氨溴索合成路线图解

氨溴索合成路线图解贾伟元（金坛市制药厂，江苏２１３２００）ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦＡＭＢＲＯＸＯＬ￥ＪＩＡＷｅｉ－Ｙｕａｎ（ＪｉｎｔａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＦａｃｔｏｒｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ２１３２００）氨溴素（１）［...     

依普黄酮合成路线图解

依普黄酮(ipriflavone,1),化学名:7-异丙氧基异黄酮,是80年代末国外上市的抗骨质疏松新药,最初是从三叶草或紫苜蓿中提取而得。70年代初,Feuer等化学合成制得1,作为饲料添加剂[1～3];1988年,匈牙利契诺因(Chinoin)制药公司把它开发成为抗骨质疏松新药(商品名:Osteofix)。...     

哌唑嗪合成路线图解

哌唑嗪合成路线图解高兴文（河南省科学院化学研究所，郑州４５０００３）ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦＰＲＡＺＯＳＩＮ￥ＧＡＯＸｉｎｇ－Ｗｅｎ（ＨｅｎａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００３）哌唑...     

白藜芦醇合成路线图解

白藜芦醇(resveratrol,1),化学名:反-3,4′,5-三羟基,存在于葡萄和其它植物中,它所具有的对心血管疾病和肿瘤的预防和保健作用已在国际上引起广泛的关注[1]。其在心血管方面的作用主要有:降低血脂[2]、抑制凝血烷形成[3]、抑制血小板活性[4]、对动脉粥样硬化和冠心病具保护作用[5];在癌症方面其具有对肿瘤的化学预防作用[6],并对5种人肿瘤细胞模型A-549、SK-OV-3、SK-MEL-2、XF-498和HCT-15均有抑制作用[7]。此外,1还可对抗Trp-P-1引起的诱变作用[8]。有人把1与肉毒碱配合[9]用于治疗心血管疾病、周围血管病和糖尿病的血管和神经…     

奥美拉唑合成路线图解

奥美拉唑(omeprazole,1),化学名为5-甲氧基-2-〔[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基〕-1 H-苯并咪唑,是瑞典 Astra 公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药,于1988年上市。可治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和食道炎,并可消除难治性溃疡危象,治疗     

非那雄胺合成路线图解

非那雄胺(非那甾胺,finasteride,MK-906,1)化学名为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺,其5 mg片剂由Merck & Co.以商品名Proscar(保列治)于1992年首次在英国上市。由于它对5α还原酶具有良好的抑制作用,故应用于良性前列腺增生的临床治疗［1～4］。1997年12月,其1 mg片剂被美国FDA批准用于治疗男性型脱发症［5,6］,商品名为Propecia,已先后在墨西哥、新西兰及美国等国上市。用于防治前列腺癌的研究正在进行［7］。 在早期的文献中,以孕烯醇酮为初始原料合成1一般须经过十步化学反应,见图1。 路线(1)：孕烯醇酮(2)经碘化、季铵化、醇解、Oppenauer氧化得到3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸甲酯(5)［1］,5水解生成3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸(6)［1］,氧化切断4位双键后氨解［2～4］,得到3-氧代-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-甲酸(8)［2～4］。再以醋酸为介质,铂催化选择性加氢,得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酸(9)［2～4］。为使后续的酰胺化反应更容易进行,先用2,2′-二硫吡啶对9进行酯化,生成3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲硫羟酸(2-吡啶基)酯(10)［2～4］。再于THF中与叔丁胺进行酰胺化反应,得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(11)［2～4］。最后用苯亚硒酸酐氧化脱去1,2位的氢得到1［2～4］。 路线(2)：即图示5→12→13→14→15→1的过程,先以合成9类似的方法或由9酯化合成14,再经Δ1脱氢、水解、酯化、酰胺化,得到1［2～4］。 近期的文献［8～11］对路线(2)进行了一些改进,有些避免了昂贵的2,2′-二硫吡啶的使用,有些还减少了反应步骤。 如16→→1的过程可由16先与二氯亚砜在催化量DMF的存在下进行酰氯化,再与叔丁胺反应制得1［8］。DMF的存在抑制了A环4位N上可能发生的副反应,并避免了2,2′-二硫吡啶的使用。 脱氢时可采用DDQ与N,N-二(三甲硅基)三氟乙酰胺(BSTFA)的反应产物作为脱氢试剂［9］。 另一重大改进是在得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(15)后,在乙基溴化镁的存在下,与叔丁胺反应制得1［10］。这是经典的Bodroux反应［11］应用的又一实例。 此外,中国药科大学廖清江等对1及其类似物的合成也做了大量的研究工作［12,13］,并在降低合成成本方面取得了进展,如以溴仿反应取代吡啶的季铵盐反应［14］;以及先制备17β-酰胺,再改造A环［15］,这一颇具启发性的方法可概括为路线(3)。 路线(3)：在得到化合物6之后,先把17位的羟基转化为酰胺,再改造A环,A-4位引入氮杂原子制得N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(21)后,再以苯亚硒酸酐脱氢制得1［15］。由于把使用昂贵原料的脱氢反应放在最后一步,使得合成成本显著降低。 本图解文献查阅截止至CA1996年126卷;Delphion Intellectual Property Network 2000-09;NIH期刊数据库MedLine 2000-10。     

