靶向cGAS-STING信号通路药物的研究进展

病原微生物的入侵和细胞受损导致细胞质中DNA异常聚集，环化核苷酸合成酶（cGAS）通过识别细胞质中的DNA，催化生成第二信使2",3"-cGAMP，将信号传递给下游干扰素基因刺激因子（STING），诱导转录因子IRF3和NF-κB入核，表达和分泌Ⅰ型干扰素等炎症因子，进而激活机体固有免疫和适应性免疫反应。cGAS-STING信号通路调控紊乱将导致病原体感染，以及肿瘤和自身免疫疾病等多种疾病发生和发展，因此靶向cGAS和STING蛋白进行的药物开发具有十分重要的临床价值。本文讨论cGAS-STING信号通路的最新研究进展以及其在不同疾病中发挥的功能，并总结目前已报道的调节cGAS和STING的小分子化合物，为后续相关的药物研发提供理论参考。     

dsRNA与干扰素之间的密切联系及转染在两者间的应用

IFN的产生与dsRNA之间的相关研究已获得显著进展，目前已发现细胞内有两种酶（PKR，25AS）与干扰素的产生密切相关，而且在干扰素诱生的过程中，dsRNA链上的多聚肌苷胞苷酸（聚肌胞）Poly（I：C）能被双链RNA依赖蛋白激酶（PKR）特意性激活。DsRNA与干扰素间的相关性还表现在许多细胞调节因子和效应因子上，例如IRFs，Mx蛋白，Toll—Like受体的mAb和一些细胞因子，同时，dsRNA能通过IFN的诱生来激发细胞产生凋亡现象，若两者之间的相关性通过细胞转染技术来实现，则可得到进一步的探讨和研究。     

肿瘤免疫微环境中cGAS-STING信号通路的细胞间信号传递

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是肿瘤免疫治疗中备受关注的靶点。模式识别受体cGAS识别胞质双链DNA(dsDNA),生成第二信使2′3′-环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）,活化接头蛋白STING,介导干扰素和促炎性细胞因子的产生,从而促进肿瘤免疫。肿瘤免疫微环境中cGAS-STING通路的细胞间信号传递维持并增强天然免疫应答,推动适应性免疫的发展。基于膜系统的细胞外囊泡运输、吞噬作用和细胞膜融合传递dsDNA、cGAMP以及活化的STING蛋白,加强免疫监视和炎症应答。基于膜蛋白的缝隙连接、膜转运蛋白传递cGAMP和dsDNA对免疫调节至关重要。此外,配体-受体反应传递干扰素进一步放大抗肿瘤免疫反应。本文描述了肿瘤免疫微环境中cGAS-STING通路的细胞间信号传递及其调控,讨论这些机制如何影响和调节肿瘤免疫过程,以及针对这些信号传递机制的潜在干预和免疫治疗策略。     

白介素-18的研究进展

IL—18是1995年Okamura等从热灭活痊疮丙酸杆菌和脂多糖共处理过的小鼠肝脏提取物中纯化出来的物质，起初被命名为Y-干扰素诱生因子（IGIF）。在1996年克隆出人的IGIF后，被命名为IL—18。由此看来，IL-18是新近发现的一种细胞因子，来源于单核巨噬细胞，能显著刺激TH1细胞产生C干扰素（IFNC）、IL-2、粒单核巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）等TH1相关因子，促进T细胞增殖，诱导调节TH1细胞的分化成熟和促进TH1细胞为主的细胞免疫反应；并且增强T细胞、杀伤T细胞（NK细胞）FasL的表达，从而促进FasFasL系统介导的细胞毒效应，在炎症反应中具有“双刃剑”的作用。所以IL-18     

Axin在细胞凋亡中的作用

轴蛋白(Axin)作为一个构架蛋白,具有许多的结构域,并与相应蛋白直接或间接结合而发挥其生物作用,在胚胎发育、肿瘤发生、细胞凋亡等病理生理过程中扮演着重要角色。作为Wnt信号通路的负调因子,能下调β连环蛋白水平来调节细胞凋亡,能通过激活c-Jun氨基末端激酶信号通路来调节细胞凋亡,能与Daxx、同源结构域相互作用蛋白2形成三聚体,从而激活p53信号通路来调节细胞凋亡。因此,Axin主要参与调节这三条信号通路,并由线粒体途径来调节细胞凋亡。现就Axin在细胞凋亡方面的进展予以综述。     

