MG与人类端粒DNA G-四链体相互作用的研究

目的:研究MG对人类端粒DNA G-四链体的稳定作用,为发展新型抗癌药物提供理论依据。方法:采用紫外光谱法和荧光光谱法研究MG与端粒DNA G-四链体的相互作用。结果:MG与杂化型端粒DNA G-四连体有很好的亲和性。结论:MG作为平面共轭的小分子配体与端粒DNA G-四链体良好的结合能力可以为修饰和设计更加优良的端粒DNA G-四链体配体提供依据。     

浙贝碱与DNA G-四链体复合物的分子动力学模拟研究

目的:探讨浙贝碱与平行型DNA G-四链体的结合特征,为发展新型DNA G-四链体稳定剂提供理论基础.方法:采用分子对接方法确定浙贝碱在平行型DNA G-四链体中的初始结合位置,通过动力学模拟寻找平衡结构.结果:浙贝碱能够选择性的作用于平行型DNA G-四链体的沟槽与loop共同形成的位点,并在动力学过程中稳定存在.结...     

基于分子对接技术靶向PPARγ的降糖药物虚拟筛选

目的:筛选出特异性靶向PPARγ的配体,为降糖药物的研发提供思路.方法:以核受体PPARγ配体结合区域的晶体结构作为靶点,运用Schrodinger分子对接技术虚拟筛选Drugbank中老药分子化合物,结合打分值以及化合物与靶蛋白受体的相互作用模式优化筛选结果,获得具有降糖潜在活性的小分子化合物.结果:经过SP和XP两...     

基于药效团模型的DNA错配修复化合物筛选

摘要：目的:找到一种具有DNA错配修复功能的化合物。方法:通过构建大肠埃希菌MutS蛋白受体与内源性配体之间的药效团模型,构建并筛选化合物数据库,使用分子对接和分子动力学模拟的方法,确认具有潜在DNA错配修复功能的先导化合物,并对其与受体蛋白之间的结合作用模式进行分析。结果:筛选得到了化合物52,分子动力学模拟显示该化合物与MutS蛋白之间能够形成稳定的相互作用关系。结论:化合物52可能是潜在的DNA错配修复先导化合物,该研究为下一步的活性实验奠定了理论基础。     

金属配合物与G-四链体作用的研究进展

端粒DNA形成的独特二级结构G-四链体对端粒酶的活性有明显抑制作用,能达到促进肿瘤细胞凋亡的作用。研究表明,能够诱使端粒DNA形成G-四链体及可以稳定这种结构的药物均可能成为有效的化疗药物。金属配合物由于其合成路径简单、结构多变、金属中心所携带的正电荷有利于与G-四链体的沟区、loop环以及带负电荷的磷酸骨架作用,增强其稳定性,因此越来越多的过渡金属配合物被设计用来研究与G-四链体作用。该文综述了近年来金属配合物与G-四链体DNA相互作用方面的研究进展。     

黄酮苷元类与表皮生长因子受体结合模式的理论研究

目的:利用对接方法对黄酮苷元类与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)结合模式和能力进行研究,以阐明黄酮苷元类生物活性作用的理论基础。方法:从RCSB Protein Data Bank数据库检索受体表皮生长因子受体晶体结构,收集黄酮苷元类配体,用Schrodinger 8.0软件对受体和配体进行对接计算,分析受体和配体的作用模式和对接分数。结果:EGFR和黄酮苷元类配体能够较好对接,其作用模式大致分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ3种,结合能力强的配体在活性结合位点可见氢键形成和亲脂基团,5、7位和4′位的取代对结合模式的影响较大。3、7、3′、4′位的取代的变化对结合能力影响较大。结论:黄酮苷元类化合物存在与EGFR较好的结合,其中可能有选择性和多靶标的EGFR抑制剂存在,其取代位置和方式可以影响结合模式和能力,对于研究黄酮苷元类抗肿瘤药物具有参考价值。     

以KRAS启动子G-四链体DNA为靶点的血根碱对人结肠癌细胞SW620作用及其机制

目的　研究血根碱与KRAS 启动子G- 四链体DNA 的相互作用,探究以KRAS G- 四链体DNA 为靶点的血根碱对人结肠癌细胞SW620 的作用及机制。方法　采用MTT 法检测血根碱对人结肠癌细胞SW620 增殖的影响。采用紫外- 可见吸收光谱、荧光光谱、圆二色谱等方法研究血根碱与KRAS 启动子G- 四链体DNA 的相互作用。采用实时荧光定量PCR（Real-Time PCR）检测血根碱对SW620 细胞KRAS mRNA 表达的影响。结果　血根碱能够抑制人结肠癌SW620 细胞的增殖。血根碱与KRAS 启动子G- 四链体DNA 的结合能力较强,结合计量比接近1∶1,结合分子机制为生成了不发光的复合物。血根碱可维持G- 四链体DNA 的平行构型及热稳定性。血根碱能抑制人结肠癌SW620 细胞KRAS mRNA 的表达。结论　血根碱可能通过与KRAS 启动子区域G- 四链体结合并维持其结构的稳定,抑制KRAS mRNA 表达,进而抑制人结肠癌细胞SW620 的增殖,发挥抗癌作用。     

