Toll样受体信号通路与缺血性中风炎症反应机制的研究进展

Toll样受体既是机体天然免疫信号受体,同时也是炎症信号受体,在脑缺血发生后通过MyD88依赖性途径和TRIF依赖性途径参与炎症级联反应。阻断或者激活相应的Toll样受体信号传导通路,可有效抑制脑缺血急性期炎症级联反应的发生、发展,减轻炎性损伤。干预Toll样受体信号传导通路是脑缺血后抗炎治疗的途径之一。     

Toll样受体4对巨噬细胞脂周素2表达的影响

目的研究细菌脂多糖(LPS)对巨噬细胞脂周素2表达的影响并揭示其分子机制。方法应用半定量PCR和Western blotting分别测定LPS对脂周素2信使RNA和蛋白表达的影响。应用荧光素酶活性分析方法检验LPS对脂周素2启动子活性的影响。结果 LPS以浓度及时间依赖方式上调巨噬细胞脂周素2表达。LPS在转录水平刺激脂周素2表达并且这一诱导过程需要AP-1的活性。结论 TLR4信号通过刺激转录活性进而促进巨噬细胞脂周素2表达。     

TLR9与实验性自身免疫性脑脊髓炎

Toll样受体9(toll-like receptor 9,TLR9)通过识别细菌和病毒DNA中未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG DNA)序列激活天然免疫应答和获得性免疫应答,从而促进宿主抵抗感染性疾病。但一定条件下,TLR9活化亦可促发某些自身免疫性疾病如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。该文就TLR9的结构、配体、信号转导通路及TLR9在EAE中的作用机制进行综述。     

树突状细胞负载Tα146-162预防实验性自身免疫性重症肌无力的实验研究

目的探讨负载电鳗乙酰胆碱受体(TAChR)免疫优势肽段α146-162(Tα146-162)的不成熟髓源树突状细胞(iMDC),即Tα146-162-iMDC对实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的预防作用及其机制。方法(1)24只C57BL/6小鼠随机分为Tα146-162-iMDC组、iMDC组、对照组、正常组,每组6只。Tα146-162-iMDC组、iMDC组和对照组小鼠皮下注射TAChR抗原乳剂(作为第0天)。第7天,Tα146-162-iMDC组皮下注射Tα146-162-iMDC,iMDC组和对照组分别注射对照iMDC和磷酸盐缓冲液(PBS)。正常组小鼠不做干预。第14天检测淋巴细胞增殖反应。(2)另外24只C57BL/6小鼠随机分为预防组和EAMG组。每只小鼠在第0、30、60天皮下注射抗原乳剂诱导EAMG。预防组每次免疫后3d皮下注射Tα146-162-iMDC,对照组皮下注射PBS。观察发病情况并进行肌力评分。第90天结束观察。(3)3H-TdR掺入法检测淋巴细胞增殖反应,酶联免疫吸附实验检测淋巴细胞培养液上清中干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-6的含量。结果(1)Tα146-162-iMDC组、iMDC组、对照组和正常组TAChR特异性淋巴细胞增殖反应值(放射性荧光闪烁计数)分别为3314·1±571·3、7717·5±1283·4、8608·6±1458·9、922·9±109·3,与iMDC组和对照组相比,Tα146-162-iMDC组抗原特异性淋巴细胞增殖反应显著降低(P<0·01)。(2)预防组和EAMG组临床评分分别为(0·33±0·65)、(1·46±1·08)分,差异有统计学意义(P<0·01);预防组和EAMG组发病率分别为3/12(25%)和9/12(75%)只,差异有统计学意义(P<0·05)。(3)预防组和EAMG组TAChR特异性淋巴细胞增殖反应值分别为3347·6±556·9、9416·2±1546·5,预防组显著低于EAMG组(P<0·01)。(4)预防组和EAMG组淋巴细胞在TAChR刺激下分泌IFN-γ分别为(117·6±18·5)、(363·1±63·2)pg/ml,分泌IL-6为(49·7±9·9)、(90·6±13·6)pg/ml;与EAMG组相比,预防组淋巴细胞抗原特异性IFN-γ、IL-6分泌显著减少(P<0·01)。结论Tα146-162-iMDC能抑制TAChR预致敏T细胞免疫反应,预防EAMG的发生。Tα146-162-iMDC诱导免疫耐受与抗原特异性淋巴细胞增殖和IFN-γ、IL-6的分泌降低有关。     