原虫感染与细胞因子

细胞因子是由致敏或活化的淋巴细胞及某些组织细胞合成与释放的一类具有多种生物学活性的小分子多肽，对多种重要的生物过程都有调节作用，能调节细胞的生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等。细胞因子主要包括白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素（interferon，IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，     

CelhmiRNA操控胚胎干细胞“命运”

多能胚胎十细胞（pluripotent embryonic stem cell）来自胚泡（blastocyst）的内细胞群（inner cell mass），它们具有自我更新的能力，能发育成外胚层、中胚层和内胚层。而细胞命运决定（cell—fate decision）的精确控制对于未来多能胚胎干细胞应用于医学治疗是非常重要的。很多细胞信号通路，包括Wnt、Bmp和Notch中的组分都能在胚胎发育期间调节细胞命运，因此能被用于影响胚胎十细胞的种系选择。这类通路往往在转录过程中达到最大，所以调节多能或种系特异基因的转录因子表达是胚胎干细胞研究领域的一个焦点。     

微核激活cGAS-STING信号通路的机制及其肿瘤免疫功能

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路可监测微生物入侵和组织损伤等生理病理异常状态,是天然免疫系统的重要组成之一。作为DNA感受器,cGAS主要识别异常定位于细胞质的双链DNA(dsDNA),通过催化合成二级信使环鸟苷酸-腺苷酸启动由STING介导的Ⅰ型干扰素和炎症信号通路。微核是有丝分裂后期染色体错误分离的产物,也是细胞质dsDNA的重要来源之一。作为一类不稳定的亚细胞器结构,微核核膜倾向于不可逆的破裂,导致微核基因组DNA暴露在细胞质中。暴露的微核基因组DNA招募并激活cGAS-STING信号通路,诱导STING下游信号通路活化,包括Ⅰ型干扰素信号通路和经典核因子κB(NF-κB)信号通路,导致细胞衰老、细胞凋亡和细胞自噬的发生,从而介导免疫系统的活化以清除肿瘤细胞,或者直接诱导肿瘤细胞死亡。另外,STING持续激活诱导的内质网应激,以及慢性Ⅰ型干扰素信号通路和非经典NF-κB信号通路的活化,营造了免疫抑制的肿瘤微环境,导致肿瘤细胞免疫逃逸,促进肿瘤转移和肿瘤细胞存活。因此,在肿瘤的发生发展和治疗过程中,活化的cGAS-STING免疫通路扮演着...     

原发性干燥综合征患者颌下腺炎症反应机制研究进展

原发性干燥综合征是一种由大量淋巴细胞浸润外分泌腺并导致腺体功能障碍的自身免疫性疾病，其发病机制与遗传、免疫缺陷和病毒感染等导致外分泌腺慢性炎症反应有关。长期炎症使颌下腺上皮细胞凋亡加快，腺体结构紊乱，趋化因子CXC亚家族配体（CXCL）12和CXCL13、B细胞活化因子（BAF）、白介素-6、γ干扰素和肿瘤坏死因子α等炎症因子表达增加，在树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞的作用下，诱导以B淋巴细胞为主的淋巴细胞在次级淋巴器官中成熟并迁徙至颌下腺，促进生发中心的形成和自身抗体的合成。同时，先天淋巴细胞、血管内皮细胞及黏膜相关恒定T细胞作为重要的免疫细胞，也通过不同作用机制参与了原发性干燥综合征患者颌下腺的炎症反应。这个过程涉及JAK激酶/信号转导及转录激活蛋白、丝裂原激活蛋白激酶/胞外信号调节激酶、磷酸酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配体1、Toll样受体/髓样分化因子88/核因子κB、BAF/BAF受体以及干扰素等多条信号通路的激活，这些信号通路相互影响，错综复杂，导致淋巴细胞不断活化并侵袭颌下腺。本文对国内外最新研究进行了综述，以期阐明原发性干燥综合征患者颌下腺炎症反应的机制，为下一步研究提供思路。     

核转录因子Gli在肝纤维化发病机制中的作用

核转录因子Gli是Hedgehog（简称Hh）信号通路的核转录因子，Hh信号通路激活最终引起通路末端Gli激活，进入细胞核启动与肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）活化相关基因，从而促进肝纤维化进程。因此，阐明肝星状细胞和肝纤维化的关系，明确Gli在Hh通路中活化HSC的机制，对于指导肝纤维化的治疗具有重要的理论和现实意义。     

