基于自然杀伤(NK)细胞的肿瘤免疫治疗研究新进展

针对程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白1配体1(PD-1/PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)等免疫检查点分子的抑制剂在肿瘤临床治疗中的成功应用，开辟了肿瘤免疫治疗的全新领域。近年来，如何维持肿瘤微环境中的免疫细胞活性始终是肿瘤免疫治疗领域热点问题。随着研究的深入，自然杀伤(NK)细胞在肿瘤免疫治疗中的作用正在被逐步阐明。NK细胞在固有免疫应答和适应性免疫应答中都发挥关键作用，具有多种细胞毒作用机制，并能够通过产生细胞因子调节免疫反应。NK细胞作为肿瘤微环境中重要的效应细胞之一，其活化、增殖和杀伤效应依赖于多种受体间活化与抑制信号的协调与平衡，不受主要组织相容性复合体(MHC)表达限制，是T细胞肿瘤免疫治疗策略的重要补充手段。我们着重总结了基于NK细胞的肿瘤免疫治疗策略，并讨论了NK细胞免疫卡控分子作为新的肿瘤免疫治疗靶点的可能性。     

NK细胞应用于肿瘤免疫治疗的研究进展

NK细胞作为固有免疫细胞,它的激活无MHC限制也不需预先致敏,其在肿瘤免疫治疗中的作用受到越来越多的关注。然而,在肿瘤发生过程中,肿瘤细胞依然可以逃避NK细胞的杀伤,相关机制也各有报道。为了解决此问题,近年来,在增强NK细胞抗肿瘤活性和提高NK细胞特异性杀伤肿瘤方面取得了令人瞩目的研究成果。这提示NK细胞在肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景。本文主要对抗体介导的NK细胞、与受者杀伤细胞KIR不匹配的同种异体NK细胞、嵌合抗原受体介导的NK细胞和免疫检查点抑制剂联合NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒活性进行归纳与总结,以期为后续肿瘤免疫治疗相关基础和临床应用研究提供较为清晰的思路和参考。     

MUC16介导卵巢癌细胞免疫逃逸NK细胞杀伤的研究进展

过继性自体NK细胞免疫治疗临床应用的效果不明显可能与肿瘤在恶化过程中对NK细胞的免疫逃逸有关,MUC16作为一种表达于卵巢癌上皮细胞表面的跨膜黏蛋白可能参与了卵巢癌细胞对NK细胞杀伤作用的免疫逃逸.因而了解MUC16介导卵巢癌细胞免疫逃逸NK细胞杀伤作用的相关性研究很重要.     

人自然杀伤细胞体外活化扩增技术研究进展

自然杀伤细胞（NK）对不同来源的肿瘤细胞都具有很强的杀伤作用,在肿瘤的免疫治疗方面有着良好的应用和发展前景.因此在体外获得足够数量的高杀伤活性的NK细胞不但是研究NK细胞生物学特性的前提条件,同时也是将NK细胞应用到临床上的重要保证.了解人NK细胞活化扩增方法,以期达到临床治疗所需数量和杀伤活性,可为临床上应用NK细胞治疗肿瘤奠定了基础.     

NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

肿瘤免疫治疗是近年来有望治愈肿瘤的最有效策略之一，为肿瘤患者带来了新的希望。自然杀伤（NK）细胞作为抗肿瘤免疫的第一道防线，在控制肿瘤的起始和转移中发挥关键作用。NK细胞的活性主要受其表面活化性受体和抑制性受体调控，其中NKG2D受体是目前研究较为深入的一个活化性受体，可识别并结合肿瘤细胞表面的NKG2D配体清除肿瘤细胞，是一个非常有潜力的肿瘤免疫治疗靶点。本综述通过总结近年来NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展，并重点讨论抗肿瘤免疫中NKG2D受体-配体信号轴的作用机制，以及肿瘤细胞的相关免疫逃逸分子机制，为基于NKG2D配体的肿瘤免疫治疗提供理论依据和新的思路。     

NK细胞耗竭与卡控点免疫治疗

天然杀伤细胞(NK细胞)作为宿主免疫的第一道防线,通过直接抗肿瘤或辅助T细胞等方式,在抗肿瘤免疫应答过程中发挥重要作用。然而NK细胞在肿瘤微环境中往往处于功能低下的免疫耗竭状态,伴随着异常表达的细胞表面受体谱系,限制着NK细胞效应功能的发挥。NK细胞的卡控点免疫治疗作为肿瘤治疗的崭新思路,主要通过阻断NK细胞表面抑制性受体,解除NK细胞在肿瘤局部接收到的抑制性信号,逆转NK细胞的肿瘤免疫耗竭状态,从而触发抗肿瘤效应。随着研究的深入,我们将进一步揭示NK细胞特定卡控点分子的作用机理、适应证及生物标志物,从而充分发挥NK细胞卡控点免疫治疗的潜力。     

