽癌的天然耐药性有关;在鼻咽癌组织中高表达,而在正常鼻咽组织中表达显著降低的ABC转运蛋白很可能在鼻咽癌对化疗的耐药中起着重要作用,在鼻咽癌组织及正常鼻咽组织中均低表达的转运蛋白的转运药物则可能是鼻咽癌化疗的敏感药物.     

人体内药物的分布

药物在进入血液后,必须穿过一系列性质相似的细胞膜及亚细胞膜样结构,始能与所谓受体相作用产生药理效应。细胞表面的质膜、细胞器的膜及粒膜统称为生物膜。生物膜的主要功能为物质(包括药物)转运、能量转换、运动、识别及信息传递等。药物在体内的分布为一系列单层及复层的生物膜所阻遏,其中,细胞膜是影响药物分布的主要屏障。研究一个药物在组织、细胞中的转运和停留时间,对于深入了解该药的药理作用及为临床提供合理的用药方案均有很重要的意义。     

纳米药物载体转运药物通过血脑屏障的研究进展

血脑屏障是维持大脑生理稳态的重要结构,可以有效地转运脑内的代谢产物,并且阻止有害物质进入脑内。然而,血脑屏障也成为阻碍中枢神经系统治疗药物进入脑的主要障碍。随着纳米技术的蓬勃发展,聚合物纳米颗粒、配体介导的纳米药物、用于基因治疗的纳米药物等多种新型纳米药物载体,由于具有靶向性、可控释放性、生物相容性等特点,能够比传统方法更有效地转运药物通过血脑屏障,提高其对中枢神经系统疾病的治疗效果。