组蛋白甲基转移酶SMYD3致癌机制研究进展

组蛋白修饰近年来成为表现遗传学领域的研究热点,它是指通过对组蛋白特定残基进行翻译后修饰,如甲基化、乙酰化和磷酸化等,调控染色体的结构、调节基因的转录激活和抑制等.其中组蛋白的甲基化是组蛋白修饰的一个重要方式,对基因转录的调控具有重要作用.SMYD3(SET and MYND domain containing 3)是新近发现的一种具有组蛋白甲基化功能的蛋白,它能够使染色体组蛋白(H3K4)发生2倍(di-)和3倍(tri-)的甲基化,从而影响下游癌基因、细胞周期调控基因、信号转导相关基因等,能够抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞增殖.多项研究证实SMYD3在肝癌、结肠癌、乳腺癌等癌细胞中高表达,而在相应正常组织中表达量较低甚至检测不到.     

组蛋白H3K27me3介导JAK2/STAT3信号通路对足细胞损伤的调控机制

目的:探讨组蛋白H3K27me3介导JAK2/STAT3信号通路对足细胞损伤的调控机制.方法:体外培养小鼠肾足细胞MPC5,随机分为对照组及EZH2-组.EZH2-组小鼠肾足细胞给予EZH2酶抑制剂(EPZ-6438)干预,对照组给予等量PBS培养.应用Western Blot法检测足细胞组蛋白H3K27me3、p-J...     

组蛋白甲基转移酶2在常见肿瘤中的机制及临床研究进展

组蛋白甲基转移酶2(SET and MYND domain-containing proteins 2, SMYD2)是SMYD家族成员,其功能是对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰,调节下游的靶基因和信号通路,广泛参与肿瘤、炎症及免疫失调等疾病。近年来,恶性肿瘤的发病率呈逐年增高的趋势,严重影响患者的生活质量,给家庭和社会带来极大的经济负担。肿瘤发生的潜在机制在很大程度上仍不清楚,但越来越多的证据表明甲基化的异常调节与肿瘤发生密切相关。SMYD2参与多个信号通路的调控进而影响肿瘤干细胞、肿瘤细胞增殖与转移以及耐药等生物学特征。因此,本文对SMYD2在常见肿瘤中的作用机制进行综述,以期为SMYD2的机制研究及其抑制剂用于肿瘤治疗提供理论基础。     

组蛋白甲基转移酶EZH2在常见肿瘤中的研究进展

组蛋白甲基转移酶EZH2是多梳家族蛋白的重要组成部分,其主要通过组蛋白H3甲基化修饰来发挥作用,广泛参与肿瘤、疼痛、风湿等疾病的发生发展过程.恶性肿瘤严重影响患者的生活质量,且给家庭和社会带来极大的经济负担.因其早期难以检测、晚期又出现侵袭性转移,给诊断和治疗造成巨大阻碍.EZH2参与多个信号通路的调控进而参与癌细胞的...     

H3K27me3在肿瘤中的研究进展

组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（trimethylated histone H3 at lysine 27,H3K27me3）是最常见的组蛋白甲基化修饰之一,由多梳抑制复合物2产生,而多梳抑制复合物2组成部分改变,如zeste基因增强子人类同源物2功能改变或过表达会表现出H3K27me3表达失衡,使细胞增殖分化失控,导致肿瘤发生。目前已在多种肿瘤中发现H3K27me3的组蛋白修饰缺失,例如乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等。然而,H3K27me3在不同肿瘤中的表达和预后存在异质性。本文总结并探讨了H3K27me3在不同肿瘤中的表达、生物学功能及其对肿瘤的诊断、治疗及预后的价值,为肿瘤研究提供新思路。     

蛋白质精氨酸甲基转移酶6调控前列腺癌发生的分子机制

目的 探讨蛋白质精氨酸甲基转移酶6(PRMT6)调控前列腺癌发生的分子机制.方法 通过免疫组织化学、Western blot、Real Time PCR、转染、克隆实验、流式细胞技术和Transwell实验研究PRMT6对前列腺癌细胞增殖、细胞周期及迁移的影响.结果 研究发现,PRMT6在前列腺癌组织及前列腺癌细胞系中呈高表达状态,PRMT6表达改变与促癌基因PSA和KLK2成正相关,证实PRMT6通过调控AR下游靶基因促进前列腺癌发生.此外,PRMT6促进前列腺癌细胞22Rv1和LNCaP的细胞周期进程,促进细胞增殖及迁移.结论 PRMT6通过调控AR下游靶基因促进前列腺癌细胞的增殖及迁移,从而促进前列腺癌的发生发展.     

