毒物动力学及与毒效动力学的联接

本文简要报告了肼、甲基肼、偏二甲基肼、苯乙烯、芥氧氮丙烷、丙二醇二硝酸酯、1-和2-位的丙二醇一硝酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸环氧丙酯、硫膦、甲胺磷的毒物力动学研究结果。结合我们的实际经验,本文讨论了毒物动力学研究的主要目的、对象、内容和范围、经皮接触和吸入接触的毒物动力学研究、毒物动力学与毒效动力学的联接和在毒理学研究中毒物动力学与毒效动力学同步模型的应用。     

毒代动力学的研究进展

毒代动力学是对毒物(或某种化合物)进入血液的几率以及进入体内后产生何种情况的描述,即研究毒物在体内的量变规律及其对机体造成何种毒性影响的一门学科,常依据药代动力学(pharmacokinetics)的方法和原理如房室模型系数和数学运算模式计算多种毒物动力学参数,以探讨毒性发生和发展的规律.     

比格犬口服西格列羧的毒代动力学

目的研究治疗糖尿病新药西格列羧长期毒性剂量下,原形药物在比格犬体内的毒代动力学,以评价西格列羧的全身暴露水平,确定暴露水平与给药剂量和性别的相互关系。方法采用高效液相色谱-紫外检测的方法分析比格犬血浆中的药物浓度。结果比格犬每天给药1次(6,18和54 mg.kg-1)连续14 d,d 1给药后雌性比格犬的平均AUC(0-T)值为3.4,8.4和33.0 mg.h.L-1,雄性比格犬的平均AUC(0-T)值为4.2,5.9和32.3 mg.h.L-1,d 14给药后雌性比格犬的平均AUC(0-T)值为2.5,13.9和16.0 mg.h.L-1,雄性比格犬的平均AUC(0-T)值为2.0,18.6和15.5 mg.h.L-1,对所有的剂量水平和两种性别平均AUC(0-T)值大部分与剂量相关。平均cmax值大部分也与剂量相关增高,第1次给药后雌性比格犬的平均cmax值为0.45,1.59和4.93 mg.L-1,雄性比格犬的平均cmax值为0.94,1.43和8.69mg.L-1,d 14给药后雌性比格犬的平均cmax值为0.40,2.97和3.49 mg.L-1,雄性比格犬的平均cmax值为0.39,4.16和4.01 mg.L-1。平均tmax值为2~8 h,表明吸收比较缓慢。消除半衰期t1/2在1.6~5.7 h之间,大部分为2~3 h。结论西格列羧原形药物的全身暴露水平与给药剂量的相关性为:单次给药后正相关,连续14 d给药后中高剂量组的相关性不明显。     

毒代动力学在军事毒理学研究中的意义和应用

毒代动力学在军事毒理学研究中的意义和应用关勇彪张宝真军事毒理学（Ｍｉｌｔｉｔａｒｙｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）是研究化学战剂、放射性核素、军事工业毒物及在军事环境和军事活动中遇到的其它外源性化学物对生物体的危害、毒作用机理及其医学防护的科学。毒代动力学（Ｔ...     

新药安全性评价中的毒代动力学研究

根据国际上新药研究的情况,绝大多数的新化合物可能因为安全性或有效性的问题在研发过程中被淘汰。尤其是在安全性方面,只有对新化合物进行了充分的临床前安全性研究,才可能根据利弊权衡思路考虑药物向临床试验推进。新化合物的临床前毒理学研究可根据常规的毒理学试验要求来进行。但为了评价毒理学试验间的关联性,毒理学试验与药效学试验的关联性,毒理学研究结果对临床试验特别是临床I期耐受试验的支持作用,创新药的毒理学研究需伴随进行毒代动力学的试验研究。1毒代动力学的定义ICH在毒代动力学指导原则中,对其定义进行了如下描述:毒代…     

家兔体内酮康唑肝毒性和毒代动力学

AIM: To study the relationship between hepatotoxicity and toxicokinetics of ketoconazole in rabbits. METHODS:Normal rabbits were given intragastric gavage ketoconazole 40, 80, and 160 mg/kg. Ketoconazole plasma concentrations were measured by high performance liquid chromatography. Toxicokinetic parameters were determinedfrom the plasma concentration-time data with the 3P97 software package. Activities of serum glutamate-pyruvatetransaminase and glutamate-oxalate-transaminase and hepatic histopathological changes were observed at 36 h afteradministration. The relationship between hepatotoxicity and toxicokinetic parameters of ketoconazole was analyzedby linear correlation. RESULTS: The concentration-time curves of three doses of ketoconazole fitted well into atwo-compartment model. The proportional increase in the area under the plasma concentration-time curve (AUC)was more than that in the dose after the dose reached 80 mg/kg. Ketoconazole resulted in a marked elevation in theenzyme activities and significant damage of hepatocytes. Hepatotoxicity induced by ketoconazole was correlated tothe dose, clearance (CL), maximum plasma concentration (Cmax), and most closely correlated to AUC when it wasassessed by elevation transaminases in serum. CONCLUSION: The severity of ketoconazole-induced hepatotoxicity was closely related to the exposure level (AUC) of the drug.     

