脂多糖预处理减轻对乙酰氨基酚所致急性肝损伤

目的：建立对乙酰氨基酚( APAP)引起小鼠急性肝损伤动物模型,探讨低剂量脂多糖( LPS)预处理对APAP引起急性肝损伤的作用。方法①选取ICR雄性小鼠20只,随机分成APAP组和LPS+APAP组。禁食后,APAP组经腹腔注射APAP(300 mg/kg);LPS+APAP组经腹腔注射先给予LPS(50μg/kg),3 h后再给予APAP(300 mg/kg),密切观察小鼠存活状况,72 h后取材,测生化指标,行肝组织 HE 染色。②ICR雄性小鼠随机分成APAP 0、0．5、6、12、24、72 h组和LPS+APAP 0、0．5、6、12、24、72 h组。禁食后,APAP组腹腔注射APAP(300 mg/kg);LPS+APAP组腹腔注射LPS(50μg/kg),3 h后再经腹腔注射APAP(300 mg/kg),分别在每组对应时点取材。分离血清测丙氨酸氨基转移酶( ALT),用Beutler改良法测肝脏谷胱甘肽( GSH )含量。结果①APAP组给药4 h左右小鼠开始出现死亡情况,72 h存活率为50%;LPS+APAP组72 h内无死亡。②低剂量LPS预处理能降低血清ALT(P<0．05),减少小鼠肝脏坏死情况(P<0．01)。③ APAP组与LPS+APAP组肝脏GSH含量差异无统计学意义。结论低剂量LPS预处理能显著减轻APAP引起的急性肝损伤,这种作用不是通过减弱N-乙酰苯醌亚胺( NAPQI)耗竭GSH而产生的,可能与其激活了机体的免疫应答,抑制了GSH耗竭的下游机制有关。     

FDA:警惕对乙酰氨基酚的肝脏毒性

美国食品和药物管理局(FDA)2011年1月13日发布公告,要求制药厂限制复方制剂处方药中对乙酰氨基酚的含量,并提示公众警惕对乙酰氨基酚的肝脏毒性。FDA要求,制药厂商在生产含有对乙酰氨基酚的复方制剂处方药时,应限制每片(或胶囊)中的对乙酰氨基酚含量<325     

HSP70在对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤组织中的表达

目的研究(热体克蛋白70)HSP70在对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤中的动态变化,进一步阐明HSP70在药物性肝损伤中的重要作用。方法健康雄性小鼠40只,分别腹腔注射对乙酰氨基酚溶液(用生理盐水稀释,550 mg/kg),在注射对乙酰氨基酚后62,44,2,54 h分别眼球取血,分离血清检测AST和ALT活性,同时取小鼠肝脏制备10%肝匀浆,每个时间点10只小鼠。同时取10只正常小鼠的血清和肝脏作为对照进行研究。利用蛋白印迹方法检测小鼠急性肝损伤过程中HSP70的表达变化。结果小鼠注射对乙酰氨基酚后,血清中AST和ALT活性随着时间的延长,酶活性逐渐升高,24 h达到高峰,54 h逐渐恢复到正常水平。HSP70在注射对乙酰氨基酚后6 h,其表达量略有增高,在24 h表达量达到高峰,说明小鼠肝脏的应激反应达到了高峰,此后HSP70的表达量逐渐恢复到正常水平。结论 HSP70在对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤过程中表达出现显著变化,可能在肝损伤的修复和再生过程中起到重要的作用。     

对乙酰氨基酚所致急性肝损伤防治的研究进展

对乙酰氨基酚（APAP）作为临床上广泛使用的解热镇痛药,其肝毒性问题日益突出,已成为引起药物性急性肝损伤甚至肝衰竭的最常见药物之一。线粒体氧化应激被认为是APAP诱导肝损伤的主要细胞事件。除了线粒体氧化应激外,多种其他的细胞事件也参与了APAP所诱导的肝损伤的发生发展。笔者综述了APAP肝毒性涉及的各种细胞事件以及针对这些事件可能有效的治疗措施,有望为相关药物性肝损伤的防治提供新的线索和思路。     