小鼠癫痫持续状态时组蛋白H3K9二甲基化水平的变化及其调控作用

目的研究癫痫持续状态对组蛋白H3K9二甲基化修饰的作用。方法用Western blot比较研究小鼠癫痫持续状态后大脑皮层和海马的组蛋白H3K9二甲基化水平及相关蛋白表达水平的变化。利用特异性抑制剂BIX01294处理原代培养的小鼠大脑皮层神经元,观察组蛋白H3K9二甲基化水平对谷氨酸脱羧酶GAD67表达水平的影响。用染色体免疫沉淀技术验证组蛋白H3K9甲基化酶G9a与GAD67的启动子区的相互作用。结果癫痫持续状态能够下调组蛋白H3K9甲基转移酶G9a的表达和组蛋白H3K9的二甲基化水平,同时上调GAD67的表达水平。在培养神经元中,用BIX01294抑制组蛋白H3K9二甲基化水平可以上调GAD67的表达水平。染色体免疫沉淀实验发现G9a能和GAD67启动子区域相互作用。结论癫痫持续状态下调组蛋白H3K9二甲基化水平及组蛋白H3K9甲基转移酶G9a的表达水平,并能引起GAD67表达水平上调。     

组蛋白去甲基化酶LSD1去除亲代组蛋白H3K4me2促进复制偶联的核小体装配

目的 探索真核细胞内影响与调控复制偶联的核小体组装及解聚的表观遗传学机制。方法 人骨肉瘤细胞系（U2OS）转染对照和组蛋白H3K4去甲基化酶（lysine-specific demethylase 1, LSD1）siRNA,双胸苷阻滞或胸苷-诺考达唑联合阻滞同步化细胞,释放后在不同时间点进行流式细胞术分析,检测LSD1敲低对细胞周期的影响;免疫印迹试验检测LSD1 siRNA敲低效率;U2OS细胞同步化后进行免疫荧光共聚焦显微镜观察,检测LSD1、组蛋白H3K4二甲基化、一甲基化（H3K4me2/1）在细胞周期中的表达水平;U2OS细胞转染对照、LSD1 siRNA后进行微球菌核酸酶（micrococcal nuclease, MNase）消化后检测核小体装配效率;免疫共沉淀实验检测与LSD1存在相互作用的体内蛋白。结果 组蛋白H3K4去甲基化酶LSD1能促进复制偶联的核小体装配。结论 复制前期LSD1催化亲代组蛋白H3K4me2去甲基化,导致H3K4me2被清除至一定水平,有助于复制偶联的核小体装配。本研究不仅揭示了LSD1之前未被阐明的生物学功能,同时拓宽了对表观遗传生物学功能的...     

SETD2与肿瘤的研究进展

组蛋白甲基化转移酶SETD2是重要的表观遗传学调节因子,在调节组蛋白甲基化、基因转录和维持基因稳定性等生物学过程中发挥重要作用。近年来多项大规模高通量基因组学研究结果显示SETD2基因在多种人类肿瘤中存在突变,其蛋白表达水平高低可能与患者预后相关。进一步研究发现SETD2在多种人类肿瘤中可能发挥抑癌因子的作用,是潜在的表观遗传学治疗靶点。然而SETD2在肿瘤中的作用尚不十分明确且与其相关的作用机制有待更深入的研究。     