G-四链体的结构及其与小分子配体成复合物的结构研究进展

通过与DNA的结合而从生物学源头阻止疾病的发生成为近年研究的热点,DNA G-四链体结构的发现以及分子生物学相关技术对其与癌症关系的揭示,为抗肿瘤药物的设计提供了一个良好的突破口。本文综述了近三年来G-四链体的结构及其与小分子配体成复合物的结构研究进展,有助于理解G-四链体与小分子配体的作用模式,以期为合理设计抗肿瘤药物有所帮助。     

云南榧树中木脂内酯类化合物Torreyunlignans与PDE9A同源蛋白3JSW的分子对接研究

目的：利用分子对接软件,探讨木脂内酯类化合物Torreyunlignans光学异构体（化合物1a、1b）与磷酸二酯酶-9A（PDE9A）之间的相互作用,分析其结构与活性之间的关系。方法采用SYBYL X1.3分子对接软件,以PDE9A同源蛋白3JSW为受体模板,对从云南榧树中提取的木脂内酯类化合物Torreyunlignans（1a、1b）进行分子对接研究。结果化合物1a、1b与3JSW发生分子对接的Total Score分值分别为9.45、10.24,H键数目分别为0、2。结论木脂内酯类化合物Torreyunlignans（1a、1b）对接结果有助于该类化合物结构与抑制PDE9A活性之间关系的阐释。     

具抑制端粒酶活性的G-四链体小分子配体研究进展

端粒酶能阻止端粒的缩短使细胞无限增殖形成肿瘤。端粒3′端富G序列在一定生理条件下可形成具有抑制端粒酶活性的G-四链体结构,从而达到促进肿瘤细胞凋亡的作用。能够诱导DNA特别是致癌基因富G区域形成并稳定G-四链体结构的配体具有重要的抗肿瘤意义。以G-四链体为抗癌药物作用靶点对化合物进行筛选和结构设计是目前化学家和生物学家的关注点。该文对近年来以G-四链体为靶点的小分子端粒酶抑制剂的研究进行了综述。     

分子对接技术筛选黑沙蒿中黄酮类化合物的PPAR-γ激动活性成分

目的:从黑沙蒿所含黄酮类化合物中筛选过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)的激动活性成分,为发现黑沙蒿中抗糖尿病药效物质提供参考。方法:以已知PPAR-γ激动药罗格列酮为阳性对照,采用分子对接技术对黑沙蒿中已分离得到的18个黄酮类化合物与PPAR-γ靶点进行一一分子对接,并对化合物与PPAR-γ靶点的对接亲和力、对接构象等进行分析比较,筛选黑沙蒿中可能的PPAR-γ激动活性成分。结果:有5个黄酮类化合物呈现了较好的对接亲和力,其中以化合物3(5,3′,4′-三羟基-7-甲氧基黄酮)亲和力最高(-8.3 kcal/mol);对接构象分析发现,黄酮类化合物A环与B环上的氧原子易与PPAR-γ配体结合域活性位点形成1个(Tyr327)或2个(Tyr327、Arg288)氢键结合,这对于黄酮类化合物与PPAR-γ的结合以及PPAR-γ构象的稳定起着重要作用。结论:采用分子对接技术进行的虚拟筛选结果表明,黑沙蒿中的黄酮类化合物(大多含有多个自由酚羟基)易与PPAR-γ形成较好的对接模式与较高亲和力,具有潜在抗糖尿病活性;本研究可为黑沙蒿治疗2型糖尿病的化学成分研究提供参考。     

野菊花中黄酮类成分抗炎活性的虚拟筛选

目的 前期研究及文献报道均表明野菊花黄酮类成分有明显抗炎活性,但其药效物质基础和作用机制尚未明确。该研究应用分子对接技术虚拟筛选野菊花黄酮抗炎活性的药效物质。方法 搜集现已分离鉴定的34个野菊花黄酮类化合物组成配体数据库,选择IκB激酶β（IKK-β）、P38、环氧合酶 2 （COX-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等4个与抗炎活性密切相关的靶点组成受体数据库,应用Discovery Studio 3.0 (DS3.0)软件进行分子对接。结果 通过分子对接虚拟筛选,筛选出打分总分高于阈值的黄酮类化合物共11个。结论 对比分析了原配体与野菊花黄酮作用于各靶点的主要活性位点,初步推断了野菊花黄酮抗炎活性的作用机制,为研发抗炎制剂类药物提供了一定的参考。     