原花青素在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中的保护作用及机制

目的:研究原花青素在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中的保护作用及机制。方法:将昆明种小鼠随机分为6组,每组8只。分别为PBS正常对照组、对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)模型组、原花青素(100 mg/kg)药物对照组和原花青素药物预处理组(低剂量[10 mg/kg],中剂量[50 mg/kg]和高剂量组[100 mg/kg])。检测各组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)和肝匀浆中丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的变化,并采用HE染色观察各组病理形态的改变,Western blot法测定各组SOD蛋白的表达。结果:原花青素中、高剂量药物预处理组与APAP模型组比较,ALT(F=555.20,P=0.000)、AST(F=168.51,P=0.000)、MDA(F=155.15,P=0.000)明显降低,SOD(F=291.84,P=0.000)明显升高。病理观察发现,APAP模型组肝组织结构破坏,肝细胞水样变性,中央静脉淤血。原花青素中、高剂量药物预处理组则肝小叶结构清晰,细胞变性轻微,无明显淤血。Western blot结果发现,APAP模型组中SOD蛋白表达被抑制,而原花青素中、高剂量药物预处理组则表达增加。结论:原花青素在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中有保护作用,其机制与药物抗氧化应激作用有关。     

硝酸甘油减轻对乙酰氨基酚肝毒性的作用与机制

目的:研究硝酸甘油(GTN)对对乙酰氨基酚(AP)肝毒性的影响与机制.方法:小鼠ip GTN 0.1～1.6 mg/kg.15 min后ip AP 300 mg/kg,6 h后测定血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST);GTN(1.6 mg/kg)预处理小鼠,测定AP半数致死量(LD50);荧光法测定肝蛋白S-亚硝基化水平;分光光度法测定肝谷氨酸脱氢酶(GDH)活性;S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)处理GDH纯酶,Saville-Griess法测定其S-亚硝基化水平,并观察对N-乙酰-P-苯醌亚胺(NAPQI)灭活GDH效应的影响.结果:GTN降低AP导致的ALT,AST升高,使AP对小鼠LD50由321 mg/kg上升至762 mg/kg;GTN引起肝蛋白S-亚硝基化水平升高,使AP对肝GDH的抑制作用完全消失;GSNO诱发GDH纯酶发生S-亚硝基化,且不影响酶活性,但修饰后的GDH不被NAPQI灭活.结论:GTN可减轻AP肝毒性,其机制与诱发肝蛋白巯基S-亚硝基化,减少NAPQI与蛋白(如GDH)巯基的共价结合有关.     

FK866在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中的 保护作用及机制研究

目的：探讨FK866在对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）诱导小鼠急性肝损伤（acute liver injury,ALI）中的保护作用及机制。方法：24只6周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、FK866组、APAP组、FK866加APAP组。通过比色法检测血清中丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸转氨酸（aspartate aminotransferase,AST）活性;HE染色观察肝组织病理学变化;酶联免疫法检测血清中白细胞介素（interleukin,IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）含量;Western blot检测尼克酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyl-tiansferase,NAMPT）的蛋白表达水平。结果：FK866加APAP组中,ALT和AST分别为（13.969±0.290）、（7.150±0.669） IU/L,较APAP组明显降低（ALT：F=364.709,P=0.000;AST：F=130.398,P=0.000）,可见肝脏组织小叶结构较清晰,细胞变性轻微,无明显淤血;炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α检测值分别为（176.333±0.775）、（79.765±1.000）、（147.083±1.000） pg/mL,较APAP组含量明显减少（IL-6：F=207.106,P=0.000;IL-1β：F=165.027,P=0.000;TNF-α：F=118.636,P=0.000）;NAMPT蛋白表达水平较APAP组下调。结论：FK866在APAP诱导的ALI中对肝脏具有保护作用,其机制可能与抗炎效应相关。     