骨肉瘤细胞中H3K79me2，3参与有丝分裂期调控的研究

目的：为了研究组蛋白3第79位赖氨酸二甲基化和三甲基化（H3K79me2,3）水平在骨肉瘤细胞有丝分裂期的变化及对有丝分裂期进程的影响。方法：利用细胞周期同步化方法,观察骨肉瘤细胞U2OS在有丝分裂期前中期到出有丝分裂期各阶段H3K79me2,3水平的变化;并用特异性抑制剂EPZ5676抑制H3K79甲基化水平,用Western blot及活细胞荧光激光共聚焦检测其对有丝分裂期进程的影响。结果：在骨肉瘤细胞U2OS中,H3K79me2,3水平在有丝分裂期前中期下降,并随着细胞出有丝分裂期,H3K79me2,3水平逐渐增加,使用抑制剂进一步降低其在有丝分裂期的水平并抑制其随后的增加,对有丝分裂期中期到后期的转化过程影响不明显,但会引起姐妹染色单体分离错误出现的比例增高（χ2=4.99,P=0.026）。结论：H3K79me2,3水平在骨肉瘤有丝分裂期前中期降低,并随着细胞出有丝分裂期逐渐升高,这种变化可能与确保姐妹染色单体正确分离的相关调控有关。     

TGF-β2对心肌细胞H9C2转录因子表达的影响及其组蛋白H3乙酰化调控机制

目的 探讨转化生长因子-β2(transforming growth factor beta2,TGF-β2)对心肌细胞H9C2转录因子Mef2c和GATA4的影响及其与组蛋白H3乙酰化的关系.方法 比较TGF-β2对细胞生长的影响.利用Real-time PCR检测心肌细胞的心脏相关转录因子Mef2c和GATA4mRNA的相对表达量,筛选合适的TGF-β2干预浓度.采用Western blot检测心肌细胞乙酰化组蛋白H3(acetylated histone H3,acH3)的表达差异.染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP) Real-time PCR检测Mef2c和GATA4启动子区与acH3结合DNA的相对表达水平.比色分析法检测TGF-β2对心肌细胞的总体组蛋白乙酰化酶(HATs)活性的影响.结果 ①TGF-β2干预组相对于对照组心肌细胞的增殖能力增强(P＜0.05).②心肌细胞的心脏相关转录因子Mef2c和GATA4mRNA的相对表达量随着TGF-β2浓度的升高呈现先升高后降低的趋势,在5 μg/L的浓度时均达到最高,Mef2c mRNA相对表达量是对照组的1.8倍,GATA4mRNA是对照组的2.3倍(P＜0.05).③TGF-β2干预72 h后acH3蛋白表达量是对照组的4倍(P＜0.05),HATs活性是对照组的1.34倍(P＜0.05).④TGF-β2干预组Mef2c和GATA4启动子区组蛋白H3的乙酰化水平分别是对照组的2.56和2.16倍(P＜0.05).结论 5μg/L TGF-β2可以促进心肌细胞H9C2的分裂与增殖,并上调心脏相关转录因子Mef2c和GATA4的表达,组蛋白H3乙酰化水平的升高可能是Mef2c和GATA4表达上调的机制之一.     

甲基转移酶METTL3与肿瘤相关性研究进展

甲基转移酶样3(METTL3)作为N⁶-甲基腺苷(m⁶A)mRNA的修饰转移酶,在体内通过参与mRNA翻译、剪接、运输等生物学过程,调控基因的表达,影响疾病的发生与发展。近年来,很多研究已经确定METTL3在多个生物过程中的相关作用和分子机制,在人类疾病中有着至关重要的作用。METTL3能够通过多种机制调控疾病的发生发展,例如影响肿瘤细胞mRNA稳定性、调节癌细胞的相关信号通路和细胞凋亡等。但METTL3在各种疾病中的关键功能以及METTL3作为癌症治疗的潜在靶向尚未得到强调。因此,深入探讨METTL3对疾病的作用机制具有重要理论意义和实际应用价值。本综述总结了METTL3与乳腺癌、肝癌、结直肠癌、急性髓系白血病及胃癌的相关性研究。此外,还讨论了使用METTL3作为人类疾病治疗靶点的前景。     

细胞周期调控分子与肿瘤关系的研究进展

p53-p21-CDK-Cyc lin途径是细胞周期中针对DNA损伤的经典途径,p53、p21、Cyc linD1、Rb分子在细胞周期调控中又起着关键性作用,它们的表达调控失常与多种肿瘤的发生、发展密切相关,并且各指标的联合监测对肿瘤预后的判断有重要的意义。     

