一种作为β-内酰胺酶抑制剂的β-内酰胺砜化合物

CP—45899是一种青霉烷酸砜,结构式如图。它是一种许多革兰氏阳性菌和阴性菌及厌氧菌产生的β-内酰胺酶抑制剂。CP—45899对金葡菌或表皮葡萄球菌等大部份革兰氏阳性球菌及大多数肠杆菌科和绿脓杆菌抗菌活力很低。但对淋病双球菌和脑膜炎奈瑟氏菌0.1—6.2μg/ml 有效。对从临床分离的283个菌株活力试验,CP—45899与氨苄青霉素联用,对含β-内酰胺酶菌株66%有完全协同作用(即两种药物 MIC 值减少四倍)和25%有部份     

氮脒青霉素单独和联合β-内酰胺抗生素产生的细菌形态学变化

作者应用扫描电子显微技术研究氮(?)脒青霉素单独或联合几种β-内酰胺抗生素对体外和鼠体内的细菌形态学变化。分离的细菌有大肠杆菌257、503-19、736和肺炎杆菌HE7。联合的抗生素有氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、羧苄青霉素、头孢菌素Ⅳ、羟苄四唑头孢菌素、头孢菌素Ⅰ、噻吩甲氧头孢菌素、唑啉头孢菌素。抗生素单独或按一定比     

β—内酰胺酶抑制剂与抗生素耐药性的逆转

细菌对β—内酰胺类抗生素(青霉素类、头孢菌素类及其相关抗生素如头霉素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单酰胺菌素类)产生耐药性的最重要机理是产生β—内酰胺酶。该酶能水解药物分子中的β—内酰胺键而使其失活。对于青霉素类,反应产物是青霉噻唑酸。头孢菌素类等则分解为较小分子产物。许多细菌产生β—内酰胺酶,一些细菌编码酶的基因位于染色体上,其余的则由染色体外成份介导,或由质粒介导,或由转座子介导。     

β-内酰胺酶的稳定性对β-内酰胺抗生素亚结构的依赖性

引言细菌产生的β-内酰胺酶通过水解β-内酰胺键使β-内酰胺抗生素失活.Fleming发现了青霉素,同时也提供了鉴定β-内酰胺酶所需要的β-内酰胺底物.后来,Abraham和Chain证明,一些细菌(埃希氏菌属杆菌)产生的酶能够"破坏青霉素的抑制生长性质".青霉素的结构被确定之后,Abraham证实了灭活作用是酶催化β-内酰胺键水解生成青霉酸的结果(图1).     

β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂连接成的互为前体药物

β-内酰胺酶抑制剂和β-内酰胺类抗生素联合应用可有效的抑制产生β-内酰胺酶的耐药菌的活性。为了克服单一药物口服吸收较差以及在联合给药时两者在吸收速率、体内分布和有效作用时间等方面的差异,作者利用互为前体药物的原理将β-内酰胺酶抑制剂 CP-45899(Penicillanic acid sulfo-ne)分别与氨苄青霉素和氮(艹卓)脒青霉素(Me-cillinam)缩合成二个双酯化合物——VD1827和VD1825,它们被称为互为前体药     

酶抑制剂对β-内酰胺抗生素体外抗菌作用的影响

本文报导两种酶抑制剂——棒酸与青霉烷砜,分别和青霉素G、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、头孢哌酮4种β-内酰胺抗生素联合对产酶金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等82株耐药细菌的协同作用。棒酸的抑酶活性一般强于青霉烷砜;两种酶抑制剂浓度愈高,抗生素对细菌的MIC愈低;就胞外酶(金葡菌)和胞内酶(大肠杆菌)而言,酶抑制剂的作用对前者更为明显。     

β-内酰胺酶抑制剂的作用机制

早在1940年,Abraham和Chain就发现在对青霉素不敏感的大肠杆菌提取物中,含有青霉素酶。此酶能打开青霉素分子中的β-内酰胺环,命名为β-内酰胺酶,它能转化青霉素形成相应的青霉噻唑酸,使青霉素完全失去抗菌活性。β-内酰胺酶对头孢菌素也是敏感的,可使头孢菌素无效。故β-内酰胺酶的定义为凡能催化6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基头孢烷酸(7-ACA)及其酰基衍生物的β-内酰胺环中酰胺键使之水解裂环的     