ferrostatin-1保护对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤

目的 探究铁死亡抑制剂ferrostatin-1(fer-1)对对乙酰氨基酚(APAP)过量所导致的小鼠急性肝损伤(ALI)是否有保护作用.方法 ①生存实验:将40只雄性ICR小鼠随机分为4组,分别为APAP模型组、fer-1预处理组、fer-1后处理组、N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)后处理组,处理后观察7d,记录小鼠的死亡情况.②将48只雄性ICR小鼠随机分为0 h组、fer-1组、APAP模型组(1、4、24 h)、fer-1预处理组(1、4、24 h).通过HE染色观察小鼠肝脏的病理学变化;生化仪检测小鼠血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(A LT)以及肝匀浆中氧化应激指标丙二醛(MDA)的水平;RT-PCR检测铁死亡标志基因长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSI4)和前列腺素内过氧化物酶2(ptgs2)以及铁代谢相关基因转铁蛋白受体1(TFR1)、铁调素调节蛋白(HJV)、转铁蛋白受体2(TFR2)和铁调节蛋白1(IRP1)的表达.结果 fer-1前后处理与NAC后处理相比,能提高小鼠的生存率;相比于APAP模型组,fer-1预处理组的小鼠肝脏系数下降,肝功能指标ALT、AST得到改善,脂质过氧化指标MDA降低,铁死亡基因表达降低以及铁代谢紊乱得到改善.结论 fer-1预处理可减轻APAP诱导的小鼠急性肝损伤,其机制主要可能是通过抑制铁死亡并改善了小鼠肝脏铁代谢相关基因的表达.     

对乙酰氨基酚肝毒性评价分析

对乙酰氨基酚(APAP)是乙酰苯胺类药物,为非那西丁代谢产物,因其常用剂量安全有效,是临床上常用的解热镇痛药。近期,美国食品药品管理局(FDA)对于APAP肝毒性的警示再次引起了公众对APAP安全性的严重关注。APAP过量使用或与酒精同时服用而引起药物性肝损害时见报道,含有APAP成分的抗感冒药物超量服用或联合使用尤其应避免。该文就APAP肝毒性发生机制、使用剂量、肝毒性的预防和救治进行综述,以促进和规范APAP的安全合理使用。     

对乙酰氨基酚对小鼠肝毒性的实验研究

目的观察对乙酰氨基酚(acetaminophen,AP)过量及饥饿条件下治疗剂量对乙酰氨基酚对小鼠的肝毒性作用。方法随机将纯种小鼠分成3组,即正常动物组、对乙酰氨基酚过量组(AP 250mg/kg,ip)、饥饿条件下对乙酰氨基酚治疗剂量小鼠组(AP 100mg/kg,ip),用对乙酰氨基酚诱发小鼠肝损伤,测定各组血清转氨酶、肝匀浆组织中谷胱甘肽含量及观察肝脏病理学改变,评价对乙酰氨基酚对肝脏的毒性作用和探讨其引起肝损伤的机制。结果对乙酰氨基酚过量组及饥饿条件下治疗剂量小鼠组的血清转氨酶升高,分别为(372.65±210.70)IU/L,(180.06±45.54)IU/L,明显高于正常对照组(40.05±19.80)IU/L,P<0.01;两组肝匀浆谷胱甘肽含量明显低于正常组(132.99±39.97)nmol/mg,分别为(22.89±18.63)nmol/mg,(64.60±20.62)nmol/mg,P<0.01;肝脏出现肝细胞损伤的病理改变。结论对乙酰氨基酚过量及饥饿条件下治疗剂量对乙酰氨基酚对小鼠有肝毒性作用。     

成纤维细胞生长因子1通过改善线粒体氧化应激缓解对乙酰氨基苯酚所致小鼠急性肝损伤

目的：探讨成纤维细胞生长因子1(FGF1)缓解对乙酰氨基苯酚（APAP）所致小鼠急性肝损伤的机制。方法：(1)将C57BL/6J小鼠随机分为Control组、APAP 3 h组、APAP 6 h组、APAP 12 h组和APAP 24 h组,500mg/kg剂量APAP腹腔注射造模后于对应时间点处死小鼠,肝脏DHE染色和F4/80染色观察活性氧（ROS）含量以及炎症细胞数目确定APAP小鼠急性肝损伤最显著时间点;(2)将C57BL/6J小鼠随机分为Control组、APAP组、APAP+FGF1 1 mg/kg组、APAP+FGF1 2 mg/kg组和APAP+FGF1 5 mg/kg组,500 mg/kg剂量APAP造模1 h后,腹腔注射对应剂量FGF1,于造模后6 h处死小鼠,通过肝脏HE染色观察损伤面积,酶标仪法检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量,qPCR检测过氧化氢酶（CAT）、SOD2、核因子E2相关因子2(NRF2)、趋化因子配体5(CCL5)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素-6(IL-6)基因表达,确定F...     