激活Hacat细胞表面Toll样受体促进创面愈合的机制★

目的：细胞表面Toll样受体对激发先天性免疫、抵抗微生物感染有重要作用。最近研究发现激活细胞表面Toll样受体不仅可以预防微生物感染，还可以促进组织再生。实验通过脂多糖激活体外培养的角质细胞株Hacat细胞表面Toll样受体，观察其促进创面愈合的可能机制。 方法：实验于2007-07在解放军第四军医大学西京医院烧伤与皮肤外科完成。①实验分组及方法：角质细胞株Hacat由解放军第四军医大学西京医院皮肤科馈赠；脂多糖为Sigma公司产品；小鼠抗人Toll样受体2单克隆抗体、兔抗人Toll样受体4多克隆抗体购于ebioscience公司。体外培养Hacat细胞，根据脂多糖(500 ng/L)与Hacat细胞共培养24，48，72 h将细胞随机分为脂多糖作用24 h 组、脂多糖作用48 h 组、脂多糖作用72 h 组，另设对照组，只加溶剂二甲基亚枫。②实验评估：蛋白免疫印迹技术检测脂多糖对Hacat细胞Toll样受体2、Toll样受体4及核因子-κB表达的影响；荧光定量聚合酶链反应检测脂多糖作用后Hacat细胞内基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9及血管内皮生长因子的表达。 结果：光学显微镜下正常人皮肤表皮及角质细胞Toll样受体2、Toll样受体4表达呈蓝黑色；脂多糖作用于Hacat细胞24，48，72 h 后Toll样受体2、Toll样受体4、核因子-κB表达均高于对照组（P < 0.01）。与对照组相比，其他3组基质金属蛋白酶3及血管内皮生长因子表达均增高（P < 0.01，P < 0.05）。脂多糖作用24 h 组基质金属蛋白酶9表达与对照组差异无显著性（P > 0.05），脂多糖作用48，72 h 组与对照组比较，差异显著（P < 0.05）。 结论：激活Hacat细胞表面Toll样受体有促进创面愈合作用，其机制可能与脂多糖作用于Toll样受体从而激活核因子-κB信号传导通路促进细胞释放基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9及血管内皮生长因子等因素有关。     

Toll样受体9信号通路及其临床应用

Toll样受体(TLR)家族成员在机体固有免疫和获得性免疫应答中发挥重要的调节作用,它们通过识别各种外源性及内源性配体来实现其免疫调节的功能.其中TLR9已经被证实能够识别细菌、病毒或寄生虫DNA中的特异基序CpG,从而激活细胞内信号通路进一步促使细胞因子释放增多,启动机体对病原体的免疫应答.这一发现具有重要的生物学意义与临床价值.它不仅为研究机体抗感染免疫应答提供新的实验和理论依据,更为CpG—DNA应用于感染性疾病、变态反应性疾病和肿瘤等疾病的治疗提供新的思路.现主要讨论TLR9信号通路、配体及TLR9配体在临床疾病治疗中的意义.     

Toll样受体4在乙醇所致的小胶质细胞激活中的作用

滥用乙醇可以导致脑损害以及神经系统退行性变,但是其对脑损害的神经性炎性反应方面机制的研究还不明确。近年相关研究结果显示小胶质细胞作为中枢神经系统的主要炎性细胞,在乙醇所致的神经性炎性反应中作用非常重要。Toll样受体4(TLR4)是固有免疫系统中的一个重要模式识别受体,在脑损害和神经系统退行性变中起到重要作用。乙醇通过TLR4信号通路激活小胶质细胞,诱导炎性反应介质释放和细胞死亡而导致脑损害,抑制TLR4信号通路可能对减轻乙醇所致的神经性炎性损害具有重要意义。本文对Toll样受体4在乙醇所致的小胶质细胞激活中的作用做一综述。     

炎症反应介导缺血性脑损伤的机制研究进展

脑缺血诱导的缺血性脑损伤涉及一系列复杂的病理生理机制,包括兴奋性氨基酸中毒、离子稳态的失衡、梗死周边区去极化、血脑屏障的破坏、自由基损伤、炎症反应、神经元凋亡等,这些不同的病理生理机制在缺血脑组织中呈现时间、空间变化的动态过程[1].     

皮肌炎肌组织中浆细胞样树突状细胞的病理学特点

目的 研究皮肌炎肌组织中浆细胞样树突状细胞(pDC)的病理学特点,探讨其病理学意义.方法 收集30例皮肌炎及25例多发性肌炎(PM)患者的肌肉活体组织标本,全部行HE染色、免疫组织化学(抗CD303分子及抗CD68分子)染色.结果 肌活体组织检查病理示,30例皮肌炎中25例可见典型束周萎缩,伴肌束膜明显增宽,5例束周萎缩不典型,但于肌束周边可见小群坏死或再生纤维;14例可见束周凿空样纤维;17例可见肌束膜内血管周围炎,6例于肌内膜可见灶性炎症细胞浸润.免疫组织化学染色示,19例在肌束膜及血管周围可见较多巨噬细胞浸润;20例可见较多pDC浸润,其中,15例此细胞仅位于宽大肌束膜内血管周围的灶性炎细胞区域,3例仅位于肌内膜灶性炎症细胞区域,2例pDC在上述2个部位均存在.25例PM患者的主要病理改变为坏死、再生纤维及炎症细胞浸润,免疫组织化学染色在血管周围灶性炎症细胞区域未发现或偶见少量散在pDC的浸润.结论 在PM患者肌组织中未发现或偶见少量散在pDC的浸润,而在皮肌炎患者肌组织内可见显著pDC的浸润,且其主要在宽大肌束膜内的血管周围分布的特点提示可能与皮肌炎束周萎缩的形成有关.