米氮平合成路线图解

米氮平(mirtazapine,1),化学名为1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪[2,1-a]吡啶并[2,3-c][2]苯并氮杂革,系由荷兰Organon公司开发,并于1994年在荷兰首次上市的全球首个NaSSA,即去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能受体阻滞剂类抗抑郁药,可以特异性阻断5-HT2和5-HT3受体,对创伤后应激障碍、原发性焦虑障碍、中枢性中风后疼痛和某些抑郁征,包括心境恶劣、发作性短暂抑郁症、季节性情感障碍、经前综合症、绝经后抑郁症等有效,且总体起效快,耐受性良好.目前已广泛用于临床[1,2].     

赖诺普利合成路线图解

赖诺普利合成路线图解陈静，谌英武（武汉化工学院，湖北４３００７４）ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦＬＩＳＩＮＯＰＲＩＬ￥ＣＨＥＮＪｉｎ；ＣＨＥＮＹｉｎｇ－Ｗｕ（ＷｕｈａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈｕ...     

格列美脲合成路线图解

格列美脲（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ,Ｈｏｅ４９０,１）是第一个新一代磺酰脲类糠尿病药,化学名为Ｎ－［４－［２－（３－乙基－４－甲基－２－氧代－３－吡咯啉－１－甲酰胺基）乙基］苯磺酰］－Ｎ′－反－４－甲基环己基脲,由德国ＨＭＲ（ＨｏｅｃｈｓｔＭａｒｉｏｎＲｏｕｓｓｅｌ）公司于１９９５年首次在瑞典上市,用于通过饮食疗法、运动和减轻体重均不能充分控制症状的Ⅱ型（非胰岛素依赖型）糖尿病,现已在瑞士、荷兰、丹麦、美国等国上市,商品名为Ａｍａｒｙｌ［１,２］。１可以通过如下路线合成：乙酰乙酸乙酯先用乙醇钠的乙…     

马波沙星合成路线图解

马波沙星 (marbofloxacin,1 )为兽用氟喹诺酮类抗菌药 ,化学名为 9-氟 - 2 ,3 -二氢 - 3 -甲基 - 1 0 - (4-甲基 - 1 -哌嗪基 ) - 7-氧代 - 7H-吡啶 [3 ,2 ,1 - i,j][4.1 .2 ]苯并二嗪 - 6 -羧酸 ,由罗氏公司研制 ,Ve' toquinol公司进一步开发 ,于 1 995年先后在英、法上市。本品抗菌作用强 ,清除半衰期长 ,生物利用度接近 1 0 0 % [1,2 ] 。其合成路线按原料不同分为两类 ,现归纳如下 (图 1 )。(1 )以 2 ,3 -二氟 - 6 -硝基苯酚 (2 )为原料 ,经催化氢化还原 ,接着与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)反应 ,得到 N - (2 -羟基 - 3 ,4-二氟…     

舒马曲坦合成路线图解

舒马曲坦 (sumatriptan,商品名 Imitrex,1 ) ,化学名为 3 - (2 - (二甲氨基 )乙基 ) - N-甲基 - 1 H-吲哚 - 5 -甲磺酰胺 ,由英国葛兰素公司研制 ,并于1 991年 2月在荷兰等国上市[1] ,是用于治疗急性偏头痛的首个曲坦类药物。 2 0 0 0年上半年在全球的销售额达到 3 .2 7亿美元 [2 ]。本品可选择性收缩颅脑中过度扩张的血管 ,从而迅速缓解严重的头痛发作。其合成路线主要有以下几种 :1 .典型的 Fischer吲哚环合法 [3 ]。由对硝基苄氯(2 )与亚硫酸钠反应生成磺酸钠盐 3 ,先后经氯化亚砜和甲胺处理得到磺酰胺 4,然后用钯 /碳催化还原硝基得到…     

吡乙酰胺合成路线图解

吡乙酰胺(吡咯烷酮乙酰胺,1),化学名:2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,早期用于抗眩晕和止吐,近年已用作思维记忆促进药。本品能通过血脑屏障选择性作用于大脑,能促进脑血液循环,有促进和增强大脑记忆功能的作用,可治疗脑动脉硬化症及脑血管意外所致的记忆和思维减退。对提高低能儿的智力、     