CAR-NK细胞在肿瘤免疫学治疗中的应用

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是为了使免疫效应细胞能够识别肿瘤表面抗原并以HLA不受限制的方式杀死靶细胞而开发的。自然杀伤(natural killer,NK)细胞是固有免疫系统的重要组成部分,在肿瘤免疫治疗中以非特异性的方式杀死肿瘤细胞。随着CAR-T细胞疗法和过继细胞疗法在肿瘤免疫治疗中取得成功,NK细胞因其无需预先致敏并且不会导致移植物抗宿主病,在CAR细胞疗法中受到越来越多的关注。近几年有很多对CAR-NK细胞疗法靶点的临床前研究,在肿瘤治疗中显示出很好的疗效。本文就近几年研究多的CAR-NK细胞疗法靶点的研究现状及其应用做一综述。     

肿瘤微环境中巨噬细胞对NK细胞的调控作用

自然杀伤（NK）细胞具有MHCⅠ非依赖性，无需抗原呈递细胞刺激，就能直接杀伤肿瘤细胞，在抗肿瘤免疫过程中发挥重要的作用。但NK细胞所处的局部微环境以及细胞间的相互作用影响肿瘤部位NK细胞的增殖、成熟、效应分子分泌和功能。巨噬细胞是肿瘤组织中占比最大的一类细胞群体，巨噬细胞与NK细胞间的相互作用在抗肿瘤免疫中至关重要。本综述详细阐述了肿瘤组织中巨噬细胞对NK细胞的调控作用，以期为重编程巨噬细胞表型恢复NK细胞抗肿瘤免疫能力及开发NK细胞免疫疗法提供更多思路。     

NK 细胞肿瘤免疫治疗的研究进展

自然杀伤细胞(NK细胞)的泛特异性天然免疫识别和快速杀伤机制,使其成为抗肿瘤治疗中除T细胞外的另一把利剑。NK细胞过继转输免疫治疗在血液恶性肿瘤临床研究治疗中取得可喜的疗效; CAR-NK显示出与CAR-T同样的抗卵巢癌效果,但毒副作用较低。特别是近来TIGIT和NKG2A免疫检验点抑制剂的研究显示,NK细胞对T细胞发挥抗肿瘤活性起到不可或缺的调节和协同作用。研究进展提示,NK细胞与T细胞各具优势,达到互补的抗肿瘤效果,基于NK细胞的免疫治疗可能成为新一代免疫治疗的突破点。     

骨髓增生异常综合征中NK细胞相关研究进展

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是起源于造血干细胞的一组高度异质性髓系肿瘤性疾病,其发病机制复杂,研究表明,免疫异常在MDS的发生发展中发挥重要作用。目前临床上用于MDS治疗的药物种类较少,主要包括去甲基化药物和免疫调节剂,但其作用机制尚未完全阐明。NK细胞是人体固有免疫细胞,在针对肿瘤的免疫监视中发挥重要作用。同时,NK细胞相关免疫治疗也是当前肿瘤生物治疗领域的一大热点。因此,探究MDS中NK细胞的改变,可为靶向治疗MDS提供理论依据。该文将对近年MDS中NK细胞变化的研究进行综述,及其在相关药物治疗中的作用进行了总结。     

NK细胞的选择性扩增

选择性扩增是对NK细胞免疫生物学特性和受体-配体相互作用深入研究的基础上提出来的.NK细胞不是均质性群体,表达不同膜表面分子的NK细胞在分泌细胞因子和杀伤活性等方面有所不同.另外,在NK细胞的KIR受体与HLA位点不相合的肿瘤免疫治疗中,不相合NK细胞的数量明显影响治疗的效果.因此有必要对NK细胞进行选择性扩增以提高NK细胞的杀伤效果.本文中总结了目前调节不同NK细胞亚群扩增的影响凶素,从而为NK细胞选择性扩增的可行性奠定基础.     

树突状细胞与肿瘤免疫逃逸

树突状细胞(DC)在肿瘤的免疫中发挥了重要的作用。而肿瘤细胞在其发生发展的过程中，可以通过阻止该细胞进入病变部位或影响它的活化来妨碍DC功能的发挥，从而逃避机体的免疫识别与攻击。随着对DC与肿瘤免疫逃逸之间关系研究的深入，人们对通过各种手段有效激活DC发挥肿瘤杀伤作用更加关注，认为这将成为一种有效的肿瘤免疫治疗手段。     

NK细胞抗肿瘤的分子机制

自然杀伤（ natural killer, NK）细胞是一类独立的淋巴细胞亚群,不仅是机体免疫防御的第一道防线,亦在抗肿瘤免疫中发挥重要作用,其中IL?2激活的NK细胞则具有较强抵抗实体肿瘤的能力。肿瘤疾病的发病率越来越高,但是治疗方法非常有限。近些年来, NK细胞抗肿瘤的作用是免疫学的热点之一,只有通过对分子机制的研究才能使NK细胞更好地利用于临床。     

