半合成紫杉醇的质量控制

目的:建立HPLC法同时测定半合成紫杉醇中的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ、巴卡亭Ⅲ、7-三氯乙氧羰酰巴卡亭Ⅲ、13-O-[(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-N-苯甲酰基-4-苯基-噁唑烷基]-7-三氯乙氧羰酰巴卡亭Ⅲ和紫杉醇的含量。方法:用Angilent ODS C18分析柱(4.6 mm×150 mm,5μm),甲醇-乙腈-0.1%乙酸水溶液线性梯度洗脱:0～8.5 min(24:31:45),8.5～38.5 min(57:43:0),38.5～60 min(24:31:45);流速0.8 mL.min-1,检测波长227 nm。结果:该测定方法回收率高,成分的分离度好。结论:该法简便快速,重现性好,适用于半合成紫杉醇的质量控制。     

10-乙酰乙酰紫杉醇标准品的制备工艺研究

目的 研究半合成紫杉醇中工艺杂质10-乙酰乙酰紫杉醇的制备方法。方法 选择性地保护紫杉醇的2''位和7位羟基,然后在碱性条件下脱去10位乙酰基,未保护的10位羟基与2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮进行缩合,最后脱去7位和2''位的保护基,制备得到10-乙酰乙酰紫杉醇。结果 以紫杉醇为原料通过5步反应制备得到10-乙酰乙酰紫杉醇,总收率为27%,纯度高达95%。结论 为10-乙酰乙酰紫杉醇标准品的制备提供了简便易行的方法,有利于紫杉醇原料药的质量控制与评价。     

紫杉醇的半合成

以红豆杉属植物枝叶中含量丰富且易于提取的10-去乙酰-bacatinII(I)为原料,通过区域选择性反应得到被保护的紫杉醇母核;以α-甲基-苯甲胺为Staudinger反应的手性辅助剂,经7步反应合成了被保护的紫杉醇侧链(4S,5R)-N-(叔丁氧甲酰基)-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-5-甲酸(X);以DCC为缩合剂连接侧链与母核,进而成功地半合成得到紫杉醇(I)。该途径可能是缓解紫杉醇供应危机的可行手段之一。     

紫杉醇的半合成

以１０－脱乙酰巴卡亭Ⅲ为起始原料,将其转化成７－三乙基硅烷１０－脱乙酰巴卡亭Ⅲ,然后乙酰化成７－三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ,用市售的紫杉醇侧链Ｎ－苯甲酰－（２Ｒ,３Ｓ）－３－基苯异丝氨酸在ＤＣＣ和ＤＡＭＰ作用下与其偶联,用０．５％盐酸除去保护基团得紫杉醇。     

紫杉醇的半合成路线图解

紫杉醇(1,paclitaxel,商品名:Taxol)是从红豆杉科红豆杉属植物——太平洋浆果紫杉(Taxusbrevifolic)中分离得到的一个具有独特结构的二萜类成分,是目前癌症化疗中最具潜力的药物之一[1],美国FDA于1992年批准上市,用于治疗卵巢上皮癌,也可用于转移性乳腺癌、小细胞肺癌及头颈部癌的治疗。由于浆果紫杉树资源很少且1含量不高,远不能满足实际需要,从紫杉树获取也会导致该珍稀树种死亡。因此,半合成1显得尤为重要。1的半合成方法文献报道很多,一般都以其前体10-脱乙酰浆果赤霉素(16)为原料,延长边链而成。16可由来源丰富的欧洲浆果紫杉(Taxus…     

天然抗癌药紫杉醇及其半合成类似物的研究进展

天然来源是紫杉醇最主要的来源途径。随着科学工作者对紫杉醇的深入研究,紫杉醇的多种来源途径被开辟出来。通过半合成并对其进行结构修饰所得到的紫杉醇类化合物及其类似物,显示出与紫杉醇相当甚至更强的抗癌活性,并且其抗多药耐药性、水溶性、抗癌谱、毒副作用等诸方面性质均优于紫杉醇。     

紫杉醇的化学半合成研究

综述了近年来有关紫杉醇的半合成研究，包括侧链的合成、浆果赤霉素Ⅲ及１０－去乙酰浆果赤霉素Ⅲ的修饰、侧链与母核的连接。     

琥珀酸 S-美托洛尔的合成工艺及其杂质控制研究

目的：通过工艺优化,合成高光学纯度（≥99．7％）的琥珀酸 S-美托洛尔及其关键杂质。方法以对甲氧基乙基苯酚, R-表氯醇和异丙胺为起始原料,通过反应条件的摸索与优化,并经纯化、拆分后,制备出纯度大于99．5％的 S-美托洛尔,同时合成其中2个关键杂质。结果所制备的高光学纯度的琥珀酸 S-美托洛尔及相关杂质,经核磁共振氢谱（NMR）,质谱（MS）,高效液相色谱（HPLC）确证。结论优化后的工艺收率高,易操作,适合工业化生产。     