甲胺磷在小鼠体内的毒物动力学及其毒动—毒效同步模型初探

用GC-FPD法测定血中甲胺磷(MAP)浓度,研究了小鼠静脉注射(iv)、单次灌胃(ig)和反复15天ig4.94mg/kgMAP 的毒物动力学(PK),以ChE 抑制率为毒效学指标,对单次ig MAP 的毒物动力学-毒效学(PK-PD)同步模型进行了初步探讨。结果表明iv MAP呈三室开放模型,ig呈一级吸收一室开放模型。PK参数表明,MAP 经小鼠消化道吸收快且完全,周身分布,周室稍富集,消除快,物质蓄积作用弱。单次ig血MAP浓度与ChE抑制率呈一逆时方向的时滞环。PK-PD 同步模型拟合表明Imax为74.1％,出现1/2Imax所需的效应室MAP浓度IC_(50)为0.25μg/ml~(-1),Keo为0.732h~(-1)。     

斑马鱼模型在药物非临床毒代动力学研究中的应用

斑马鱼是一种简单的生物实验动物,拥有和哺乳动物相似的生物结构与生理功能。斑马鱼模型在药物毒代动力学的研究应用前景十分广阔,采用斑马鱼模型研究药物在体吸收、分布和代谢过程,能够减少实验研究的假阴性或假阳性结果,提高实验准确性;采用斑马鱼模型进行一般毒理学实验的毒代动力学研究,有助于一般毒理学实验研究的剂量选择和靶器官确定;采用斑马鱼模型进行生殖与发育毒性实验的毒代动力学研究,可以提高生殖与发育毒性实验的预测性。本文主要就以上几个方面对药物在斑马鱼体内的吸收、分布和代谢过程以及该模型在药物非临床毒代动力学中的应用进行论述。     

雷公藤甲素在Beagle犬体内毒代动力学研究

目的：探索性研究雷公藤甲素在犬体内的毒代动力学特征,并观察其毒性反应,为雷公藤甲素毒性机制的深入研究提供研究数据.方法：25只Beagle犬随机分为5组,分别为灌胃给药A组（高剂量,0.1 mg/kg）、B组（中剂量,0.08 mg/kg）、C组（低剂量,0.05mg/kg）,静脉给药D组（0.08 mg/kg）和空白对照组E组,连续给药14d,于给药第1、7和14天采集血样或组织样本供毒代动力学研究及毒性检查（血常规、血生化、病理切片）;14 d给药过程中进行临床症状观察.结果：雷公藤甲素给药后第1天和第14天,静注和口服药代参数均有所变化,静注AUC0-从145.86增加到276.24 ng· h·mL-1,CL从548.45降到301.89mL·h^-1·kg^-1;口服高剂量 AUC0-∞从 151.54 增加到289.98 ng·h·mL^-1,Cmax从44.49增加到75.26 ng/mL;口服中剂量AUC0-∞从37.78增加到61.65 ng· h·mL^-1,Cmax从44.49增加到75.26 ng/mL;口服低剂量AUC0-∞从67.92增加到143.98 ng·h·mL^-1,Cmax从24.05增加到38.07 ng/mL.MRT、T1/2延长.毒性观察结果显示,毒性呈剂量和时间相关性,均出现不同程度的胃肠道反应,肝功能受损,白细胞降低等.结论：本文探索性研究了雷公藤甲素在犬体内的毒代动力学的性质,提示胃肠道和肝脏可能是两个主要的毒性靶器官,同时研究发现给药途径对雷公藤甲素的安全性有较大影响.     

