结合微管蛋白位点的小分子血管阻断剂的研究进展

血管阻断剂（vascular disrupting agents, VDAs）是能选择性损伤肿瘤相关血管的一类抗肿瘤药物。这类药物通过选择性地破坏肿瘤相关血管,阻断肿瘤组织的氧气和营养物质供应,造成继发的肿瘤细胞死亡,从而达到靶向治疗肿瘤的目的。目前已有10多个作用于微管蛋白的血管阻断剂进入临床研究,显示出良好的开发应用前景。本文对目前进入临床研究的VDAs进行综述。     

具有抗肿瘤作用的血管阻断剂AA404

奥克兰癌症学会研究中心合成的ASA404（DMXAA,曾用代号：AS1404）为具有较高活性的黄酮醋酸（FAA）类似物。尽管ASA404的分子靶点尚未最终确定,但可以明确的是,与其他小分子血管靶向药物不同,ASA404抑制肿瘤血流供应的作用并非是通过调节血管内皮细胞的微管蛋白细胞骨架。临床前研究发现其可诱导肿瘤组织内细胞因子的生成。这些细胞因子可产生多种间接效应（如提高免疫应答）,这使得ASA404成为进入临床研究的该类化合物中最有开发前景的一种。     

整合素阻断剂抗肿瘤药物研究进展

整合素是存在于细胞表面的跨膜糖蛋白受体,能介导细胞间的黏附,参与血管生成和肿瘤转移,与肿瘤的发生发展密切相关。以整合素为靶点进行抗肿瘤治疗,可有效抑制肿瘤的生长和转移。本文主要从抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物等方面对近年来整合素阻断剂抗肿瘤药物研究进展进行综述,并对整合素靶向给药的剂量问题进行了讨论。     

可抑制微管聚合的微生物来源的新抗肿瘤活性物质--cryptophycin

cryptophycin是从蓝藻的培养物中分离得到的一种能抑制微管生成的新型抗肿瘤活性物质,对多种肿瘤有活性。cryptophycin直接与微管蛋白作用,抑制微管生成,破坏微管动态装配,从而换制有丝分裂纺锤体的形成,进而影响细胞增殖。本文对cryptophycin的来源、结构、生物活性、作用机制以及构效关系等方面进行了综述。     

天然抗肿瘤药物的研究进展

从自然界寻找抗肿瘤药物具有广阔的前景。按照微管蛋白抑制剂、酶和酶抑制剂、新生血管抑制剂、干扰细胞信号转导通路、细胞毒作用、抗多药耐药等作用机理综述了具抗肿瘤活性的天然产物及其衍生物。     

可抑制微管聚合的微生物来源的新抗肿瘤活性物质——cryptophyci

cryptophycin是从蓝藻的培养物中分离得到的一种能抑制微管生成的新型抗肿瘤活性物质 ,对多种肿瘤有活性。cryptophycin直接与微管蛋白作用 ,抑制微管生成 ,破坏微管动态装配 ,从而抑制有丝分裂纺锤体的形成 ,进而影响细胞增殖。本文对 cryptophycin的来源、结构、生物活性、作用机制以及构效关系等方面进行了综述。     

微管抑制剂那可丁及其衍生物的抗肿瘤作用研究进展

过去几十年中，那可丁一直被用作镇咳药。近年来发现那可丁及其衍生物可作用于微管，抑制其动态不稳定性，从而干扰肿瘤细胞的有丝分裂，起到抗肿瘤作用。体内实验研究发现，那可丁及其衍生物抗肿瘤活性高、广谱、毒副作用不明显，有望被开发为抗肿瘤新药。     

肿瘤血管阻断剂vadimezan的合成

2,3-二甲基苯胺与水合氯醛、盐酸羟胺经缩合反应生成2,3-二甲基异亚硝基乙酞苯胺,经脱水环合、开环及重氮化水解得2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸,再与邻氯苯乙酸醚化和分子内付-克酰化反应制得肿瘤血管阻断剂vadimezan,总收率为40%.     

