MODY及相关基因的研究进展

年轻的成年发病型糖尿病（MODY）是一种常染色体显性遗传的单基因遗传病,它的发生与一定的基因突变相关联。目前已发现至少6种MODY相关基因,即肝细胞核因子－4α（HNF－4α）／MODY1,葡萄糖激酶（GCK）／MODY2、肝细胞核因子－1α（HNF－1α）／MODY3、胰岛素启动因子－1（IPF－1）／MODY4、肝细胞核因子－1β（HNF－1β）／MODY5及MODY6／（BetaA2/NEUROD1）,后5种基因均与胰岛素基因的转录调控有关。     

MODY研究新进展

青少年发病的成人型糖尿病(MODY)是一组青年起病的常染色体显性遗传病.目前,MODY按致病基因至少可分为13型:MODY1(肝细胞核因子4α,HNF4α),MODY2(葡萄糖激酶,GCK),MODY3(肝细胞核因子1α,HNF1α),MODY4(胰岛素启动因子1,IPF1),MODY5(肝细胞核因子1β,HNF1β),MODY6(神经元分化因子1,NEUROD1),MODY7(kruppel样因子11,KLF11),MODY8 (羧基酯脂肪酶,CEL),MODY9(成对盒基因4,PAX4),MODY10(胰岛素基因),MODY11(B淋巴细胞激酶,BLK),MODY12(ATP结合C家族8因子,ABCC8)和MODY13(内向整流性钾离子通道J家族11因子,KCNJ11).其发病机制、临床表现和治疗方法各有不同.     

MODY的分子机制和临床研究进展

年轻起病成人型糖尿病(MODY)是一种常染色体显性遗传的单基因遗传病,主要是由于β细胞功能障碍所致。目前研究所知MODY至少由6个不同的基因突变引起,即肝细胞核因子(HNF)-4α/MODY1、葡萄糖激酶/MODY2、HNF-1α/MODY3、胰岛素启动因子-1(IPF-1)/MODY4、HNF-1β/MODY5及神经源性分化因子(β细胞E框反式激活物)/MODY6。本文阐述了各型MODY的分子机制和临床特征。     

MODY的分子机制和临床研究进展

年轻起病成人型糖尿病(MODY)是一种常染色体显性遗传的单基因遗传病，主要是由于β细胞功能障碍所致。目前研究所知MODY至少由6个不同的基因突变引起，即肝细胞核因子(HNF)-4α／MODYl、葡萄糖激酶／MODY2、HNF-lα/MODY3、胰岛素启动因子-1(IPF-1)／MODY4、HNF-1β／MODY5及神经源性分化因子(β细胞E框反式激活物)／MODY6。本文阐述了各型MODY的分子机制和临床特征。     

MODY的研究进展

青少年发病的成年型糖尿病 (MODY)是 2型糖尿病中的一种异质性单基因疾病 ,特点是常染色体显性遗传。随着基因定位克隆和候选克隆等技术的发展 ,多个 2型糖尿病的易感性特定缺陷基因及其标记位点已被阐明。讨论了肝细胞核转移因子 (HNF) 4α、葡萄糖激酶 (GCK)、HNF 1α、胰岛素启动因子 (IPF) 1的基因缺陷和有关MODY的发病机制。     

MODY与2型糖尿病间的异同及处理差异

<正>其实,无论在中国,还是在全世界,人们对MODY的认识应该说仅仅是开始,肝细胞核因子4α(HNF4α)基因突变,是第一个被定义为MODY基因位点的~([1]),但真正确定下来是MODY3基因肝细胞核因子1α(HNF1α)的确定,故HNF4α先发现后确定,称MODY1。尽管从1991年至今对于MODY亚型,已经报告了14个(MODY14),但大部分是     

肝细胞核因子-4与MODY

肝细胞核因子 4(HNF 4)是高度保守的孤受体家族成员之一。载脂蛋白、α1抗胰蛋白酶、丙酮酸激酶和红细胞生成素等编码基因启动子中均含有HNF 4反应元件。HNF 4可与其他HNF分子共同组成HNFs转录因子调节网络 ,并可与HNF 4反应元件作用 ,进而调节组织分化、糖及脂类等能量物质的代谢。HNF 4的突变型可诱发青少年发病型成人糖尿病 (MODY)。对HNF 4α的无义突变型HNF 4.Q2 6 8X和HNF 4.E2 76Q的研究揭示出MODY形成的分子机制 ,为MODY的基因治疗奠定了理论基础。     

HNF4α与肝细胞分化调节

肝脏基因表达受肝富集转录因子(LETFs)的调控,这类肝脏内优势表达的转录因子在调控肝细胞分化和维护肝细胞生物学功能发挥重要作用[1].肝细胞核因子(HNF)是LETFS的重要组成,HNF家族包括HNF1、HNF3、HNF4、HNF6、CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)、D结合蛋白(DBP),对肝脏基因特异性表达起着关键的调控作用.HNF4是一种细胞核激素受体超家族的转录因子[2],包括3个亚型:HNF4α,-4β,-4γ,其组织表达谱差异较大.HNF4α和HNF4γ具有70％同源性,DNA结合区的氨基酸序列非常类似.     

