5-羟色胺2A受体基因多态性与利培酮治疗中国首发精神分裂症患者疗效关联

背景5-羟色胺2A受体基因已经证实为精神分裂症的候选易感基因,因为阐明其作为非典型抗精神病药物重要作用靶点减轻阴性症状已引起业界倍加关注.本研究试图探讨(1)5-HT2A受体基因T102C多态性在不同临床亚型之间等位基因和基因型频率的关系,(2)5-HT2A受体基因T102C在利培酮高剂量组和低剂量组之间基因型和等位基因分布频率的关系,(3)5-HT2A受体基因T102C多态性在治疗有效组与无效组之间的基因型和等位基因分布频率的关系,(4)5-羟色胺2A受体T102C基因多态性是否与中国首发精神分裂症患者利培酮疗效有关.方法对201例精神分裂症初发期患者分别进行利培酮治疗[3～5 mg/d,平均(3.2±1.3)mg/d],疗程8周.采用聚合酶链式反应扩增与限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测5-HT2A受体基因T102C多态性.以临床亚型将精神分裂症患者划分为偏执型、瓦解型、未定型和其他型,分析不同临床亚型等位基因和基因型频率的差异;按服用利培酮剂量划分低剂量组(＜4 mg/d)和高剂量组(≥4 mg/d),经比较利培酮高剂量组和低剂量组的5-HT2A受体基因T102C基因型和等位基因分布频率差异性;同时以阴性和阳性症状量表(PANSS)总减分率＞50%有效,≤50%为无效以分析治疗有效组与无效组之间的基因型和等位基因分布频率差异有无显著性;以PANSS评定患者治疗前及治疗后2周、4周、6周和第8周末的精神症状,比较5-HT2A受体T102C各基因亚型与年龄、发病年龄、PANSS总分值、阳性症状基线分、阴性症状基线分、一般病理症状基线分、PANSS总减分率、阳性症状减分率、阴性症状减分率和一般病理症状减分率的差异.结果5-HT2A受体T102C基因型在患者组分布频率均符合H-W平衡定律(P＞0.05);不同临床诊断亚型精神分裂症患者等位基因和基因型频率无显著性差异(χ2=0.415,P=0.937;χ2=1.705,P=0.941);高剂量组与低剂量组之间的基因型和等位基因分布频率差异均无显著性(χ2=2.402,P=0.301;χ2=2.465,P=0.116);治疗有效和无效组的基因型和等位基因分布频率的差异无显著性(χ2=1.995,P=0.369;χ2=1.939,P=0.164);各基因型亚组的年龄、发病年龄及其病程差异均无显著性(P均大于0.05);但基因亚组A1/A1的治疗前PANSS总分(χ2=4.076,P=0.018)和阴性症状分(χ2=3.946,P=0.021)以及治疗结束PANSS总分减分率(χ2=4.036,P=0.019)和阴性症状减分率(χ2=3.876,P=0.022)均显著高于A1/A2及A2/A2基因型.结论(1)首发精神分裂症患者不同临床亚型5-HT2A受体基因T102C基因型和等位基因频率无显著差异.(2)利培酮高剂量组和低剂量组5-HT2A受体基因T102C基因型和等位基因分布频率没有显著性差异.(3)治疗有效组与无效组之间5-HT2A受体基因T102C基因型和等位基因分布频率也无显著性差异.(4)5-HT2A受体T102C Ai/A1基因亚型可能影响中国首发精神分裂症患者对利培酮的治疗效应.     

多巴胺D_3受体基因多态性与精神分裂症临床表型

目的：探讨多巴胺D3受体（DRD3）基因多态性与精神分裂症临床表型的关系。方法：对73个精神分裂症核心家系83例精神分裂症患者（患者组）及其146名父母（父母组）应用聚合酶链反应、限制性内切酶消化方法、琼脂糖凝胶电泳结合紫外凝胶成像系统检测DRD3基因中的3个位点（Ser9Gly、Ala38Thr和-205A/G）的多态性;采用阳性与阴性症状量表（PANSS）评定精神分裂症临床表型。结果：两组DRD3基因中3个位点的基因型分布及等位基因的频率分布差异无显著性;但在患者组中,对Ser9Gly位点3种基因型（Ser9Ser、Ser9Gly和Gly9Gly）进行分组比较时,Gly9Gly组的PANSS抑郁因子评分明显高于Ser9Ser组和Ser9Gly组,3组间比较,差异有显著性（P=0.042）。对Ala38Thr位点3种基因型（Ala38Ala、Ala38Thr和Thr38Thr）进行分组比较,PANSS总分及各因子分在Ala38Ala、Ala38Thr和Thr38Thr组间差异均无显著性。对-205A/G位点3种基因型（A/A、A/G和G/G）进行分组比较,G/G组的PANSS反应缺乏因子评分明显高于A/A组和A/G组,3组间比较,差异有显著性（P=0.048）。结论：DRD3基因变异可能与精神分裂症的病理症状有关。     