抗肿瘤血管生成的抗生素研究进展

毛细血管新生在胚胎发生、创伤愈合以及女性月经周期中是一种正常的生理过程。然而,一系列的实验证明,“实体瘤在三维空间进行性生长是血管生成依赖性的”。由于氧和营养物扩散的局限性,肿瘤生长到1～2mm~3之后进一步发展,血管生成是其必备条件。已知许多人体肿瘤的发育要经历一段缺乏血管的漫长血管前期。实体瘤一旦     

引起细胞微管超稳定的新型抗肿瘤活性物质epothilones的研究进展

epothilones是新近发现的产自纤维堆囊菌的新型大环内酯类化合物,具有与紫杉醇相似的稳定细胞微管的活性.尽管工作开展不久,但由于其良好的特性,已引起广泛关注.本文对epothilones的发酵产生、全化学合成、生物学活性、应用前景等方面已有的研究进展进行了全面综述.     

黄酮乙酸类衍生物肿瘤血管破坏剂的设计、合成及其抗肿瘤活性的初步评价

目的设计、合成一系列黄酮乙酸类衍生物肿瘤血管破坏剂,并测定其体外抗肿瘤活性。方法以邻羟基苯乙酮为起始原料,通过氯甲基化、氰基取代、水解以及缩合等反应得到相应的目标化合物;以5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)为阳性对照药,通过3种模型对目标化合物的抗肿瘤活性进行评价,包括采用Alpha LISA法检测目标化合物对RAW 264.7细胞的促TNF-α分泌作用、采用MTS法测定化合物的细胞毒作用,以及采用鸡胚绒毛尿囊膜模型测定化合物对鸡胚血管生成的影响。结果与结论合成的18个化合物均未见文献报道,其结果经1H-NMR、MS谱确证;活性评价结果表明有3个目标化合物在抗肿瘤测试中表现出较好的体外抗肿瘤活性。     

Tumour targeting by microtubule-depolymerising vascular disrupting agents

Low molecular weight vascular disrupting agents of the microtubule depolymerising family cause marked and selective disruption of the established tumour blood vessel network, resulting in tumour cell necrosis. The combretastatins are members of this family and these, together with several other related compounds, have undergone extensive preclinical testing and are now in clinical trials for cancer. Potentially, vascular disrupting agents can also interfere with angiogenesis and constitute a very promising group of novel cancer drugs. In vitro analysis of their signalling activities points to the endothelial cytoskeleton as being their major target and a key player in the events that culminate in vascular collapse. As more of these agents progress into the clinical setting, more research in this area is warranted in order to decipher exact mechanisms responsible for vascular disruption and to understand the reasons for drug selectivity for the tumour vasculature. This information is essential in order to identify new targets within the tumour vasculature and to improve present therapies.     

考布他汀A4类肿瘤血管破坏剂的研究进展

肿瘤血管破坏剂(VDA)是一类靶向肿瘤血管的抗肿瘤药物,能够快速、有选择地引发肿瘤组织内部既成血管的塌陷,阻断血液供应,从而引发肿瘤组织缺血性坏死。因此,VDA在治疗实体瘤方面具有很大的应用前景。其中,考布他汀A₄(CA4)疗效较好,但同时毒性较大。在寻找更特异性的VDA过程中,研究者合成了一系列CA4的类似物。本文分析了这些CA4类似物的结构,指出二芳基桥链的顺式构型为其特点,而且这些化合物与微管蛋白上的秋水仙碱作用位点结合,抑制微管蛋白的聚合。与传统抗肿瘤药物不同的是,CA4类VDA的抗肿瘤作用主要是通过选择性破坏肿瘤组织的血管系统实现的。同时,本文介绍了CA4类VDA的典型药物、影响CA4类VDA药效的肿瘤因素和宿主因素,以及为增强疗效和降低毒性作用而进行的联合用药情况。虽然CA4类VDA具有很大的应用前景,但目前还存在一些缺点,因而有必要继续寻找高效低毒的VDA,同时寻找可靠的生物标志物来指导VDA的临床用药也很有必要。     

人参皂苷衍生化及其抗肿瘤构效关系研究进展

人参皂苷为三萜类化合物,其某些衍生物在抑制肿瘤细胞生长或转移、诱导肿瘤细胞凋亡和分化、逆转肿瘤多药耐药等药理活性方面强于人参中主要的原生皂苷,人参皂苷衍生物作为抗肿瘤药物具有研究价值和开发前景。本文对人参皂苷衍生化的方法、主要衍生物及其抗肿瘤构效关系进行归纳总结,为新的抗肿瘤药物研究和开发提供参考。     