大鼠静注苯妥英钠的毒代动力学研究

目的：探讨苯妥英钠（DPH—Na）在大鼠血液的毒代动力学规律及组织分布。方法：大鼠静注中毒剂量DPH-Na后采集血液及组织样品,HPLC法测定其血浆及组织中药物浓度,分别用隔室模型拟合和米曼氏方程计算毒代动力学参数,并比较各组织中药物浓度。结果：DPH-Na静注中毒剂量后,在大鼠体内符合二室模型过程,主要毒代动力学参数：Cmax=（61．31±7．09）ug·ml^-1,t1／2a：（0．18±0．08）h,t1／2 B：（2．60±0．52）h,AUC=（147．22±29．16）（ug·ml^-1）·h,CL=（0．15±0．02）L·h^-1。按米曼氏方程解析所得主要毒代动力学参数：Vm=（10．42±5．33）ug·ml^-1·h^-1,Km=（66．65±13．71）ug·ml^-1,其余毒代动力学参数与二室模型拟合结果无明显差异（P〉0．05）。DPH-Na在各组织中的浓度顺序依次为：肺〉肾〉肝〉心〉脑。结论：DPH-Na在大鼠体内的毒代动力学与药物动力学规律有差异,其中毒后在体内消除减慢,血液及组织中可能大量蓄积。     

毒代动力学在药物中毒临床解救中的应用概况

毒代动力学研究是将药动学的原理和研究方法应用于毒性剂量下药物体内过程的一门科学,研究毒性剂量下药物的吸收、分布、代谢、排泄特点,通过毒代动力学参数AUC、Cmax、tmax、t1/2等反映药物全身暴露情况,进而探讨药物毒性发生和发展的规律。常用的分析方法包括HPLC、LC-MS、LC-MS-MS、GC、GS-MS和CE等。毒代动力学研究的临床应用研究资料较少,涉及药物主要包括精神和神经系统药物,少数为心血管系统药物、胰岛素和毒性中草药等。本综述对药代动力学在药物中毒临床解救中的应用情况进行了介绍。     

家兔敌敌畏代谢动力学与胆碱酯酶抑制毒效动力学的关系

用比色法测定全血中敌敌畏浓度求得其ｉｖ及ｉｇ的房室模型及系列毒代动力学参数．ｉｖ时呈三房室分布，ｔ１／２β＝１７２ｍｉｎ，Ｖｃ＝０．６１Ｌｋｇ－１；ｉｇ时呈二房室分布，ｔ１／２β＝１２６ｍｉｎ，ｋａ＝０．４９ｍｉｎ－１，Ｆ＝０．３９０．用Ｅｌｍａｎ氏法测定全血胆碱酯酶活性求得敌敌畏的毒效动力学参数．证明两种动力学的曲线型基本一致且同步变化，但毒效动力学曲线的斜率较小．敌敌畏ｉｇ中毒时ｉｖ碘解磷定，对敌敌畏毒代动力学没有影响，但对毒效动力学有明显影响，使斜率增加约３倍．离体实验敌敌畏抑制全血胆碱脂酶活性的浓度－效应关系与在体者基本一致，故离体的浓度－效应关系配合以在体的时间－效应关系，可推测出在体的时间－浓度关系．     

马兜铃酸I在大鼠体内的毒代动力学

目的采用重复多次给药毒性研究的三种剂量对马兜铃酸I进行毒代动力学的初步研究，了解在毒性实验条件下马兜铃酸I所达到的全身暴露与毒性之间的内在联系，为安全性评价和毒性机制的研究提供参考资料。方法分别灌胃给予大鼠马兜铃酸I 30、15、5mg·kg^-1，每天1次，连续14d，测定不同时间点的血浆药物浓度，用DAS药动学程序对血药浓度-时间数据进行拟合并计算毒代动力学参数。结果高、中、低三个剂量组的半衰期（t1/2）分别为（14．29±3．98）、（41．67±21．96）、（144．83±50．43）h，达峰时间（Tmax）分别为（0．10±0．06）、（0．08±0．00）、（0．08±0．00）h，峰浓度（Cmax）分别为（3．02±1．72）、（2．39±2．00）、（1．47±0．78）mg·L^-1，曲线下面积AUC（0-24）分别为（8．47±3．08）、（9．36±2．31）、（7．49±0．46）mg·L^-1·h。AUC及Cmax与剂量均不呈比例，且三种剂量的半衰期相差较远。结论马兜铃酸I能迅速吸收入血，随后浓度逐渐降低，于24h后仅存微量。在毒性剂量下，马兜铃酸I在大鼠体内的毒代动力学过程出现了一定程度的变化，具有非线性动力学性质。     

马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内的毒代动力学

目的 采用重复多次给药毒性研究的三种剂量对马兜铃酸I进行毒代动力学的初步研究,了解在毒性实验条件下马兜铃酸I所达到的全身暴露与毒性之间的内在联系,为安全性评价和毒性机制的研究提供参考资料.方法 分别灌胃给予大鼠马兜铃酸I30、15、5 mg·kg-1,每天1次,连续14 d,测定不同时间点的血浆药物浓度,用DAS药动学程序对血药浓度一时间数据进行拟合并计算毒代动力学参数.结果 高、中、低三个剂量组的半衰期(t1/2)分别为(14.29±3.98)、(41.67±21.96)、(144.83±50.43)h,达峰时间(Tmax)分别为(0.10±0.6)、(0.08±0.00)、(0.08±0.00)h,峰浓度(Cmax)分别为(3.02±1.72)、(2.39±2.00)、(1.47±0.78)mg·L-1,曲线下面积AUC(0-24)分别为(8.47±3.08)、(9.36±2.31)、(7.49±0.46)nag·L-1·h.AUC及Cmax与剂量均不呈比例,且三种剂量的半衰期相差较远.结论 马兜铃酸I能迅速吸入血,随后浓度逐渐降低,于24 h后仅存微量.在毒性剂量下,马兜铃酸I在大鼠体内的毒代动力学过程出现了一定程度的变化,具有非线性动力学性质.     