脑源性神经营养因子基因C270T多态性与精神分裂症临床表型的关联研究

目的探讨脑源性神经营养因子（BDNF）基因C270T多态性与精神分裂症临床表型的关系。方法对130例身体健康的精神分裂症患者（研究组）及144例正常人（对照组）应用聚合酶链反应、琼脂糖凝胶电泳结合溴乙锭染色技术检测脑源性神经营养因子基因C270T多态性;采用阳性与阴性症状量表（PANSS）评定精神分裂症临床表型。用χ^2检验和单因素方差分析脑源性神经营养因子基因与精神分裂症临床表型的关系。结果两组BDNF基因型分布及等位基因的频率分布差异无统计学意义（P〉0．05）,但是患者组中C／C和C／T两组基因型患者的PANSS阴性分量表得分有显著性差异（P〈0．05）。结论BDNF C270T的基因多态性可能与精神分裂症易感性没有直接关系,但是,BDNF的基因变异可能与精神分裂症的病理症状有关。     

精神分裂症与四个候选功能基因多态性的关系

目的 探讨多巴胺D2受体基因启动子(DRD2P)、5-羟色胺2A受体基因(5-m2A)、儿茶酚氧位甲基转移酶基因(C0MT)和单胺氧化酶A(MAO-A)基因相应多态性与汉族精神分裂症的关系及遗传学特征.方法 纳入至少有2名同胞符合国际疾病分类第10版的精神分裂症诊断标准、父母存活的核心家系43个,完成由哈佛大学提供的遗传学研究用诊断性检查和遗传学研究用家属会谈表,同时采集静脉血10ml,提取DNA.用聚合酶链反应(PCR)对候选基因片段进行扩增,酶切后用琼脂糖凝胶电泳检测基因型.统计分析方法 采用x2检验、相关分析及传递不平衡检验(TDT)等.结果 (1)DRD2P、5-HTzA、COMT的基因型和等位基因频率在患病同胞组、非患病同胞组和父母组之间的分布差异无显著性(P>0.05).MAO-A多态性在父母组(86名)的941T/941G和941G/941G基因型频率与患病同胞组(29例)及非患病同胞组(48名)之间的差异有显著性,但非患病同胞组与患病同胞组之间的差异无显著性(P<0.05).(2)在患病同胞中,MAO-A的941G等位基因传递较多[(x2=5.33,P<0.05,比数比(OR)=3.32,95%可信区间(95%CI)=1.58～6.99)];在非患病同胞中,DRD2P的-241A等位基因(x2=6.76,P<0.01,OR=3.17,95% CI=0.57～1.21)和MAO-A的941T等位基因(x2=4.84,P<0.05,OR=6.04,95% CI=2.01～18.69)传递较多.5-HT2A和COMT的等位基因在患病同胞和非患病同胞中均未见有明显的传递不平衡(P>0.05).(3)DRD2P、COMT、MAO-A基因型与精神分裂症的部分临床症状有显著性或非常显著性相关(P<0.05或P<0.01);5-HT2A受体基因型则否.结论 支持精神分裂症的多巴胺假说;上述4个候选功能基因与精神分裂症相关的密切程度有所不同,即MAO-A>DRD2P>COMT>5-HT2A.     

同胞精神分裂症与5-羟色胺2A受体基因的关联分析

目的 探讨慢性精神分裂症患者的受累同胞和散发性精神分裂症与5-羟色胺2A受体基因(5-HT2A)T102C多态性的关联。方法 先用严格的纳入标准收集共患慢性精神分裂症的同胞60对(120例)和散发性精神分裂症120例,分别与正常同胞60对(120名)和120名正常人对照,采用聚合酶链反应(PCR)扩增及MspI内切酶酶切技术,检测各组的5-HT2A受体基因的基因型和等位基因的频率分布。结果 60对共患慢性精神分裂症的受累同胞组5-HT2A受体基因A1／A1基因型频率显著高于正常同胞组(X2=5.58,P<0.05),经配对比较,患者同胞组共有A1／A1基因型也显著多于正常同胞组(X2=3.94,P<0.05),而散发性精神分裂症与正常人对照组各基因型和等位基因的构成差异均无显著性意义。结论 共患慢性精神分裂症的同胞与5-HT2A受体基因A1／A1型关联,A1／A1纯合子易患精神分裂症,散发性精神分裂症可能与5-HT2A受体基因无关联。     

精神分裂症与5—HT2A受体基因相关联

目的：探讨中国汉族人群精神分裂症与5－HT2A受体基因T102C多态性之间的关系。方法：选择精神分裂症患者286例,按病期分一般组和慢性组;以291例正常人对照,也按现年龄相应地分为一般对照组和慢性对照组,分生物学技术采用PCR扩增及MSPI内切酶酶切技术,检测各组研究对象的5－HT2A受体基因的基因型和等位基因的频率分布,结果：一般组精神分裂症患者5－HT2A受体基因A2／A2型频率及A2等位基因频率均显著高于对照组（ZA2／A2＝2．97,P＜0．05;ZA2＝2．19,P＜0．05）。经关联分析,其OR值分别为2．35（P＜0．05）和1．45（P＜0．05）。结论：提示中国汉族人群中5－HT2A受体基因多态性可能与精神分裂症呈正关联,而与慢性精神分裂症无关联。     