齐墩果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究

以天然产物齐墩果酸为先导化合物,经过氧化、酯化(酰化)、水解等反应设计合成了10个齐墩果酸衍生物,以HeLa、HepG2和BGC-823细胞为靶细胞,采用MTT法用吉非替尼和依托泊苷作阳性对照,进行初步的体外抗肿瘤活性筛选。结果表明,化合物5a对HepG2细胞、化合物7对HeLa细胞的抑制活性明显高于母体齐墩果酸。因此,化合物5a和7值得进一步研究。     

熊果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究

以天然产物熊果酸为先导化合物,经过氧化、酰化、酯化(酰化)、水解等反应设计合成了16个熊果酸衍生物,其中包括11个新五环三萜化合物,以HeLa、SKOV3和BGC-823细胞为靶细胞,MTT法进行初步的体外抗肿瘤活性研究。结果表明,化合物7a对HeLa细胞的抑制活性、化合物8a对SKOV3细胞的抑制活性均明显强于熊果酸,值得进一步研究。     

Anti-angiogenic and vascular disrupting effects of C9, a new microtubule-depolymerizing agent

Background and purpose:

The critical role of blood supply in the growth of solid tumours makes blood vessels an ideal target for anti-tumour drug discovery. The anti-angiogenic and vascular disrupting activities of C9, a newly synthesized microtubule-depolymerizing agent, were investigated with several in vitro and in vivo models. Possible mechanisms involved in its activity were also assessed.

Experimental approach:

Microtubule-depolymerizing actions were assessed by surface plasmon resonance binding, competitive inhibition and cytoskeleton immunofluorescence. Anti-angiogenic and vascular disrupting activities were tested on proliferation, migration, tube formation with human umbilical vein endothelial cells, and in rat aortic ring, chick chorioallantoic membrane and Matrigel plug assays. Western blots and Rho activation assays were employed to examine the role of Raf-MEK-ERK (mitogen-activated ERK kinase, extracellular signal-regulated kinase) and Rho/Rho kinase signalling.

Key results:

C9 inhibited proliferation, migration and tube formation of endothelial cells and inhibited angiogenesis in aortic ring and chick chorioallantoic membrane assays. C9 induced disassembly of microtubules in endothelial cells and down-regulated Raf-MEK-ERK signalling activated by pro-angiogenic factors. In addition, C9 disrupted capillary-like networks and newly formed vessels in vitro and rapidly decreased perfusion of neovasculature in vivo. Endothelial cell contraction and membrane blebbing induced by C9 in neovasculature was dependent on the Rho/Rho kinase pathway.

Conclusions and implications:

Anti-angiogenic and vascular disruption by C9 was associated with changes in morphology and function of endothelial cells, involving the Raf-MEK-ERK and Rho/Rho kinase signalling pathways. These findings strongly suggest that C9 is a new microtubule-binding agent that could effectively target tumour vasculature.     

丹皮酚衍生物的合成及其抗肿瘤细胞增殖研究

以间苯二酚为原料, 经过酰化、醚化反应合成了15个丹皮酚及其衍生物, 以HeLa、MCF-7细胞为靶细胞, 采用MTT法进行了初步的体外抗肿瘤活性研究。结果表明, 4-位甲氧基是丹皮酚抗肿瘤活性的增效官能 团, 酮羰基侧链为丹皮酚抗肿瘤活性的必需官能团, 与羰基相连侧链的碳原子数小于4时, 随着侧链的延长其抗肿瘤细胞增殖活性会不断加强, 优选出的化合物2d对HeLa和MCF-7细胞株具有较显著的抗增殖活性, IC₅₀值分别为2.67和4.74 μmol·L⁻¹, 这为丹皮酚抗肿瘤活性构效关系的研究打下了基础, 值得进一步研究。     

喜树碱抗肿瘤作用机制研究进展

喜树碱(Camptothec in CPT)能稳定拓扑异构酶Ⅰ和DNA的共价化合物,形成了三元可解离复合物,通过复制冲突模型造成DNA损伤,最终导致细胞死亡。但是DNA损伤后引起凋亡的具体分子机制还不清楚。本文简述喜树碱的可能多种抗肿瘤机制,包括不同细胞凋亡通路、信号通路,细胞周期,以及端粒损伤作用。并且CPT的作用可能是剂量和时间依赖的双相性,其抗肿瘤的作用机制也有根本上的不同。