卡托普利对糖尿病大鼠心脏的保护效应

目的:观察血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利对糖尿病大鼠心脏的保护作用,分析其抗氧化作用途径。方法:实验于2003-05/11在中山大学中西医结合研究所实验室完成。①选用Wistar雄性成年清洁级大鼠30只。随机将大鼠分为3组:对照组、糖尿病组和卡托普利组,每组10只。②糖尿病组和卡托普利组大鼠腹腔一次注射链脲佐菌素(50mg/kg)诱导糖尿病,成模后卡托普利组以卡托普利5mg/(kg·d)灌胃,对照组和糖尿病组以等量蒸馏水灌胃。③造模后12周终止实验处死大鼠,取血、尿和心脏标本,测定24h尿量、体质量、心脏质量与体质量比值、血糖、糖化血红蛋白;采用邻苯三酚自氧化法测定红细胞和心肌超氧化物歧化酶活性;采用改良八木国夫法测定血清和心肌丙二醛含量;电镜下观察心肌超微结构的变化。④多组间均数比较采用方差分析,SNK检验。结果:实验过程中糖尿病组大鼠死亡1只,进入结果分析对照组10只,糖尿病组9只,卡托普利组10只。①糖尿病组和卡托普利组血糖、糖化血红蛋白、心脏质量与体质量的比值明显高于对照组(P<0.05),卡托普利组心脏质量与体质量的比值为(5.2±0.8)×10-3,低于糖尿病组[(5.8±0.4)×10-3,P<0.05]。②糖尿病组和卡托普利组红细胞和心脏组织的超氧化物歧化酶活性均明显低于对照组(P<0.05),卡托普利组为(6.47±0.95)μkat/L,(15.34±2.83)nkat/g,高于糖尿病组[(5.25±1.12)μkat/L,(12.84±3.17)nkat/g,P<0.05]。③糖尿病组和卡托普利组血清和心肌组织丙二醛含量均高于对照组(P<0.05),卡托普利组分别为(33±12)nmoL/L,(800±190)nmol/g,低于糖尿病组[(43±11)nmoL/L,(1090±350)nmol/g,P<0.05]。④对照组大鼠心肌超微结构正常;糖尿病组大鼠的心肌细胞水肿,肌小节的结构丧失,肌丝排列紊乱,部分断裂;线粒体体积增大,变圆,嵴排列紊乱甚至断裂,糖原减少,甚至消失;卡托普利组大鼠的心肌组织超微结构损伤较轻。结论:卡托普利能减轻糖尿病大鼠心脏损害的进展,其可能与卡托普利抑制糖尿病大鼠脂质过氧化反应和提高抗氧化能力有关。     

应用基因芯片技术评估卡托普利干预后糖尿病性心肌病大鼠基因谱的变化

目的：比较对照组和干预治疗组大鼠心肌组织中基因表达的差异，探讨卡托普利保护心肌组织的作用。方法：①实验于2002—08／2003—12在福建省立医院内分泌科完成。选用雄性SD大鼠12只。在空腹12h后按60mg／kg腹腔注入链脲佐菌素，每天注射1次，连续注射10周。5周后血糖浓度持续〉16．6mmol／L，表明已建立糖尿病模型。②10周后取大鼠部分心肌组织做电镜检查，发现线粒体变性，肌纤维收缩带形成，表明已建立糖尿病性心肌病动物模型。⑧将12只糖尿病性心肌病大鼠随机分为2组：对照组和干预组，每组6只。干预组给予按1．5mg／（kg&;#183;d）给予卡托普利口服治疗15周；对照组正常饲养。两组均干预15周，然后将大鼠处死，取心肌组织作基因芯片检查。④经反转录分别用Cy3-dUTP和Cy5-dUTP标记对照组和干预组mRNA，获得两组动物来源的cDNA探针。cDNA探针与基因表达谱芯片杂交，结果由扫描仪扫描并用ImaGene3．0软件进行分析统计。以比率（Cy5／Cy3）〉2为表达上调基因，以Cy5／Cy3〈1为表达下调基因。结果：大鼠12只均进入结果分析。①线粒体电子质子偶联和氧化磷酸化相关基因（反映心肌的能量供应）——质子泵基因、细胞色素P450，细胞色素C氧化酶亚单位Va、辅酶Qlb亚单位、泛素特异蛋白酶2Cy5与Cy3比率分别为2．684，2．387，3．124，3.213，3．234；肌动蛋白（在心肌收缩过程中起重要作用）基因Cy5与Cy3比率为2．277，线粒体电子质子偶联和氧化磷酸化相关基因、肌动蛋白基因在干预组中表达明显上调。②二甲基精氨酸水解酶（可产生一氧化氮，导致线粒体内氧自由基、过氧亚硝酸阴离了生成增加，导致呼吸链损伤）基因Cy5与Cy3比率为0．271，整合素b1（与心肌间质纤维化有关）基因Cy5与Cy3比率为0．286。二甲基精氨酸水解酶基因．整合素b1基因在干预组中表达明显下调。结论：①卡托普利通过增强线粒体电子质子偶联和氧化磷酸化相关基因的表达，促进ATP的产生，保证了病变心肌的能量供应。②卡托普利町通过上调肌动蛋白基因表达，增强病变心肌的收缩力。⑧卡托普利可下调二甲基精氨酸水解酶基因表达，减少一氧化氮的产生，防止呼吸链的损伤。④卡托普利通过抑制整合素b1的表达，抑制心肌间质纤维化。     