在自然界筛选β-内酰胺抗生素

最近几年发现细菌能产生一系列的新的单环β-内酰胺抗生素(单酰胺菌素),碳青霉烯和一系列的头孢菌素。在作者开始研究时,仅仅知道β-内酰胺酶的作用物是β-内酰胺抗生素。这些分子除了作为酶作用物外,也具有在革蓝氏阳性菌和革蓝氏阴性菌的某些菌株内诱发β-内酰胺酶产生的能力。作者充分认识到青霉素和头孢菌素能增加象金葡菌、杆菌、肠道菌和绿脓杆菌这些菌株的β-内酰胺酶产生量。     

β-内酰胺酶抑制剂及其可能的医用价值

微生物细胞能产生破坏青霉素及头孢菌素的β-内酰胺酶,是对该类抗生素耐药的主要原因之一。如果弄清该过程的机理及β-内酰胺酶作为催化剂水解β-内酰胺环的CO-N键的作用,那么,就不难找到可以抑制这些酶活性,并免受其破坏的化合物。目前,根据β-内酰胺梅与其底物分布的关系,可将它们分成三大类,即:青霉素-β-内酰胺酶,头孢菌素-β-内酰胺酶和呋肟头孢菌素-β-内酰胺酶。大肠杆菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌、雷氏变形菌、绿脓杆菌所产生的β-内酰胺酶,可以水解苄青霉素、噻孢霉素、唑啉头孢菌素、头孢菌素Ⅳ;与此     

新型β-内酰胺抗生素的寻找和开发

六十年代中期,随着各种青霉素和头孢菌素的广泛使用,部分细菌因产生一系列β-内酰胺酶而产生耐药性,包括对青霉素酶较稳定的甲氧苯青霉素、异(口恶)唑青霉素类药物。这一问题引起了广泛重视。目前,研究对β-内酰胺酶有高度稳定性的青霉素、头孢菌素类药物仍是一项重大的课题,在这方面取得较大进展的是1970年头霉素的发现。头霉素族是7α-甲氧基头孢菌素化合物。7α-甲氧基的引入增加了头孢菌素类化合物对β-内酰胺酶的稳定性,为化学合成耐β-内酰胺酶药物指出了方向,临床使用的头孢西丁(cefoxitin,1)就是个成功的例子。     

β-内酰胺酶抑制剂砜酰胺菌素

对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制是β-内酰胺酶,对付的办法是开发对β-内酰胺酶稳定的衍生物.另外考虑将β-内酰胺酶抑制剂与现有的药物联合使用的方法,砜酰胺菌素(Subactam)与氧哌羟苯唑头孢菌素(Cefoperazone)的合剂就是其一.     

Sultamicillin的抗菌活性、药动学和治疗应用

Sultamicillin(舒他西林,STM)为舒巴克坦(Sulbactam,CP 45899)和氨苄青霉素缩合制成双酯甲苯磺酸盐,CP 45899为一半合成β-内酰胺抑制剂,与氨苄青霉素联用时,扩大了氨苄青霉素的抗菌谱,对一些产β-内酰胺酶并对氨苄青霉素耐药菌株也具有活性。经临床及细菌学证实,CP 45899和氨苄青霉素联用,治疗多种细菌感染有效。STM不仅具有CP 45899与氨苄青霉素联用注射给药相似的药效和药动学,以及扩大了氨苄青霉素疗效的优点,且可口服给药。抗菌活性 CP 45899能有效地抑制Richmond和SykesⅡ、Ⅲ、Ⅳ及V型β-内酰胺酶,抑制Ⅰ型酶程度较弱。相同剂量给药,CP 45899活     

青霉烷砜—氨苄青霉素的药理与临床

<正> 青霉烷砜(Sulbactam)为一半合成β—内酰胺酶抑制剂,其抑制β—内酰胺酶的作用虽较棒酸(Clavulanic acid)为弱,但较稳定。现已将其与氨苄青霉素按1:2组方进行临床试验,获得显著效果。 青霉烷砜对金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌产生的β—内酰胺酶皆有较强的抑制     

新的β-内酰胺化合物对β-内酰胺酶抑制作用的比较

本文研究了CP—45,899对β—内酰胺酶的抑制活性,并且与克拉维酸、双氯青霉素对β—内酰胺酶的抑制活性作了比较。试验分别用头孢菌素Ⅰ、头孢菌素Ⅱ以及青霉素诱导克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等产生β—内酰胺酶。酶的活性用分光光度计在255nm时,测定其光密度的变化,或者用改良的Novick微量碘量法测定之。首先测定CP—45,899抑制革兰氏阴性菌五种不同类型的β—内酰胺酶水解氨苄青霉素的能力。试验表明,该化合物对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型的β—内酰胺酶显示了高度的抑制活性。抑制作用与浓度相关,抑制剂的浓度增加4倍,抑制作用只增加2～3倍。如果预先培养Ⅲ型     

