肿瘤代谢调控与肿瘤免疫治疗以及代谢分析方法研究进展

为满足自身的快速增殖需求并适应复杂的微环境,肿瘤细胞具有独特的代谢模式和逃避免疫杀伤等优势特征。肿瘤通过重编程多种代谢途径从而促进免疫逃逸的发生,与肿瘤的诊断、治疗和预后密切相关。基于肿瘤代谢改变对肿瘤免疫逃逸的影响及其分子机制,代谢调控为解决肿瘤免疫治疗领域存在的问题提供新思路。本文对近年来基于代谢调控的肿瘤免疫逃逸和肿瘤免疫治疗相关研究进展进行综述,并介绍了代谢组学、基于质谱成像的空间分辨代谢组学和代谢流分析等肿瘤代谢研究的前沿分析技术和方法。     

代谢调控肿瘤微环境固有免疫应答机制研究进展

固有免疫是与生俱来的非特异防御体系,是机体抵御外来病原体入侵的第一道防线。固有免疫在肿瘤免疫应答中扮演重要角色。随着肿瘤免疫的治疗潜力在临床得到证实,固有免疫细胞在肿瘤免疫应答中的功能及调控机制成为肿瘤免疫研究的热点领域。近年来的研究认识到,细胞的代谢通路在固有免疫应答中发挥重要的调控作用,特别是肿瘤微环境独特的代谢重塑的特点,在赋予免疫细胞更加复杂的代谢特征同时,也提供了新的治疗机会。本文总结了固有免疫细胞的代谢调控领域的最新进展,概述了糖、脂、氨基酸、核酸代谢中的关键代谢物调控固有免疫应答的新机制,特别关注了肿瘤微环境中免疫细胞之间及肿瘤-免疫细胞代谢互动的机制,旨在加深代谢调控固有免疫应答的机制认识,为通过干预代谢的免疫治疗策略提供理论依据。     

肿瘤氨基酸代谢研究进展

肿瘤细胞具有快速增殖的特点,需要生物大分子提供能量并完成生物合成,以实现不断增殖.逃避免疫监控、肿瘤细胞侵袭、肿瘤细胞的耐药性等生物学特性都与物质、能量代谢相关.新陈代谢是生命活动的重要组成部分,与细胞生化过程密切相关,提供了特定条件下基因与环境之间复杂相互作用的信息.基因型不完全等于表型,存在致癌性的基因突变不一定会...     

与肿瘤有关的氨基酸代谢缺陷及其相关药物的应用

氨基酸代谢是生命活动的基础。在肿瘤组织的恶性转化中,由于肿瘤细胞动力学的改变,导致机体氨基酸代谢缺陷的发生。随着代谢组学的发展,氨基酸及相关衍生药物在肿瘤物诊断及治疗中有着广泛的运用,文章概述了与肿瘤有关的氨基酸代谢缺陷的发生,以及氨基酸衍生药物和氨基酸放射标记物在肿瘤诊断和治疗中的应用,为其在医药领域中进一步地发展提供参考依据。     

氨基酸代谢在抗肿瘤领域的研究进展

肿瘤的发病率在逐年增高,且发病机制复杂,变异度高,是影响人类健康和生活质量的重大疾病。抗肿瘤的相关研究也一直是医学研究领域的重点、难点。而随着代谢组学的兴起,肿瘤重编程概念的提出,氨基酸代谢已成为抗肿瘤领域相关研究的重要切入点,用于阐明肿瘤发生机制、发现肿瘤治疗新靶点。对氨基酸代谢和肿瘤、肿瘤营养、肿瘤微环境、肿瘤相关基因、抑癌因子、中药疗法的关系进行综述,为肿瘤临床治疗以及进一步研究提供依据和参考。     

精氨酸代谢在肿瘤发展中的研究进展

精氨酸是人体内的一种必须氨基酸。近年来,关于精氨酸在肿瘤发生发展中的作用机制研究已成为当前生物医学领域的热点。研究发现,精氨酸驱动的代谢重编程在促进肿瘤发展以及逃避免疫监视等方面发挥重要作用。此外,精氨酸剥夺疗法可有效抑制肿瘤生长。本文总结了目前关于精氨酸在肿瘤细胞生长、转移以及免疫逃逸等方面的研究动态。     

基于活性氧的肿瘤免疫调控研究进展

活性氧(reactive oxygen species, ROS)是一类具有高反应活性、性质活泼的氧的电子还原产物,可维持机体正常生理功能和氧化还原稳态。肿瘤微环境中常处于氧化应激态, ROS可通过调节肿瘤细胞及多种免疫细胞的表型和功能影响肿瘤免疫应答的多个过程。随着免疫学的快速发展,基于ROS的肿瘤免疫调控被广泛关注与研究。本文从ROS的概念、产生和特性出发,对ROS参与肿瘤免疫应答的机制进行了总结,并对近年来基于ROS调控的策略在肿瘤免疫治疗领域的应用进行综述和分析。     