肝细胞核因子—4与MODY

肝细胞核因子－4（HNF－4）是高度保守的孤受体家族成员之一。载脂蛋白、α1抗胰蛋白酶、丙酮酸激酶和红细胞生成素等编码基因启动子中均含有HNF－4反应元件。HNF－4可与其他HNF分子共同组成HNFs转录因子调节网络,并可与HNF－4反应元件作用,进而调节组织分化、糖及脂类等能量物质的代谢。HNF－4的突变型可诱发青少年发病型成人糖尿病（MODY）。对HNF－4α的无义突变型HNF－4．Q268X和HNF－4．E276Q的研究揭示出MODY形成的分子机制,为MODY的基因治疗奠定了理论基础。     

中国人MODY/NIDDM家系葡萄糖激酶和肝细胞核因子1α基因缺陷的分子筛查

目的 探索包含青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)患者的2型糖尿病家族中可能存在的MODY基因的致病突变。方法 选择MODY基因中突变率最高的葡萄糖激酶(GCK，MODY2)和肝细胞核因子1α(HNF—1α，MODY3)基因的微卫星多态遗传标志在2个包含临床MODY患者的中国人2型糖尿病家系中进行连锁分析，对HNF—1α基因进行全基因外显子的突变筛查--DNA序列直接测定以明确具体的核苷酸突变和所编码的氨基酸的改变。结果 HNF—1α基因标志物在家系50001中MODY3的最大LOD值达到2．38(θ＝0．00)，家系50002中，MODY3最大LOD值达到3．59(θ＝0．00)；两家系均末发现与MODY2连锁的依据。DNA直接测序发现在家系50001中所有家族成员外显子7中存在一个杂合多态SeR487 Asn(AGC／AAC)，该多态在正常人中也可见到；家系50002中NIDDM／MODY个体MODY3基因外显子5编码区存在一个杂合错义突变Tyr322 Asn(TAT→AAT)。结论 GCK基因内或附近的基因变异不是本家系糖尿病的主要致病原因；家系50001中，HNF—1α基因的启动子和所有外显子内没有发现明确的致病突变，但不能否定内含子或其他调节区域的变异可能的致病倾向；由于本家系遗传标志D12S86与糖尿病的连锁LoD最大值达到2．38(9＝0．00)，所以也不能排除HNF—1α基因附近其他未知疾病基因的致病可能。家系50002中HNF—1α基因外显子5中发现的杂合错义突变Tyr(TAT／AAT)Asn有可能是一个疾病关联突变，具体致病的机理有待蛋白质功能研究证实。     

肝细胞核因子与2型糖尿病

肝细胞核因子 (HNF)是一类转录因子 ,参与调节肝脏内葡萄糖代谢、脂代谢相关基因的表达。HNF在胰岛也有表达 ,对 β细胞胰岛素基因转录的活化有重要作用。其家族中各成员对维持胰岛 β细胞正常功能及调节葡萄糖代谢都起着十分重要的作用。HNF基因突变可致其表达或功能异常 ,引起胰岛素基因表达下降或葡萄糖代谢异常 ,从而参与了 2型糖尿病 (2TDM)发病。目前HNF在 2TDM发病机制中的作用已成为研究热点     

2型糖尿病大鼠肝脏肝细胞核因子(HNF)-4α、HNF-1α基因表达研究

以RTPCR方法检测胰岛素抵抗(IR)大鼠及2型糖尿病(DM)大鼠肝脏肝细胞核因子(HNF)4α及HNF1αmRNA表达水平。结果显示肝脏HNF4α及HNF1αmRNA表达量在IR大鼠显著低于正常对照大鼠,在DM大鼠则进一步降低。两基因表达改变可能与IR及2型DM有关。     

肝细胞核因子与肝细胞分化基因调控

肝细胞核因子(hepatocyte nuclearfactor,HNF)家族对肝细胞分化调控起关键作用,研究发现HNF家族在肝脏内高表达并调节肝细胞众多功能基因特异性表达.HNF家族主要包括HNF1、3、4、6,CCAAT/增强子结合蛋白和D-结合蛋白,本文对HNF结构特点、生物学功能及在肝细胞分化基因调控中的作用作一综述.     