β—内酰胺酶抑制剂

定向筛选天然的β—内酰胺酶抑制剂某些病原性微生物产生β-内酰胺酶的能力与这些细菌对青霉素和头孢菌素具有耐药性之间的关系成为寻找β-内酰胺酶抑制剂的推动因素。能够有效地抑制β-内酰胺酶的物质的存在,在很大程度上可以大大扩大现有β-内酰胺抗生素治疗耐药菌引起的感染的可能性。某些半合成青霉素和头孢菌素可抑制β-内酰胺酶。很明显,这些抗生素的抑制作用与其侧链结构有关,由于仅仅在非     

新型β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

本文综述了新型β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的发展趋向。文章分(1)具有新型母核的β-内酰胺抗生素,(2)新的头孢菌素衍生物,(3)β-内酰胺酶抑制剂三个方面,通过对青霉素与头孢菌素两大类抗生素的结构与生物活性之间的关系研究,从而发展了青霉烯类衍生物、碳杂青霉烯衍生物(如硫霉素)、氧杂青霉烯衍生物、碳杂和氧杂头孢菌素以及单环β-内酰胺抗生素(如诺卡霉素)等过程进行了阐述。同时择要介绍了一些主要的已经应用于临床或将应用于临床的新β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。本文引用主要参考文献64篇。     

青霉素结合蛋白与细菌对β-内酰胺抗生素的抗药性机理

β-内酰胺抗生素(如青霉素类和头孢菌素类等)可以专一性与细菌细胞膜上的靶位点结合,干扰细胞壁肽聚糖合成而导致细胞死亡。由于靶位点能与同位素标记的青霉素G进行共价结合,因此将这些靶位点称之为青霉素结合蛋白(Penicillin binding pro-teins,PBP’s)。一些革蓝氏阴性细菌和少数革蓝氏阳性菌能够产生多种β-内酰胺酶,这些酶可以水解青霉素和头孢菌素等抗生素,而使细胞具有抵抗这类β-内酰胺抗生素的杀伤能力。已经证明β-内酰胺酶产生与质粒和染色体基因有关。对于不产生β-内酰胺     

硫霉素:新的广谱β-内酰胺抗生素

本文旨在确证硫霉素是一个新的、有效的,广谱β-内酰胺抗生素,进一步提供硫霉素与最近使用的抗生素羧苄青霉素,羧噻吩青霉素,羟氨苄青霉素,以及与正在研制的PC-904(apalcillin)、硫苯咪唑青霉素(mezlocillin),苯咪唑青霉素(azlocillin)和氧哌嗪青霉素(piperacillin)比较的资料。采用微量连续稀释法测定了临床分离的266株阴性细菌和58株阳性细菌。以耐25μg/ml或25μg/ml以上的青霉素G的金黄色葡萄球菌作为青霉素G的耐药菌,以能为0.10μg/ml或更低浓度所抑制菌株,作为青霉素G的敏感菌株。     

一种耐β-内酰胺酶的抗生素复合剂:羟氨苄青霉素-棒酸钾盐‘Augmentin’

棒酸(Clavulanic acid)是由Str.clavuligerus 产生的β-内酰胺酶抑制剂。细菌对青霉素类和头孢菌素类耐药最主要原因之一,就是通过产生β-内酰胺酶破坏上述抗生素的β-内酰胺环,使药物失活。棒酸能渗入到细菌的胞壁与胞内和胞外的β-内酰胺酶相结合,形成一种无活性的非可逆性的酶产物。棒酸单独使用时,对大多数细菌只有较弱的抗菌活性,而与羟氨苄青霉素(Amoxicillin,下简称AM)联用     

β-内酰胺抗生素的发现的最近进展

引言青霉素母核6-APA的发现为研制半合成青霉素铺平了道路,并使化疗取得了惊人的进展。7-ACA制备方法的发现促进了广泛研制半合成头孢菌素。β-内酰胺抗生素选择性抑制细菌细胞壁中肽葡聚糖生物合成的最后一步,给化疗带来一种最适的作用机制。因此,半合成头孢菌素类和青霉素类在抗生素生产中占首要的地位,而且对研究新的β-内酰胺抗生素仍有很大兴趣。半合成β-内酰胺抗生素主要来源于青霉素G或头孢菌素C。两者均由发酵产生。多年来,β-内酰胺生物合成局限于这两种化合物。通过各种微生物(如青霉菌和曲霉菌)生