调控T细胞代谢在肿瘤免疫治疗中的研究进展

T细胞在抗肿瘤治疗中扮演着重要角色,但当T细胞浸润肿瘤时,它会受到肿瘤微环境（TME）中各种免疫抑制信号和各种代谢产物的影响,导致其免疫功能失效。阐明T细胞在TME作用下的代谢重编程对改善肿瘤免疫治疗、寻找新的治疗策略至关重要。本文从T细胞代谢特征出发,介绍了TME中多种影响T细胞代谢的因素,并总结了各种针对代谢途径的免疫治疗策略。     

肿瘤代谢重排与肿瘤耐药相关性的研究进展

肿瘤细胞的代谢重编程被认为是肿瘤的十大特征之一。肿瘤组织通过代谢重编程以满足肿瘤快速生长对生物能量、生物合成和氧化还原的需求。伴随着肿瘤代谢重编程,细胞内外的一些代谢产物对基因表达、细胞分化和肿瘤微环境均具有深远的影响。其中最显著的变化包括糖酵解的激活、脂质代谢的增加、线粒体生物合成增强以及磷酸戊糖通路的激活。代谢重编程不仅发生在正常细胞向肿瘤细胞转化的过程中,也发生在晚期肿瘤细胞的发育过程中,与抗癌药物的敏感性有很密切的关系。因此,化疗药物联合细胞代谢抑制剂可能是一种有望克服肿瘤耐药的策略。从这个角度讨论肿瘤细胞代谢与肿瘤耐药的关系,并总结出失调的代谢通路可以作为潜在的肿瘤治疗靶点,来抑制对常规治疗耐药的肿瘤。     

肿瘤浸润性T细胞的代谢调控及干预策略研究进展

T细胞参与并维持免疫应答、免疫自稳态过程,肿瘤浸润性T细胞的功能和状态与抗肿瘤免疫密切相关。在肿瘤微环境（TME）中,T细胞抗肿瘤作用的发挥受到多重限制：TME的物理屏障阻止T细胞浸润;肿瘤细胞为满足其迅速增殖的需求使用有氧糖酵解的方式消耗大量葡萄糖,限制效应T细胞的功能;抑制性免疫细胞和肿瘤细胞的代谢产物大量堆积,改造TME,TME缺氧、营养匮乏、酸化、代谢物大量堆积,影响T细胞的正常代谢,损害其抗肿瘤能力。通过对肿瘤浸润性T细胞代谢的研究,以及靶向TME代谢的治疗策略进行综述,希望能为肿瘤免疫治疗提供新思路。     

表达rhTNFR-Fc的CHO细胞的氨基酸代谢特征及氨基酸流加培养工艺研究

为提高表达重组人肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白(rhTNFR-Fc)的CHO工程细胞的培养密度和目的蛋白表达,研究了葡萄糖和谷氨酰胺流加-批式培养工艺的细胞氨基酸代谢特征及游离氨基酸和大豆蛋白水解物的补加策略.通过补加葡萄糖和谷氨酰胺浓缩液分别维持其浓度为10 mmol/L和2 mmol/L左右,在不同阶段定期补加特定的氨基酸浓缩液或大豆蛋白水解物补充氨基酸消耗,检测细胞培养上清中rhTNFR-Fc的表达.谷氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、脯氨酸等4种非必需氨基酸快速消耗,是CHO工程细胞增殖和目的蛋白表达的限制性底物.以游离氨基酸、游离氨基酸合并大豆蛋白水解物补充氨基酸消耗可分别使细胞生长密度提高50%、100%,目的蛋白表达增加60%、125%,培养时程延长44%、66%,同时葡萄糖比消耗率、乳酸比生成率降低,谷氨酰胺的利用效率提高.     

几种有肿瘤定位作用的N-取代亚氨基二乙酸衍生物的合成

利用一些放射性标记制剂在肿瘤组织和正常组织中浓集程度的不同,从而早期检出肿瘤并确定病变部位,在核医学上已日益引起重视。例如柠檬酸~(67)镓,~(57)钴博莱霉素等已在临床应用,但效果均尚不够理想。因此寻找具有更好性能的肿瘤定位药物仍是值得注意的问题。肿瘤组织较正常组织代谢旺盛,因此很多作者研究了与组织生长有关的生理活性物质,尤其是氨基酸作为肿瘤定位药物的可能性,陆续已有关于~(75)硒蛋氨酸、5-~(125)碘或6-~(125)碘代色氨酸、对-~(125)碘苯丙氨酸、~(57)钴-赖氨酸、~(11)碳标记的1-氨基环戊-1-羧酸(~(11)C-ACPC)~(99m)锝谷氨酸和天冬氨酸以及二肽化合物H-甘氨酰-L-脯氨酰-对硝基苯胺等在肿瘤组织中浓集较多的报道,但是这些氨基酸的标记或因放射标记物来源不易,或因方法不便难以普及。     