5—羟色胺2A受体基因多态性与分裂样精神病

目的：研究分裂样精神病与5－HT2A受体基因的关联性。方法：对25例分例样精神病患者（病例组）及其父母（对照组）组成的核心家系，用聚合酶链式反应扩增及内切酶酶切技术测定5－HT2A受体基因的基因型及等位基因的频率分布，并对家系作单体型关联分析。结果：病例组5－HT2A受体基因A2／A2型频率及A2等位基因频率均显著高于对照组。结论：5－HT2A受体基因T102C多态性与分裂样精神病的易感性有关，基因型A2／A2及等位基因A2是分裂样精神病的风险因子。     

BDNF基因多态性与精神分裂症发病及临床症状的 相关性

目的 探讨BDNF基因rs2030324和rs11030101多态性与精神分裂症发病及临床症状的关 系。方法 于2017年1月—2018年1月由齐齐哈尔市精神卫生中心招募200例精神分裂症患者（病例组） 及200 例健康对照（对照组）纳入研究。每位研究对象抽取5 ml 静脉血提取基因组DNA，对rs2030324 和 rs11030101 两个位点上下游500 bp 的序列设计引物，进行PCR 扩增，比较rs2030324 和rs11030101 两个 位点在两组人群中的基因频率分布及基因型分布。对病例组采用阳性与阴性症状量表（PANSS）评估临 床症状，分析PANSS 评分与不同基因型的相关性。结果 病例组和对照组在rs2030324 和rs11030101 两个位点基因频率分布和基因型分布均具有统计学意义（P＜ 0.05）。该两个位点的A 等位基因，都是 精神分裂症的易感基因，OR 值=1.532、1.391；95%CI=1.154～2.034、1.027～1.883。rs11030101 位点AT 基因型的患者与PANSS 阴性症状评分相关，AT基因型的患者阴性症状评分最高。结论 BDNF 基因 rs2030324、rs11030101 位点多态性与汉族人群精神分裂症的发病具有相关性，该两个位点的等位基因 A 均可能是精神分裂症发病的易感等位基因。rs11030101 位点多态性可能影响精神分裂症的临床表现。     

精神分裂症与儿茶酚邻位甲基转移酶基因多态性的关联分析

目的：探讨精神分裂症与儿茶酚邻位甲基转移酶（COMT）基因Val158Met多态性的关系。方法：采用聚合酶链反应技术检测符合诊断 标准的476例精神分裂症患者（病例组）和207例名正常对照者（对照组）的COMT基因Val158Met多态性，并进行关联分析，结果：（1）病例组与对照组基因型及等位基因分布频率的差异无显著性（P＞0．05）；（2）首次起病以阳性症状为主的患者Val158Val基因型（56．5％）高于非阳性症状为主型者（45．5％；P＝0．07）；（3）在男性患者中，不吸烟患者的Met 158Met基因型分布频率（11．9％）高于吸烟患者（4．1％；P＜0．05），OR＝3．137）；两者等基因分布的差异无显著性（P＞0．05）。结论：COMT基因多态性可能与精神分裂症某些临床特点存在关联。     

多发家系精神分裂症肿瘤坏死因子α基因启动子多态性与其血浆水平的关系

目的探讨多发家系精神分裂症患者肿瘤坏死因子d基因启动子（TNF—α）区-308A／G位点基因多态性与血浆水平的关系。方法纳入51个多发精神分裂症家系（血亲同胞中有≥2例同胞符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版精神分裂症诊断标准的患者，且血亲父母健在）222人完成遗传学研究用诊断会谈及遗传学研究用家属会谈表；分为患者组（98例）、父母组（94名）及正常同胞组（30名）。非血亲健康对照组（40名，以下简称对照组）。用聚合酶链反应特异序列引物法检测基因型。用酶联免疫吸附法检测TNF—α血浆浓度。统计分析采用X^2检验、t检验、传递不平衡检验及关联分析。结果（1）患者、父母、正常同胞及对照组基因型均以G／G为多，分别为80％、81％、90％及85％，A／G分别为20％、19％、10％及15％，未检出A／A基因型；等位基因A的频度分别为10％、10％、5％及8％；等位基因G分别为90％、90％、95％及92％；4组间基因型及等位基因频度分布的差异均无统计学意义（P〉0．05）。（2）TNF—αP区-308A等位基因在精神分裂症患者中存在传递小平衡性（McNemarx。=3．85，P〈0．05），相对风险分析（RR）呈负相关（RR=0．44，XRR^2=3．846，P〈0．05）。（3）患者、父母、正常同胞及对照组G／G型TNF—α血浆浓度分别为（61±29）ng／L、（68±29）ng／L、（80±23）ng／L和（73±32）ng／L；A／G型分别为（64±21）ng／L、（79±40）ng／L、（95±46）ng／L和（81±35）ng／L；各组两型间TNF—α浓度的差异均无统计学意义（P均〉0．05）。结论TNF—αP区-308A等位基因在精神分裂症患者中的传递频率较低；-308A等位基因与精神分裂症存在相关性，但与TNF—α血浆水平变化无直接关系。