杜仲中超氧化物歧化酶1抑制成分的虚拟筛选及分子动力学研究

目的 对杜仲中潜在作用于超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1, SOD1)靶点的抗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis disease, ALS)活性物质进行研究,阐明其药效物质基础。方法 收集文献中报道的具有抑制SOD1聚集活性的化合物信息,建立基于SOD1配体的HipHop药效团模型,收集文献中报道的杜仲中的成分并建立化合物库,对杜仲中的成分与药效团进行匹配,随后采用柔性对接手段对匹配到的小分子化合物与SOD1靶点(PDB ID:6A9O)进行对接并评估其相互作用。结果 通过文献检索共得到杜仲中包含的化学成分118种,建立杜仲化合物库。通过测试集验证选出优选药效团02用于对杜仲化合物库的虚拟筛选,匹配后得到6种杜仲中潜在的抗ALS成分。通过分子模拟对接分析了6种化合物与SOD1的相互作用情况,预测所得的杜仲抗ALS成分与已有文献相符。采用分子动力学模拟手段对打分前2位的化合物进行了研究,结果表明,配体-受体复合物的稳定性与分子模拟对接结果基本保持一致。结论 虚拟筛选结果表明基于药效团、分子对接及分子动力学模拟手...     

雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂相互作用的分子模拟

目的:研究一类高活性消旋化的雌激素受体调节剂与其受体间的相互作用机制.方法:分子力学优化的方法获得这类刚性的raloxifene类似物的活性构象,受体与配基间的相互作用能用分子对接程序计算.结果:化合物的R和S构型均可进入雌激素受体的结合腔.其羟基直接与受体氨基酸形成氢键,其酚环相当于雌激素的A环.活性最好的配基带有两个羟基,并已模拟雌激素A环为含16位羟基的酚环的S构型化合物.结论:消旋化对该类化合物的活性影响不大.羟基对于化合物在活性11袋中的取向及与受体的结合有着重要意义.     

HIV-共受体CCR5的三维结构及与其拮抗剂TAK 779相互作用的比较分子模拟(英文)

目的:研究HIV-1的共受体CCR5与其拮抗剂TAK779的相互作用机制。方法:用比较分子模拟方法建立CCR5受体的三维结构模型;通过量子化学计算得到TAK779分子的结构参数和最优几何构型;用DOCK4.0程序将TAJ779分子对接到CCR5受体的结合位点上。结果:通过分子力学优化得到了CCR5受体的三维结构模型,配体的结合口袋位于第三、五、六、七跨膜区,组成结合口袋的氨基酸残基主要为Thr105、Leu107、Tyr108、Gly111、Phe112、Ser114、Gly115、Lys197、Glu283、Gly286、Met287、Cys290;TAK779与CCR5受体的相互作用方式为氢键、静电和疏水作用;配体与受体的结合能为-51.606 kcal/mol。结论:上述模型有助于进一步理解膜受体识别HIV-1病毒的分子机制并设计新的HIV-1抑制剂。     

基于计算机模拟的丹参中黄酮类化合物抗肿瘤活性筛选

目的 运用计算机辅助药物设计对丹参中黄酮的抗肿瘤活性进行虚拟筛选。方法 于2021年12月至2022年3月,使用Sybyl软件的Surflex-dock模块对小分子与靶蛋白进行分子对接,通过Total Score函数分值判断配体分子结合能力,筛选活性化合物;根据Lipinski五法则,使用Discovery Studio 2019 Client的Filter by Lipinski模块进行类药性预筛选评估;并进行ADMET（吸收,分布,代谢,排泄,毒性）预测;将筛选出的最优化合物与靶点蛋白进行Biacore体外结合测试,利用分子对接预测化合物与靶点蛋白的相互作用模式。结果 二氢丹参酮Ⅰ、新隐丹参酮和丹参酮Ⅵ与肿瘤靶点蛋白结合函数分值>7,并表现合理的类药性质,即具有较高的结合能力和良好的类药活性,二氢丹参酮Ⅰ最优。分子对接显示,二氢丹参酮Ⅰ与ADP-核糖基化因子样2受体的氨基酸残基精氨酸61(ARG61)以氢键结合。结论 筛选出丹参中黄酮类化合物二氢丹参酮Ⅰ表现很强的类药性,与ADP-核糖基化因子样2受体结合响应值高。     