奥美拉唑杂质的合成

目的研究奥美拉唑杂质:2-[(5-甲氧基-1 H-苯并咪唑-2-亚磺酰基)甲基]-3,5-二甲基-4-羟基吡啶的合成方法。方法以2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(CMML)为原料,通过脱甲基、缩合、氧化三步反应制得2-[(5-甲氧基-1 H-苯并咪唑-2-亚磺酰基)甲基]-3,5]二甲基-4-羟基吡啶。结果合成的目标化合物经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱及质谱确证。结论该合成通过三步得到目标化合物,收率约为23%。     

福司氟康唑杂质C的合成

目的 合成高纯度的福司氟康唑杂质C.方法 以1-(2-氟苯基)乙酮为起始原料,经过取代、硫叶立德、磷酸化和钯碳催化加氢等方法制备目标化合物.结果 合成了福司氟康唑杂质C,其结构经过NMR和ESI-MS验证.结论 合成的福司氟康唑杂质C可作为福司氟康唑质量控制的杂质对照品.该方法反应条件温和、原料易得、操作简单、实用性较强.     

论我国半合成青霉素开发现状及市场前景

本文详细的介绍了目前我国半合成青霉素的开发现状。指出了目前我国半合成青霉素在研制生产上存在着品种单调、剂型少、产量低的主要问题。针对上述存在的问题和半合成青霉素的发展趋势，提出了4个有发展前途的半合成青霉素，希望对我国医药科研部门、生产企业和有关方面有所帮助。     

紫杉醇、紫杉醇脂质体和白蛋白结合型紫杉醇在头颈肿瘤中的疗效比较

目的 探讨紫杉醇（paclitaxel,PTX）、PTX脂质体（paclitaxel liposome,L-PTX）和白蛋白结合型PTX（albumin bound paclitaxel,nab-PTX）在头颈肿瘤中的疗效。方法 采用回顾性研究,收集整理2017年1月-2018年6月69例宁波市医疗中心李惠利医院头颈恶性肿瘤患者的临床资料,其中31例PTX联合卡铂治疗为PTX组,26例L-PTX联合卡铂治疗为L-PTX组,12例nab-PTX联合卡铂治疗为nab-PTX组。比较3组患者近期临床疗效以及不良反应情况。结果 Nab-PTX组患者的近期疗效优于PTX组（66.67%vs 32.26%,χ²=4.209,P=0.040）。L-PTX组患者中性粒细胞减少发生率高于PTX组（χ²=4.079,P=0.043）,白细胞减少发生率高于PTX组（χ²=4.422,P=0.035）和nab-PTX组（χ²=5.640,P=0.018）;nab-PTX组患者脱发、恶心呕吐、腹泻等不良反应发生率低于PTX组（χ²=5.530,P=0.019;χ²=6.423,P=0.011;χ²=4.438,P=0.035）和L-PTX组（χ²=5.025,P=0.025;χ²=5.025,P=0.025;χ²=5.088,P=0.024）,周围神经炎发生率低于PTX组（χ²=4.711,P=0.030）。结论 Nab-PTX联合卡铂治疗头颈肿瘤的近期疗效显著,患者不良反应明显减少。     

氯唑沙宗杂质的遗传毒性研究

目的：本试验在体外条件下研究氯唑沙宗杂质是否具有遗传毒性,为临床用药安全提供依据。方法：采用Derek和Sarah方法,从定量构效关系（Q）SAR的角度对氯唑沙宗杂质进行分类和评价。对于软件预测结果为阳性的杂质,进一步采用细菌回复突变试验验证上述结果。结果：氯唑沙宗杂质6(CAS:889884-60-0)、杂质7(CAS:28443-50-7)的Derek和Sarah软件预测结果为阳性。细菌回复突变试验中,杂质6、杂质7在15～1250μg/皿剂量范围内,在代谢活化系统S9存在或不存在的情况下,五种菌株的回变菌落数均未超过自发回变菌落数2倍以上,试验结果为阴性。结论：氯唑沙宗杂质6、杂质7体外细菌回复突变试验结果均为阴性,可以按照非遗传毒性杂质进行控制。     

紫杉醇纳米级给药系统研究概述

目的：介绍近年来国内紫杉醇纳米级给药系统的研究进展。方法：查阅近几年国内相关文献并进行整理分析。结果：紫杉醇纳米级给药系统具有控释性、靶向性等优点,并显现出较好的抗动物癌模型效果。结论：紫杉醇纳米级给药系统为癌症的有效治疗带来新的突破。     