普卢利沙星合成路线图解

普卢利沙星 (1 ,prulifloxacin,NM441 )是日本新药株式会社开发的已完成 期临床研究的新一代氟喹诺酮类抗菌药 ,其化学名为 6-氟 - 1 -甲基 - 7- [4-(5-甲基 - 2 -氧代 - 1 ,3-二氧杂环戊烯 - 4-基 )甲基 - 1 -哌嗪基 ]- 4-氧代 - 4H- [1 ,3]硫氮杂环丁烷并 [3,2 - a]喹啉 - 3-羧酸。该品对革兰阴性菌和阳性菌均具有很好的活性 ,毒副作用小和口服吸收良好是其最显著的特征 ,因而受到关注[1] 。其合成路线按起始原料不同可分为 3类 ,现归纳如下 :1　以 2 ,4,5-三氟苯甲酸 (2 )为起始原料 ,按常规程序依次经酰氯化、丙二酸酯化和部分水解并…     

克林沙星合成路线图解

克林沙星合成路线图解ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦＣＬＩＮＡＦＬＯＸＡＣＩＮ刘明亮郭惠元＊（中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京１０００５０）ＬＩＵＭｉｎｇ－Ｌｉａｎｇ，ＧＵＯＨｕｉ－Ｙｕａｎ＊（Ｉｎｓｔｉｔ...     

雷米普利合成路线图解

雷米普利（ｒａｍｉｐｒｉｌ,１）,化学名为［２Ｓ－［１［Ｒ（Ｒ）］,２α,３ａβ,６ａβ］－１－［２－［［１－（乙氧羰基）－３－苯丙基］氨基］－１－氧代丙基］八氢环戊并［ｂ］吡咯－２－羧酸,由德国Ｈｏｅｃｈｓｔ公司开发,１９８９年在法国首次上市。１是一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂（ＡＣＥＩ）,适用于中度和重度原发性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭病人,对于伴有肾损害或糖尿病的高血压患者亦较适宜。本品具有起效快、持续时间长、组织特异性高及耐受性好、毒副作用低等特点［１］。１的合成方法,…     

氟苯水杨酸合成路线图解

氟苯水杨酸(二氟尼柳,diflunisal,1),化学名为2′,4′-二氟-4-羟基-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸。本品系水杨酸类解热镇痛药,和阿     

他莫昔芬合成路线图解

他莫昔芬(tamoxifen,1)是一种合成的非甾体类三苯乙烯衍生物,化学名为(Z)-1,2-二苯基-1-[4-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-丁烯,由帝国化学工业公司研制开发,具有抗雌激素和雌激素样双重作用。作为抗雌激素药物,1于1971年首次应用于临床,并于1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。此外,它也可用于不孕症、宫内膜异位症和宫内膜癌等妇科及肿瘤疾病。1的合成路线有很多,可根据合成的目标化合物是否需进行异构体拆分而分为两大类:1　合成Z,E-他莫昔芬(1′)混合物共有6条合成途径。分别以苯酚(2)、苯甲醛(6)、苯甲醚(11)、对…     

帕苏沙星合成路线图解

帕苏沙星（１,ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ,Ｔ－３７６１）是日本富山化学株式会社研制的已完成Ⅲ期临床研究的新型喹诺酮抗菌剂,其化学名为（Ｓ）－（－）－１０－（１－氨基－１－环丙基）－９－氟－３－甲基－２,３－二氢－７－氧代－７Ｈ－吡啶并［１,２,３－ｄｅ］［１,４］苯并噁嗪－６－羧酸。本品对革兰阴性菌和革兰阳性菌的活性均优于氧氟沙星［１］。它的合成路线按在喹诺酮母环形成之前或之后于１０－位引入１－氨基－１－环丙基而分为两类,现归纳如下。１　喹诺酮母环形成之前引入１－氨基－１－环丙基法此法以２,３,４…     

氯吡格雷合成路线图解

氯吡格雷 ( clopidogrel,1 ) ,化学名为 ( S) - α- ( 2 -氯苯基 ) - 6,7-二氢噻吩并 [3,2 - c]吡啶 - 5 ( 4 H)乙酸甲酯 ,系一种抗血小板聚集药 ,由法国山诺菲( Sanofi)公司研制 ,临床用其硫酸盐 ,商品名为Plavix。本品可抑制 ADP诱导的血小板聚集 ,作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定 ( ticlopidine) ,且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。1的合成路线国外报道很多 ,以起始原料分类可归纳为两条 (图 1 ) :　　 1 )以 2 - ( 2 -噻吩基 )乙胺 ( 3)为原料 ,经与甲醛缩合并在…