Metabolic orchestration between cancer cells and tumor microenvironment as a co-evolutionary source of chemoresistance in ovarian cancer: A therapeutic implication

Our group reported a significant association between hexokinase II overexpression and chemoresistance in ovarian cancer, suggesting that aerobic glycolysis in the so-called Warburg effect might contribute to cancer progression. However, a growing body of evidence indicates contradictory findings with regard to the Warburg effect, such as high mitochondrial activity in highly invasive tumors and low ATP contribution of glycolysis in ovarian cancer. As a solution for the dilemma of the Warburg effect, the “reverse Warburg effect” was proposed in which aerobic glycolysis might occur in the stromal compartment of the tumor rather than in the cancer cells, indicating that the glycolytic tumor stroma feed the cancer cells through a type of symbiotic relationship. The reverse Warburg effect acting on the relationship between cancer cells and cancer-associated fibroblasts has evolved into dynamic interplay between cancer cells and multiple tumor stromal compartments, including cancer-associated fibroblasts, the extracellular matrix, endothelial cells, mesenchymal stem cells, adipocytes, and tumor-associated macrophages. Peritoneal cavities including ascites and the omentum also form a unique environment that is highly receptive for carcinomatosis in the advanced stages of ovarian cancer. The complicated but ingeniously orchestrated stroma-mediated cancer metabolism in ovarian cancer provides great heterogeneity in tumors with chemoresistance, which makes the disease thus far difficult to cure by single stromal-targeting agents. This review will discuss the experimental and clinical evidence of the cross-talk between cancer cells and various components of tumor stroma in terms of heterogeneous chemoresistance with focal points for therapeutic intervention in ovarian cancer.     

17β-雌二醇经人CYP1B1代谢产物研究

摘 要 目的：采用高效液相色谱与电化学检测器联用（HPLC-ECD）法研究17β 雌二醇经人细胞色素酶CYP1B1亚酶的代谢产物及各产物的生成速率。方法: 色谱柱Mightysil RP 18GP（250 mm×3.0 mm,5 μm）、柱温40℃,电化学检测器E=+900 mV,流动相采用0.5％Na2PO4（pH 3.0）和甲醇混合溶液（45∶55）,流速0.5 ml﹒min^-1,进样量为5 μl。结果:HPLC ECD法检测17β 雌二醇经CYP1B1代谢产物为4-OH E2,伴有少量2-OH-E2。同浓度雌激素E2经CYP1B1代谢生成4-OH-E2的平均速率是2-OH-E2的约5倍。结论:CYP1B1催化17β-雌二醇基于NADPH代谢的羟基化位点主要是4位。     

D-Proline: stereospecificity and sodium chloride dependence of lethal convulsant activity in the chick

Two- and five-day old chicks were injected intraventricularly with D-proline and structurally related compounds. D-proline produced convulsions and lethality, but was non-amnestic, whereas the naturally-occurring isomer, L-proline, was non-convulsant and non-toxic but amnestic. D-proline convulsions were accompanied by decreased high frequency in the EEG and increased slow wave activity. High amplitude spiking was not observed. The lethality of D-proline was saline-dependent. Control experiments ruled out possible toxic factors such as hypertonicity, pH pyrogens, injection volume, or needle misplacement. The results demonstrate that saline and distilled water are not equivalent injection vehicles. A sodium-free vehicle may lead to artifacts but is advantageous in experiments in which amino acid transport must be minimized.     

~3H-米酵菌酸在大鼠体内的吸收、分布与排泄

用氚标记物研究了米酵菌酸在大鼠体内的吸收、分布与排出。结果表明,~3H-米酵菌酸经大鼠胃肠道吸收很快,灌胃后15min血浆及主要组织的放射比活性已达高峰,以肝脏为最高。24h内从尿粪排泄的放射性总量为灌胃剂量的70％。胆汁也是一条重要排泄途径,24小时内放射性总排泄量为34％。代谢物从胆汁排泄进入肠道后重新吸入肝,形成肠肝循环,使肝脏反复受到损害。     

氨基酮类甲酰(乙酰)氨基酸及二肽衍生物的合成

在已知具有抗肝炎活性α-乙酰氨基苯乙酮的基础上,将乙酰基更换成氨基酸及二肽酰基,并对氨基苯乙酮的苯环取代基进行改变,合成了38个化合物。所得化合物进行了降转氨酶和抗消化性溃疡的药理筛选。降转氨酶初筛结果表明,苯环上亚甲二氧基的存在对出现降酶活性有很好的影响。