生姜提取物6-姜酚对对乙酰氨基酚致小鼠肝脏毒性的保护作用

目的：研究生姜提取物6-姜酚对对乙酰氨基酚致小鼠肝脏毒性的保护作用。方法：实验组小鼠在腹腔注射对乙酰氨基酚（900mg／kg）30min后,分别给予6-姜酚（30mg／kg）或标准对照药水飞蓟素（25mg／kg）。注射对乙酰氨基酚4h后处死小鼠,检测血清中天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶活性,总胆红素的含量及肝匀浆中脂质过氧化及抗氧化情况,如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽转移酶活性及还原型谷胱甘肽含量。结果：与对照组相比,6-姜酚及水飞蓟素均能显著降低对乙酰氨基酚引起的小鼠血清天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶活性及总胆红素含量的升高（P〈0．05）。此外,6-姜酚及水飞蓟素有效控制了肝脏内丙二醛的形成及各种抗氧化酶的降低（P〈0．05）。结论：本研究的结果证实了6-姜酚具有与水飞蓟素相当的保肝作用。     

桃叶珊瑚苷减轻脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤

目的：探讨预防性给予桃叶珊瑚苷(aucubin,AU)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的小鼠急性肺损伤 (acute lung injury,ALI)的作用。方法：以成年雄性BABL/c小鼠为研究对象,随机分为对照组、ALI组和AU处理组,每 组16只。气管注射LPS(5 mg/kg)复制ALI小鼠模型,AU处理组于造模前30 min腹腔注射AU(10 mg/kg)。LPS注射6 h后处 死小鼠,采用HE染色检测肺组织形态学改变,并进行损伤评分;采用real-time PCR法检测小鼠肺组织炎症因子肿瘤坏 死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素10(interleukin 10,IL-10)的mRNA表达;收集小鼠支气管肺泡灌洗 液(bronchoalveolar lavage fl uid,BALF)进行细胞计数、检测BALF中的总蛋白量、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH) 活性以及TNF-α和IL-10的蛋白含量。结果：与ALI组小鼠相比,AU处理组小鼠肺组织病理损伤明显减轻、损伤评分降 低,BALF总细胞、中性粒细胞和巨噬细胞数目显著减少,LDH活性和总蛋白含量亦明显降低(均P<0.01)。同时,AU 可减少ALI小鼠肺内TNF-α mRNA和蛋白的表达,增加IL-10 mRNA和蛋白的表达(均P<0.01)。结论：AU可减轻LPS诱导 的小鼠ALI。     

p-Coumaric acid alleviates adriamycin-induced hepatotoxicity in rats

Objective: To evaluate the effect of p-coumaric acid against adriamycin-induced hepatotoxicity in rats. Methods: The rats were divided into 4 groups. The contro...     

Protective effect of Sharbat-e-Deenar against acetaminophen-induced hepatotoxicity in experimental animals

Objective

To investigate the effect of Sharbat-e-Deenar (SD) on acetaminophen (APAP)-induced hepatotoxicity in rat model.

褪黑素通过激活Nrf2信号和抑制炎症反应减轻小鼠心脏缺血再灌注损伤

目的 探讨褪黑素（Mel）激活Nrf2信号抑制炎症反应改善小鼠心脏缺血再灌注（IR）损伤的作用。方法 采用小鼠冠状动脉左前降支结扎,缺血30 min,再灌注2 h或24 h模拟缺血再灌注模型,采用随机数字表法将C57/bl6小鼠随机分为4组：假手术组（Sham）、缺血再灌注组（IR）、褪黑素处理缺血再灌注组（Mel+IR）和褪黑素联合Nrf2抑制剂ML-385处理缺血再灌注组（Mel+ML-385+IR）。伊文氏蓝/TTC染色检测心肌梗死面积,ELISA检测血清中LDH含量,超声评价心脏功能,Western blot检测Bax、Bcl2、Nrf2及其底物NQO-1和HO-1以及炎症分子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达,TUNEL染色观察细胞凋亡率。结果 和Sham组相比,IR组心肌梗死面积和血清中LDH含量明显增加,心脏功能降低,Bax表达增加而Bcl2表达减少,细胞凋亡率增加,TNF-α、IL-1β、IL-6的表达显著增加（P<0.01）,同时,Nrf2、NQO-1、HO-1的表达明显降低（P<0.01）;而给予Mel处理后,可显著减小心肌梗死面积,降低血清中LDH含量,改善心脏功能,减少Bax表达并增加Bcl2表达,减小细胞凋亡率,降低TNF-α、IL-1β、IL-6表达（P<0.01）,上调Nrf2、NQO-1和HO-1的表达（P<0.01）;然而,ML-385可明显阻断Mel对心肌缺血再灌注的保护作用和对Nrf2信号的调控。结论 Mel改善小鼠心脏缺血再灌注损伤,其机制与激活Nrf2信号,降低炎症反应有关。     