含毒性药材中药复方制剂毒代动力学研究的探讨

目前,大部分毒性药材的毒性成分未进行过药代/毒代动力学研究,甚至受试物检测分析也未能强制要求,且多数毒性成分无相关对照品可用。因此,建议鼓励和加强基础科学研究,引导其药代/毒代动力学方法学的建立和验证,从而提高含毒性药材的中药复方制剂的风险控制。本文对中药毒性药材的概念及其毒性成分和毒性作用进行了阐述,并针对含毒性药材的中药复方制剂毒代动力学研究进行了探讨。     

吸入的甲基肼在家兔体内的毒代动力学

家兔吸入111±4和162±12mg/m~3及恒速静脉输注2.1±0.1和4.1±0.1 mg·kg~(-1)·h~(-1)甲基肼(MMH),均以一室模型在体内配置,iv MMH呈二室模型。MMH经呼吸道的吸收,与恒速静脉输注一样,为表观零级速度过程。经呼吸道的滞留率高、稳定,不受吸入气中MMH浓度和动物通气量变化的影响。MMH在家兔体内分布快,呈周身分布,周室稍富集。消除较快,物质蓄积性弱;消除速度与染毒水平有一定的依赖关系,有消除饱和的趋势。肾清除只占机体总清除的50％左右,提示存在肾外消除途径。此外,对估算MMH吸入染毒的表观零级吸收速度常数k_0和实际吸收剂量Da的简化方法进行了探讨。     

大鼠口服雄黄后砷的药物动力学与毒代动力学研究

目的：探讨大鼠口服不同剂量雄黄后砷的药动学及毒代动力学规律。方法：氢化物发生．原子荧光光谱法测定大鼠单次灌胃3．5g·kg^-1和7．0g·kg^-1。雄黄后不同时间的血及组织中砷含量,拟合药动学模型,计算药动学参数。结果：大鼠单次口服雄黄后砷的药动学特征符合一室模型,3．5g·kg^-1和7．0g·kg^-1两个剂量组主要药动学和毒代动力学参数分别为：t1／2：15．87h和16．87h;Cmax：3．74×10^2μg·L^-1和6．89×10^2μg·L^-1;AUC0—6：9．86×10^3μg·h·L^-1和1．69×10^4μg·h·L^-1。砷在各组织均有分布,以肝、肾中含量最高。结论：大鼠口服不同剂量雄黄后砷在大鼠血中的药动学过程基本一致,在体内可造成蓄积。     

苦参素的毒代动力学及其对胆碱酯酶的作用

目的探讨苦参素连续给药21d毒代动力学及其对胆碱酯酶(CHE)的影响。方法18只Beagle犬随机分为对照组、苦参素口服给药组和注射给药组,以20mg/kg的剂量每天给药,连续21d。在给药后第1天时、第7天、第14天、第21天分别取血测定全血胆碱酯酶活力。分别在第一次给药后和末次给药后0.5、1、2、3、4和5h取血,采用HPLC法和LC-MS测定血清苦参素及其代谢产物,采用全自动生化分析仪测定血清总蛋白(TP)、总胆红素(TBIL)、尿素氮(BUN)、血糖(GLU)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、碱性磷酸酶(ALP)、肌酐(CRE)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、肌酸磷酸肌酶(CK)、胆固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酸(ALT)。结果在给药第1~14天口服和注射给药组全血胆碱酯酶活力比对照组明显升高,给药第21d,给药组全血胆碱酯酶活力降低到对照组水平,但血清胆固醇、三酰甘油水平比对照组明显升高。在给药第21天,HPLC分析发现,第15~26min有3个新的代谢产物峰出现(苦参素的出峰时间为31min),经LC-MS初步分析该化合物比苦参素的相对分子量分别增加了76×103,98×103,和190×103,其化学成分正在进一步分析中。结论Beagle犬连续给药21d,全血胆碱酯酶活力未见明显降低,胆固醇和三酰甘油水平比对照组明显升高。HPLC分析发现新的产物,其化学分析正在进行中。