NKp30 受体在肿瘤和感染性疾病中的研究进展

NK 细胞是机体抗感染和抗肿瘤的第一道天然防线,其活性主要受其表面的活化性和抑制性两类受体调控。NKp30 作为NK 细胞活化性受体,通过与其相应配体结合在对肿瘤和病原体感染细胞的免疫监视及杀伤中发挥着重要的作用。而在一些患者血清中发现高浓度的可溶性配体,这些配体可与NKp30 结合,降低NKp30 介导的NK 细胞杀伤活性。另外,在组织中主要表达NKp30a、b、c 三种剪切异构体,三种异构体的表达谱对多种疾病的预后具有潜在的评估价值,并且与疾病的临床症状相关。因此,NKp30 可能成为肿瘤和感染性疾病免疫治疗的新靶点及疾病早期评价的新指标。     

体外培养系统中IL-18诱导的快速肿瘤杀伤效应影响因素的研究

目的：应用rhIL-18在体外培养系统(Coculture system in vitro，CCs)中诱导快速肿瘤杀伤效应，并对这种快速杀伤效应的影响因素进行了探讨。方法：采用Stem Sep^TM免疫磁性细胞分离法分离人外周血NK细胞、T细胞及树突状细胞(DCs)，流式细胞仪分析细胞表型，^125I-UdR标记的细胞毒实验检测杀伤活性。结果：rhIL-18在CCs中能够诱导快速肿瘤杀伤效应，这种杀伤效应与rhIL-18含量呈剂量依赖关系，DCs和T细胞的存在与否对这种杀伤效应无明显影响，同时这种快速杀伤效应无抗原特异性、不受MHC的限制。结论：在体外培养系统中只要有rhIL-18和NK细胞的存在，即能产生对肿瘤细胞的快速杀伤效应，即这种快速杀伤效应细胞为NK细胞。     

IL-2和IL-15协同调节T细胞的增殖和LAK细胞的杀伤活性

目的 探讨IL-2和IL-15在免疫调控和应答中的协同作用。方法 IL-2、IL-15和IL-2 IL-l5组刺激CTLL细胞的增殖，^3H—TdR掺入法测cpm值；IL-2、IL-15和IL-2 IL-l5组诱导PBMC中NK和LAK细胞的发育，4h^51Cr释放实验检测对K562和LiBr细胞的杀伤活性。结果 IL-2和IL-15都能诱导CTLL认细胞的增殖和NK、LAK细胞的杀伤活性，IL-2和IL-15可明显协同上调CTLL认的增殖和LAK细胞的杀伤活性。结论 IL-2和IL-15在免疫调控和应答中有一定的协同作用，为细胞因子联合应用于临床治疗肿瘤等疾病提供了实验依据。     

单克隆抗体在自然杀伤细胞研究中的应用

自然杀伤细胞(NK)在机体抗御肿瘤,抗感染及抗移植物的免疫应答中具有重要的作用、受到人们的重视。NK不但能在体内外非特异性地杀伤各种肿瘤靶细胞,并能通过杀伤作用及分泌免疫因子参与机体免疫调节,在免疫网络中占有显著的地位。NK细胞是一个异质性细胞群,在形态,功能和表型上与其它免疫细胞相重叠,而发现的NK细胞特异性标志又极少,给研究工作带来了困难。近年来,由于杂交瘤技术及淋巴因子依赖性淋     

肿瘤免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫治疗通过调动或激发机体自身的免疫功能,增强肿瘤周围微环境中各种抗肿瘤能力,从而抑制和杀伤肿瘤细胞。相对于传统的肿瘤治疗方法,肿瘤免疫治疗具有自身特有的诸多优势,也可提高传统治疗方法的疗效,减轻传统治疗方法的不良反应。本文就肿瘤相关抗原、肿瘤免疫治疗的分类、肿瘤免疫治疗与传统肿瘤治疗手段的联合应用、以及肿瘤免疫治疗的优势等方面相关的研究进展进行综述。     

NK细胞受体及作用机制

自然杀伤细胞(NK细胞)是固有免疫中具有重要功能的细胞,在抗肿瘤和抗病毒反应以及免疫监视中发挥重要作用。NK细胞可表达多种抑制受体和激活受体,这两类受体的平衡调控NK细胞的杀伤功能。识别靶细胞上MHCⅠ类分子是NK细胞活化调节的关键,活化受体配体表达的增加及活化信号的转导,使得NK细胞激活并发挥效应。深入了解NK细胞受体与配体相互作用的机制及信号途径,将有助于开拓对感染性疾病和肿瘤进行基础研究和临床治疗的思路。     

PD-1/PD-L1参与NK细胞调控抗肿瘤免疫的作用机制

NK细胞以其特有的免疫应答在抗肿瘤免疫中倍受重视。作为肿瘤免疫治疗的“明星分子”PD-1/PD-L1在NK细胞及其抗肿瘤免疫中的作用尚不明确。该文通过分析PD-1/PD-L1分子在NK细胞中的表达,为PD-1/PD-L1分子在NK细胞抗肿瘤免疫中的作用、机制以及应用价值提供新思路。