白藜芦醇促进巨噬细胞M2极化并缓解小鼠急性痛风性关节炎

目的 观察白藜芦醇对小鼠急性痛风性关节炎的预防效果,并探讨巨噬细胞M2极化是否介导白藜芦醇的作用。方法 18只C57BL/6小鼠随机分为3组,每组6只：假手术组、造模+溶剂对照组、造模+白藜芦醇组。假手术组用无菌生理盐水处理小鼠右侧后肢踝关节,造模+溶剂对照组小鼠右侧后肢踝关节给予单钠尿酸盐（MSU）晶体构建急性痛风性关节炎模型,造模+白藜芦醇组提前给予DMSO溶解的白藜芦醇干预再进行MSU晶体造模。测定各组小鼠双侧足掌厚度,采用H-E染色观察各组小鼠足掌关节滑膜组织炎症情况。分离、提取正常小鼠腹腔原代巨噬细胞,给予白藜芦醇干预后以MSU晶体刺激,用蛋白质印迹法检测巨噬细胞M1极化标志物诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达,用实时荧光定量PCR检测巨噬细胞中炎症指标肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）mRNA的表达水平,用流式细胞术检测M2型巨噬细胞标志物F4/80、CD163的表达。结果 成功构建小鼠急性痛风性关节炎模型。造模前给予白藜芦醇干预后,小鼠右侧后肢足掌厚度明显低于溶剂对照组[（1.98±0.02）mm vs（2.49±0.12）mm,P<0.01],小鼠足掌关节炎滑膜组织中中性粒细胞浸润面积减少。体外实验中,白藜芦醇显著抑制了小鼠腹腔原代巨噬细胞中iNOS蛋白和TNF-α、IL-1β mRNA的表达水平（P均<0.01）,提高了F4/80⁺CD163⁺细胞比例（P<0.01）。结论 白藜芦醇可能通过促进巨噬细胞M2极化,抑制炎性因子的产生,从而有效缓解小鼠急性痛风性关节炎。     

霉酚酸酯对小鼠肺纤维化的治疗作用

目的 探讨霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)对博莱霉素(bleomycin,BLM)诱导的小鼠肺纤维化模型的治疗作用.方法 将36只C57BL/6小鼠完全随机分为6组:正常对照组、MMF对照组、BLM模型组及MMF干预组(分为低、中、高剂量组),每组6只.实验第1天BLM模型组、MMF干预组经气管注入BLM(6 mg/kg),正常对照组、MMF对照组则注入等量生理盐水.从实验第2天开始MMF干预组分别给予低、中、高剂量(20、60、100 mg/kg)MMF,2周后处死所有小鼠,收集肺脏标本;HE、Masson染色在组织形态学上观察肺纤维化病变情况,Aschcroft法评分;RT-PCR检测COLA1及COLA2的mRNA表达水平;免疫组化法检测肺组织TGF-β1的蛋白表达.结果 BLM诱导的肺纤维化模型构建成功.MMF高剂量干预组较BLM模型组纤维化程度减轻,COLA1、COLA2 mRNA表达及TGF-β1蛋白表达明显降低(P＜0.01);低、中剂量组与BLM模型组间,MMF对照组与正常对照组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 MMF能有效减轻BLM诱导的肺纤维化病变,其机制可能与下调促纤维化细胞因子TGF-β1相关.