乙酰转移酶p300及其对自噬分子调控机制的研究进展

自噬是一个“自我吞噬”的过程,是对细胞内无用的物质进行代谢再利用的途径。乙酰转移酶p300是一种多功能的转录辅激活因子,在转录调控及蛋白修饰过程中起着重要的作用。p300作为自噬上游的有效阻滞剂,主要是通过激活mTORC1来抑制自噬,同时也可以乙酰化Atg5、Atg7、Atg8、Atg12和p300的直接靶点VPS34来抑制自噬的发生。文章主要就乙酰转移酶p300的定义、功能、作用、抑制剂的应用及其对自噬的分子调控机制进行综述。     

C-erbB-2分子生物学特性及其与肿瘤的关系

C-erb B-2癌基因的发现是肿瘤分子生物学研究的新突破 ,它为探讨肿瘤的免疫机理提供了新的理论和实验依据 ,也为肿瘤的诊断、鉴别诊断、基因治疗、免疫治疗以及同肿瘤患者预后关系的探讨开辟了新的途径。C-erb B-2癌基因是人类肿瘤中最经常改变的基因之一 ,它首先是在化学诱导的鼠神经外胚层肿瘤中作为一种激活的转化基因而被认识 ,并且被命名为 NEU基因 [1]。为了阐述 C-erb B-2分子在肿瘤中的应用 ,首先必须了解其正常生物学作用。现就其生物学及其与肿瘤的关系研究进展简述如下。C-erb B-2癌基因蛋白C-erb B-2癌基因是一种促癌基因…     

脑膜瘤组织中H3K27me3的表达及临床意义

目的 探讨H3 K27 me3在脑膜瘤组织中的表达及其临床意义.方法 选择2018年5月至2019年12月郑州大学第一附属医院手术切除的140例脑膜瘤患者的肿瘤标本为研究对象.采用免疫组织化学法检测不同世界卫生组织(WHO)级别和组织学亚型脑膜瘤组织中H3 K27 me3蛋白的表达,并分析H3 K27 me3蛋白表达与...     

鼻咽癌肿瘤细胞增殖与凋亡关系及其分子机制的研究

目的了解鼻咽癌肿瘤细胞增殖与凋亡的关系及ｂｃｌ２表达在发病机制中的作用。方法１５例癌旁组织,６５例鼻咽癌用免疫组化技术标记ｂｃｌ２、ＰＣＮＡ,ＨＥ染色中作核分裂像计数,并将后两者合并为增殖指数;用ＩＳＥＬ法显示４４例鼻咽癌及１５例癌旁组织中的细胞凋亡。结果①鼻咽癌ＰＣＮＡ、核分裂像、凋亡细胞数均显著高于癌旁组织,但均与组织分型无关。增殖指数与凋亡细胞数呈正相关。②ｂｃｌ２在鼻咽癌中高表达,与组织分型有关,与凋亡细胞数呈负相关。结论①鼻咽癌肿瘤细胞具有高水平增殖的同时也具有高水平的凋亡,其肿瘤本身是高水平基础上增殖与凋亡失衡的结果。②ｂｃｌ２不是调控肿瘤细胞凋亡的唯一因素,但其抑制细胞凋亡的功能在鼻咽癌发病机制中有重要作用。     

组蛋白H3的甲基化修饰与脂肪细胞分化关系的研究进展

超重和肥胖可以引起多种疾病,肥胖的形成与白色脂肪细胞内能量过度蓄积密切相关。人体内的棕色和米色脂肪细胞可以通过适应性产热消耗能量而减轻肥胖,这两类脂肪细胞的分化调控尚在研究中。表观遗传调控机制中的组蛋白H3的第4、9和27位氨基酸残基的甲基化和(或)去甲基化的一部分修饰酶及其催化产物与棕色和米色脂肪细胞分化及相关基因表达密切相关。组蛋白的甲基化修饰可能成为肥胖及其相关疾病的发病机制及治疗研究的新靶点。