干扰素信号通路及其负调控因素的研究进展

干扰素通过与细胞膜上的特异性受体结合,引发级联信号放大过程,将信号传递到胞核内,调控一系列基因表达相应抗病毒蛋白,进而发挥抗病毒作用。干扰素信号通路包括多条途径,其中贾纳斯激酶-信号转导和转录活化因子(JAK-STAT)通路是经典途径。目前证实有信号转导抑制因子(SOCS)、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)、PIAS 3个负调控因子家族。SOCS同PTP家族中的SHP-1均是JAK-STAT信号转导负反馈圈的重要组成部分;PIAS是一个双向调节系统,在特定细胞因子刺激下,能增减STATs活化的数量。     

细胞凋亡相关基因19及信号转导和转录活化因子3与肿瘤的相关性

干扰素／维甲酸联合应用诱导的细胞凋亡相关基因（genes associated with retinoid interferon induced mortality，GRIMs）是一组可被干扰素（IFN—β）联合全反式维甲酸（RA）诱导并促进细胞凋亡的基因。GRIM-19是GRIMs家族重要成员之一，是一种新的细胞凋亡调节基因。     

用于肿瘤免疫治疗的干扰素基因刺激因子激动剂的研究进展

肿瘤免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域新的研究热点。除了免疫检查点抑制剂以及细胞免疫疗法取得了巨大的成功外，小分子免疫疗法也正受到越来越多的关注。干扰素基因刺激因子(STING)作为参与固有免疫应答的关键信号转导分子，在防御病毒及胞内细菌感染、介导Ⅰ型干扰素产生和调节体内自发性抗肿瘤免疫反应产生过程中发挥重要功能。本文简要介绍了STING信号通路的生物学机制，按结构分类综述了STING激动剂的研究进展，以期为STING激动剂类药物的设计和发现提供参考。     

基于差异性表达谱分析挖掘不同亚型鼻咽癌的保护性转录因子

目的探究41例鼻咽组织活检样本中差异基因表达谱所显示的失调基因及挖掘调控这些基因的转录因子。方法利用
EXCEL及生物信息学方法分析Ⅰ、Ⅱ型鼻咽癌（NPC）患者鼻咽组织活检样本中差异表达基因谱,挖掘出同时符合以下条件的
转录因子：（1）在两组差异表达基因的结合位点具有统计学意义;（2）鼻咽组织中转录因子与基因的表达存在相关性;（3）相关基
因的表达至少有40%是受转录因子影响的。结果在Ⅰ型NPC较Ⅱ型NPC上调的差异表达基因谱（“Ⅰ_Ⅱ_Up”）中,找到对应
的符合条件的转录因子有80 个。其中RUNX3、GATA3、NR3C1、NRF1、RXRA、SMAD7、TBP、ZBTB6 等8 个正调节因子和
HLF、MTF1等2个负调节因子,它们调控与T细胞受体信号通路相关的基因。然而在Ⅰ型NPC较Ⅱ型NPC下调的差异表达基
因谱（“Ⅰ_Ⅱ_Down”）中,未找到符合条件的转录因子。结论通过分析Ⅰ、Ⅱ型NPC患者鼻咽组织活检样本的差异表达基因
谱发现,Ⅰ型NPC（NPC_Ⅰ）患者的差异表达基因主要与机体免疫反应相关,利用EXCEL及生物信息学方法,挖掘出8个正调
节因子和2个负调节因子,主要调控与T细胞受体信号通路相关的基因。预测到的这10个转录因子有可能成为药物研发的新
靶点,通过增强机体免疫防御能力,有望提高NPC患者的生存率。但研究中未能发现与“Ⅰ_Ⅱ_Down”基因谱明显相关的转录
因子,这可能与NPC_Ⅱ患者差异表达基因受转录因子、DNA修饰、磷酸化、染色体变异、环境等多因素影响有关。
     