维达列汀主要杂质的合成

目的 为了加强抗糖尿病药物维达列汀原料药的质量控制,合成了维达列汀的3个特定杂质。方法 维达列汀（1）经闭环反应制得杂质A;以杂质A为原料经水解反应制得杂质B;维达列汀（1）经水解反应、酯化反应和闭环反应制得杂质B和杂质C。结果 合成的3种杂质的结构经过¹H-NMR、¹³C-NMR和LC-MS确证,纯度经HPLC检测>97%。结论 合成的3种杂质可以作为维达列汀原料药质量控制的杂质对照品。     

紫杉醇热敏脂质体的制备与质量控制

目的：制备紫杉醇热敏脂质体,建立测定其含量、有关物质及溶血磷脂的方法,考察其含量、有关物质、溶血磷脂量以及体外溶血性。方法采用高效液相色谱（ HPLC）-紫外法检测制剂含量及有关物质,HPLC-电雾式检测器检测制剂中溶血磷脂单棕榈酰磷脂酰胆碱的量,并对检测方法进行验证;分光光度法测定体外溶血百分率。结果紫杉醇在60.39~181.17μg·mL-1范围内峰面积与浓度线性关系良好,回收率及精密度实验均符合要求;有关物质测定方法专属性、灵敏度和系统适用性均符合要求;溶血磷脂测定方法的专属性和灵敏度符合有关规定,在1.5~50.0μg·mL-1范围内峰面积与浓度线性关系良好,回收率、重复性均符合要求;3批自制紫杉醇热敏脂质体的含量在90.0%~110.0%之间,单个杂质含量均〈0.5%,总杂质含量均〈2.0%,体外基本不引起溶血。结论含量、有关物质及溶血磷脂检测方法均可用于紫杉醇热敏脂质体的质量评价,自制紫杉醇热敏脂质体各项指标均符合要求,且质量稳定。     

紫杉醇脂质体联合铂类治疗晚期食管癌疗效与安全性系统评价

目的系统评价紫杉醇脂质体联合铂类治疗晚期食管癌的疗效和安全性。方法利用计算机检索PubMed,Embase,Cochrane Library,Web of Science,CNKI,VIP,WanFang Data等数据库,收集有关临床试验,检索时间为自建库至2019年7月。根据纳入和排除标准独立进行文献筛选、资料提取及质量评价。对于单臂试验采用StataSE 11.0软件合并效应量,采用RevMan 5.3软件对随机对照试验(RCT)进行Meta分析。结果共纳入13篇文献,其中6篇为紫杉醇脂质体(研究组)与紫杉醇(对照组)的RCT,另外7篇为紫杉醇脂质体单臂试验,共有患者713例。单臂试验中,研究组的合并客观缓解率为46%,95%CI(0.40,0.52);RCT中,研究组的客观缓解率与对照组相当[RR=1.08,95%CI(0.87,1.35),P=0.50],但研究组的呼吸困难、肌肉痛、恶心呕吐、皮肤潮红等不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论紫杉醇脂质体与普通紫杉醇在治疗晚期食管癌的疗效类似,但前者不良反应明显减少。     

RRLC-QTOF鉴定拉科酰胺的未知杂质

目的通过快速液相-四极杆飞行时间串联质谱（RRLC-QTOF）法分离、鉴定拉科酰胺粗品中4个未知杂质。方法采用美国AgilentRRLC快速液相色谱系统和6530型四极杆-飞行时间串联质谱仪,色谱柱为XDB-C18（150mm×4．6mm,5μm）,流动相为醋酸铵．水溶液（甲酸调节pH至4．5）和乙腈,梯度洗脱,流速为1．0mL·min^-1,采用柱后分流,其中质谱仪进样流速为0．3mL·min^-1。结果结合高分辨质量数和二级质谱碎片推测得到了拉科酰胺粗品中4个可能的杂质结构。结论本研究为拉科酰胺的质量研究提供参考。     

紫杉醇新剂型——紫杉醇脂质体（力扑素）临床应用观察

目的:观察国产注射用紫杉醇脂质体(力扑素)不做预处理在治疗恶性肿瘤化疗过程中过敏反应的发生情况,指导紫杉醇脂质体(力扑素)的临床应用。方法:采用多中心随机入组的方法进行研究,试验组给紫杉醇脂质体每次剂量135mg/m2,联合使用顺铂,每3周为1周期,共2周期。结果:入组39例患者中,应用紫杉醇脂质体化疗前不做大剂量激素预处理,相关毒副反应明显减轻。结论:紫杉醇脂质体在化疗前,不用做大剂量激素预处理,未出现严重的过敏反应及胃肠道反应等,同时患者免除大剂量激素副作用的影响,化疗效果好,临床应用方便。