维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系研究

使用比较分子场分析法建立了维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系模型。用交叉验证法和非交叉难证方法分别验证和建立的分子场模型圾高的交叉验证回归系数（Rcv^2=0.905），说明系列化合物分子周围空间场和静电场分布的差异与其生物活性差异间存在良好的相关性，使用这个模型预测在建立模型时没有包括进去的三个化合物的活性，预测值接近实验值，提示该模型具有较好的活性预测能力，可用来指导设计新的高活性维甲分子，化合物分子的最低能量构象未必是其活性构象，用得到的化合物最低能量构象进行CoMFA研究，其交叉验证系数较低（Rcv^2=0.420），不具有统计学意义，但将发分子的单键微弱旋转，构象能变化控制在2千卡／摩尔之内，其它分子采取最低能量构象，则得到高的交叉验证系数。叠合的配体分子场模拟了配体分子周围的作用环境，反映受体结合部位与配体之间存在相互作用的基团和（或）原子的空间和静民性质，分子场模型在作为预测活性模板的同时也在一定程度上映射出受体结合部位的三维拓扑形状和理化特性。     

孤啡肽和阿片类配体与阿片孤儿受体相互作用的机制研究(英文)

目的:研究孤啡肽和阿片类配体与阿片孤儿受体相 互作用的分子机制。方法:用分子动力学方法计算孤啡肽的最低能构象;通过分子对接程序将孤啡肽、阿片类配体对接到阿片孤儿受体的结合口袋中;通过结合能的计算研究配体对受体的亲和力与它们的结合能之间的关系。结果:孤啡肽(1-4)残基位于结合口袋的底部,孤啡肽(5-7)残基位于结合口袋的顶部,孤啡肽(8-17)残基与孤儿受体的第二膜外环区结合;阿片类配体和孤儿受体的结合方式与孤啡肽的情况类似,区别在于孤儿受体参与配体结合的残基种类和数量不同,因而亲和力不同;配体-受体的结合能与配体的亲和力之间有很好的相关性;预测了洛芬太尼四个异构体与阿片孤儿受体的亲和力。结论:该研究能够解释许多实验事实,有助于进一步理解阿片受体与配体相互作用的分子机制并设计新的分子生物学实验。     

基于网络药理学、定量构效关系、分子对接探讨甘草黄酮抗痤疮的分子机制

目的 基于网络药理学、定量构效关系、分子对接探讨甘草黄酮抗痤疮可能的分子机制，为该成分透皮制剂的开发提供依据。方法 通过网络药理学筛选出甘草黄酮抗痤疮的关键活性成分与靶点，然后通过HipHop方法构建了甘草黄酮化合物活性的最佳QSAR药效团模型，并推测出该药效团可能起决定性治疗作用的药效基团，最后通过分子对接对该药效基团进行验证。结果 网络药理学研究表明7-羟基黄酮、甘草内酯、9S,13R-12-oxophytodienoic acid、柚皮素、4’-甲氧基黄酮等化合物是甘草黄酮中抗痤疮的关键活性成分，CYP19A1、ALOX5和ESR1是其抗痤疮的关键靶点。QSAR药效团模型研究表明，甘草黄酮的最优药效团由1个疏水基团，2个氢键受体基团组成。分子对接研究表明，通过网络药理学筛选的活性化合物和靶蛋白具有较好的亲和力，同时也发现通过QSAR构建的最优药效团模型可能是甘草黄酮抗痤疮中起决定性治疗作用的药效基团。结论 本研究成功建立了甘草黄酮的结构特性与其抗痤疮活性之间的构效关系，为中药透皮制剂的开发和临床应用提供了理论指导。     

薯蓣皂苷元衍生物与M3受体的分子对接研究

目的研究薯蓣皂苷元衍生物与M3受体相互作用可能的构效关系,为薯蓣皂苷元舒张平滑肌的结构改造提供更多的理论基础。方法运用AutoDock4.0研究薯蓣皂苷元衍生物与M3受体的分子对接,并分析了对接结果与薯蓣皂苷元衍生物对离体豚鼠气管平滑肌舒张活性的结果,对接模型中的M3受体分子模型为以牛视紫红质的晶体结构为模板同源建模搭建的人M3受体的三维结构模型。结果薯蓣皂苷元衍生物与M3受体的对接结果与离体豚鼠气管平滑肌舒张的活性结果有一定联系。结论薯蓣皂苷元衍生物Ⅰ～Ⅴ的舒张活性有在一定范围内随碳链增长而提高的趋势;芳香酯类(Ⅵ～Ⅸ)的舒张活性可能与苯环取代基的供电性有关;带苯环的支链酯类(Ⅹ～Ⅺ)的位阻可能对舒张活性影响较大。因此,薯蓣皂苷元衍生物与M3受体的对接对其进一步的修饰有一定的指导作用。