哺乳类沉默信息调节因子1激活剂可上调肝X受体α-趋化因子受体7泡沫细胞移出信号和抑制炎症信号通路

目的：研究哺乳类沉默信息调节因子（SIRT）1参与调控单核细胞（U937）源性泡沫细胞从动脉粥样硬化斑块移出信号通路及其机制。方法：在体外模拟限制泡沫细胞移出的条件下检测泡沫细胞中SIRT1、肝X受体（LXR）α、趋化因子受体（CCR）7和转录核因子（NF）-κb的蛋白表达。结果：在SIRT1激动剂SRT1720激活下,SIRT1、LXRα和CCR7的蛋白表达水平上调,而NF-κb表达下调。SIRT1抑制剂尼克酰胺可阻断SRT1720的调节作用。结论：SIRT1可能通过上调LXRα-CCR7信号和抑制NF-κb炎症信号通路正向调节泡沫细胞的移出作用。     

ERK/CREB/BDNF信号通路在抑郁症中的作用及中药干预研究进展

抑郁症作为严重影响人类身心健康的常见心理疾病，其发病机制复杂多样，其中包括调节因子细胞外信号调节激酶（ERK）、环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）及脑源性神经营养因子（BDNF），三者相互作用形成的ERK/CREB/BDNF信号通路主要通过调控神经元兴奋、发育、凋亡及再生过程，促进神经发生，抑制细胞凋亡，从而改善抑郁症情绪低落、兴趣减退、精力不足等核心症状。抑郁症隶属中医之郁病范畴，由于情志不舒、气机郁滞所致，治疗原则当以理气开郁、调畅气机为主，目前中药治疗抑郁症效果显著，与西药相比存在诸多优势，本文就ERK/CREB/BDNF信号通路在抑郁症中的作用及中药干预进行综述。     

γ-干扰素对星形细胞瘤细胞中RCAS1表达的调节

目的检测γ-干扰素对原代星形细胞瘤细胞中RCAS1 mRNA和蛋白表达的调节，探讨γ-干扰素在星形细胞肿瘤治疗中的作用。方法RT-PCR法检测γ-干扰素对12例原代培养的星形细胞瘤细胞中RCAS1 mRNA表达的影响。Westem blot法分析其蛋白表达的变化。结果γ-干扰素可上调原代星形细胞瘤细胞中RCAS1 mRNA的表达，当剂量达250μ／mL时，调节作用开始起效（P〈0．05），并呈现剂量依赖趋势。γ-干扰素对肿瘤细胞中RCAS1蛋白表达的调节也有剂量依赖性；在时效关系上，500μ／mL剂量组γ-干扰素干预48h可使肿瘤细胞中RCAS1蛋白表达达到峰值（P〈0．05）。结论γ-干扰素可上调星形细胞瘤细胞中RCAS1的表达。理论上，可以增强肿瘤细胞的免疫原性，有利于抗肿瘤治疗；但是，因为RCAS1具有免疫抑制特性，可能反而会促进肿瘤的增殖。     

基于网络药理学探讨清瘟解热合剂治疗新型冠状病毒肺炎的作用机制

目的〓本研究通过网络药理学的方法，探讨清瘟解热合剂治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的潜在作用机制。方法 运用网络药理学对清瘟解热合剂治疗COVID-19的可能作用靶点和通路进行分析，利用中药系统药理学数据库及分析平台（TCMSP）检索相关化学成分和作用靶点。在OMIM和Genecards数据库中查询与COVID-19相关的靶点。将药物靶点和疾病靶点做韦恩图，得到交集靶点。运用DAVID数据库和KOBAS3.0数据库对靶点进行进行基因功能（GO）富集分析和基因通路（KEGG）富集分析。运用Cytoscape 3.7.2构建成分-靶点-通路网络图。结果 网络药理学分析结果表示，本研究共收集到清瘟解热合剂活性成分264个，可作用于510个靶点，关键靶点涉及：白细胞介素（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子配体2（CCL2）等。GO功能富集分析得到283个条目，其中生物条目（BP）226条，分子功能（MF）31条，细胞组成（CC）26条。KEGG通路富集分析共得到232条通路，包含IL-17信号通路、T细胞受体信号通路、Th17细胞分化、肿瘤坏死因子信号通路等。结论 通过网路药理学研究，清瘟解热合剂中的有效成分可能通过影响IL-6、TNF、CCL2等靶点的表达，并调控了IL-17信号通路、T细胞受体信号通路、Th17细胞分化、肿瘤坏死因子信号通路等，发挥治疗COVID-19的作用。