肝细胞核因子4α及1α与糖尿病的关系

肝细胞核因子（HNF）是一类异质的保守转录因子，参与调节肝脏内糖代谢、脂代谢相关基因的表达。HNF在胰岛中也有表达，其家族成员在β细胞胰岛素基因的转录活化、维持胰岛β细胞正常功能及调节糖代谢等方面都起重要的作用。随着青少年发病的成人型糖尿病（MODY）突变基因的相继发现和MODY病理机制研究的深入，HNF在2型糖尿病（T2DM）发病机制中的作用倍受关注。     

肝细胞核因子-4α与糖尿病

肝细胞核因子(HNF)-4α是一种细胞特异性转录因子,为细胞核受体超家族成员之一.HNF-4α通过对靶基因的转录调节参与胰岛β细胞和肝脏的发育、分化和正常功能,并维持葡萄糖稳态.HNF-4α可与其他HNFs分子共同组成组织分化过程中所必需的转录因子调节网络.HNF-4α的突变型可诱发青少年发病的成年型糖尿病(MODY).近年来研究发现,HNF-4α基因可能与2型糖尿病易感性相关.深入研究HNF-4α对于解释和阐明2型糖尿病的遗传病理机制,指导糖尿病的预防和治疗具有重大意义.     

肝细胞核因子4和SREBP在db/db小鼠肝脏中的调节作用

背景与目的肝细胞核因子4(hepatocyte nuclear factor4,HNF4)是高度保守的孤儿受体家族成员之一。它可通过募集其它分子,并与其反应元件作用调节相关基因,进而影响组织分化,糖、脂及胆汁酸等物质的代谢。HNF4的突变可诱发1型青少年发病型成人糖尿病(MODY1)。既往的研究显示在He     

青少年的成人起病型糖尿病2型和3型混合家系一例临床分析并文献复习

目的探究葡萄糖激酶基因(GCK)及肝细胞核因子1α基因(HNF-1α)同时突变致青少年的成人起病型糖尿病(MODY)的临床和遗传学特点。方法对北京协和医院2017年9月诊断的一例MODY患者及其家系的临床特征、实验室资料进行分析;对家系成员进行MODY相关致病基因检测。结果该家系的5名成员检测到GCK基因(NM_000162)c.686C>T(p.Thr229Met)杂合突变。其中3名成员同时检测到HNF-1α基因(NM_001306179)c.1531C>G(p.Gln511Glu)杂合突变。结论MODY混合家系GCK及HNF-1α基因突变导致同一家系出现不同的MODY类型。诊断时需考虑混合家系的可能性,以准确诊断。     

肝细胞核因子4α与溃疡性结肠炎

肝细胞核因子4α(HNF4α)是一种细胞特异性转录因子,为细胞核受体超家族成员之一。近年来有研究发现,HNF4α对肠道屏障功能的维持起着重要作用。在炎性反应中HNF4α表达减少可促进其下游炎性因子表达。肠黏膜组织中HNF4α基因表达缺陷可引发慢性自发性结肠炎。进一步研究发现HNF4α与溃疡性结肠炎(UC)发病密切相关,可能成为UC防治的有效靶点。     

肝细胞核因子1β突变所致的以肾囊肿为突出表现的早发糖尿病临床特征及基因突变分析

目的对1例因肝细胞核因子1β(HNF1β)突变所致的以肾囊肿为突出表现的新发青少年起病的成人型糖尿病(MODY)5型患者的临床资料进行回顾性分析, 并对我国已发表MODY5患者的临床特征进行总结。方法选取1例于2021年7月就诊上海市公共卫生临床中心内分泌代谢科的MODY5型糖尿病患者作为研究对象, 对患者的临床资料、就诊及随访经过和基因检测结果进行详细描述, 并在美国国立医学图书馆数据库(PubMed)、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库自建库之日起至2022年8月15日检索所有关于中国MODY5患者的病例报告, 综合分析检索所得患者的相关临床数据。以基因突变类型将患者分为杂合突变体和缺失突变2类, 采用Mann‐WhitneyU检验对2类患者间相关指标进行比较。结果上海市公共卫生临床中心内分泌代谢科MODY5患者19岁糖尿病起病, 糖尿病自身免疫抗体均阴性, 合并肾囊肿、高尿酸、肾脏发育不良、胰腺萎缩, 携带HNF1β基因2号内含子c.544+3₅44+6del缺失突变, 该突变基因来自其母亲。文献检索共纳入32例MODY5患者, 包括上海市公共卫生临...     

肝细胞核因子—1α基因多态性与血浆胰岛素水平的变化

目的：了解2型糖尿病中肝细胞核因子（HNF）－1基因的变化与其对血浆胰岛素水平的影响。方法：用梯度变性胶电泳分析2型糖尿病与正常人的NHF－1α基因改变,测定相应血浆胰岛素水平,统计分析它们之间的关系。结果：发现该基因三处多态性改变;第7号外显子中密码子459的CTG变为TTG,密码子489的AGC变为AAC,第7号内含有第7位碱基G变为A,这三处变化为一种多态性,多态性纯合子的血浆胰岛素水平偏低,在75克葡萄糖负荷后血浆胰岛素水平与正常基因型的进行t检验,P＜0．05,结论：携带上述多态性改变者胰素分必水平偏低,提示HNF－1α的这一多态性改变可能在2型糖尿病发病中起一定的作用。αα