Abstract：

Objective To study the histological features of plasmacytoid dendritic cells (pDC) in muscle tissue affected by dermatomyositis (DM) and to discuss the pathological significations of pDC.Methods Muscle tissues from 30 cases of DM and 25 cases of polymyositis (PM) were collected.HE stain, immunohistochemistry studies were carried out in all muscle samples.Results Pathological features of DM included: perifascicular atrophy (25/30); punched-out fiber (14/30); perivasculitis (17/30),inflammatory infiltration in the endomysium(6/30).Using immunohistochemistry study, 19 cases from DM were infiltrated by macrophages which are CD68 positive and CD303 negative, 20 cases with DM were infiltrated by pDC which are CD303 positive.The location of pDC were: perivascular of interfascicular septae only (15/20); endomysium only (3/20) and both (2/20).Myopathic damage such as necrotic and regenerating fibers and inflammatory infiltration could be seen in PM.There was few pDC infiltration in PM.Conclusions There is few pDC in muscle tissue affected by PM and many pDC in muscle tissue affected by DM with infiltration mainly in the wide interfascicular septae.pDC may be connected to perifascicular atrophy and play a roll in the pathogenesis of DM.     

炎症信号受体TLR4在脑出血大鼠血肿周围脑组织的表达

目的探讨TLR4在脑出血大鼠血肿周围脑组织中的表达变化及其作用。方法采用自体尾动脉血注入法制作脑出血大鼠模型,采用免疫组织化学方法观察大鼠脑组织TLR4蛋白表达,反转录多聚酶链反应(RT-PCR)方法检测大鼠脑组织TLR4mRNA的相对表达。结果脑出血大鼠脑组织TLR4免疫阳性产物较对照组明显增加(P<0.01),同时伴有脑组织TLR4mRNA相对表达上调(P<0.05)。结论脑出血大鼠模型TLR4表达增高,提示TLR4在脑出血炎症损伤中具有一定作用。     

打开心灵这扇窗

最近一个叫做“达芬奇”的家具品牌真是出尽了风头,连续多日天天上中央台的新闻,不过并不是什么好事,而是这个牌子的家具以次充好,并利用国人热衷洋品牌的心理把明明是国内生产的家具说成是原装意大利进口的高档家具(图1).当初这家公司的老总拍着胸脯信誓旦旦的以全体员工和公司品牌的信誉担保所售家具全部货真价实,那么现在她又该如何收场呢? 所以起了个响当当的名字,并不意味着就可以做成响当当的品牌,如果没有实力、没有诚信、没有耐心,最终还是会与成功失之交臂.说到这里,不禁想到艺术巨匠达芬奇的那幅名作《蒙娜丽莎》,历经五百年,旷世奇作,而很多科学家和历史学家甚至终生致力于这幅名画的研究.     

Tuning Your Priors to the World

The idea that perceptual and cognitive systems must incorporate knowledge about the structure of the environment has become a central dogma of cognitive theory. In a Bayesian context, this idea is often realized in terms of “tuning the prior”—widely assumed to mean adjusting prior probabilities so that they match the frequencies of events in the world. This kind of “ecological” tuning has often been held up as an ideal of inference, in fact defining an “ideal observer.” But widespread as this viewpoint is, it directly contradicts Bayesian philosophy of probability, which views probabilities as degrees of belief rather than relative frequencies, and explicitly denies that they are objective characteristics of the world. Moreover, tuning the prior to observed environmental frequencies is subject to overfitting, meaning in this context overtuning to the environment, which leads (ironically) to poor performance in future encounters with the same environment. Whenever there is uncertainty about the environment—which there almost always is—an agent's prior should be biased away from ecological relative frequencies and toward simpler and more entropic priors.     

Voice in the Garden

The aim of this paper is to substitute a psychoanalytic frame for the existential and even nihilistic context in which Beckett's writing has long been explored. When considered in light of Beckett's life experience, what comes to the fore is why he wrote as he did—plays and fiction in which physical decrepitude is the sine qua non of each characterization and stasis the plight of all who inhabit the author's imaginative world. Philosophical interpretations of the metaphor for the human condition that characterizes the ensemble of Beckett's work are always of interest. But why does this metaphor predominate? How was making art of therapeutic value for the author? In a word, what was the origin of his preoccupation and what dynamic purpose did its textual and theatrical rendering serve?