卡托普利对糖尿病大鼠肾脏保护机制的研究

目的：探讨卡托普利对糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)的保护作用及作用机制。方法：应用卡托普利对糖尿病大鼠治疗8周，观察大鼠肾病理、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)、转化生长因子β1(TGF—β1)及其他有关指标的变化。结果：卡托普利治疗后能明显降低糖尿病大鼠肌酐清除率(Ccr)、尿白蛋白排泄率(UA1b)、肾内AngⅡ、ET、TGF—β1的含量。结论：卡托普利通过降低肾内AngⅡ、ET及TGF—β1的含量，起到降低肾内压、减少尿蛋白、抑制细胞外基质(ECM)过度生成的作用。故对DN具有保护作用。     

卡托普利对血压正常的早期糖尿病肾病微量白蛋白尿疗效观察

糖尿病肾病（Diabetic Nepbropatby，DN）是糖尿病（DM）的常见慢性微血管病变。2004—01～2006-01我们观察了卡托普利对血压正常的早期糖尿病肾病患者减少尿微量白蛋白排泄率（UAER）的疗效，取得了良好的效果，现报告如下。     

卡托普利对老年大鼠肾缺血/再灌注损伤的影响

目的 探讨卡托普利（CAP）对老年大鼠急性缺血／再灌注损伤的保护机制。方法 将60只老年大鼠（20-22月龄）随机等分为假手术组（A组）、缺血／再灌注组（B组）和CAP治疗组（C组，预先两周喂服卡托普利）。检测各组在急性缺血1h、再灌注1h及24h，肾组织匀浆中的超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量变化，并观察肾组织形态学改变。结果 与A组对比，B、C组中肾组织的SOD活性显著下降，MDA的含量明显增高。C组在再灌注期肾皮质中的MDA浓度明显低于B组（P〈0.01），SOD活性明显高于B组（P〈0．01）。B组电镜可见明显急性肾小管损伤和坏死，而C组肾小管损伤轻微。结论 老年大鼠缺血／再灌注损伤中，氧自由基参与了肾脏的损伤过程。卡托普利可以降低MDA含量，增加SOD活性．通过抑制氧自由基的产生．减轻脂盾过氧化反应．对肾脏有保护作用。     

通络方剂抗氧化作用及对大血管内皮细胞的保护

目的：观察通络方剂对1型糖尿病大鼠血清抗氧化指标和大血管内皮细胞损害的影响，并与抗氧化剂α-硫辛酸作用效果进行比较。方法：实验于2005-09／11在解放军第二军医大学动物实验中心及免疫研究所完成。①选用雄性SD大鼠23只，4～6周龄。随机抽取5只作为正常对照组大鼠（只注射等体积枸橼酸钠缓冲液），其余大鼠按60mg／kg剂量应用链脲佐菌素溶液，3d后，以空腹血糖持续≥16．7mmol／L，尿糖＋＋＋者为造模成功，造模成功15只，将其按随机数字表法分为3组，每组5只：模型组，通络方剂组，α-硫辛酸组。通络方剂组：每天上午灌胃通络方剂水溶液1g／kg，通络方剂超微颗粒由人参、水蛭．全蝎．蜈蚣．土鳖虫、赤芍等药物组成，由以岭药业提供；α-硫辛酸组：每天上午灌胃α-硫辛酸（江苏常熟诚希化工有限公司）100mg／kg；其余2组均灌胃等体积的体积分数0．02的乙醇稀释液。②连续处理6周后，采用葡萄糖氧化酶法测血糖，采用可见光法检测过氧化氢酶活力，用TBA法测定丙二醛，用DTNB法定量测定谷胱甘肽过氧化物酶活力，比色法测超氧化物歧化酶活力与总抗氧化能力。透射电镜下观察胸主动脉内皮细胞的结构改变。结果：因造模失败脱失3只，其余均进入结果分析。①血清抗氧化指标：模型组血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶活力和总抗氧化能力明显低于正常对照组[（0．883&;#177;0．243）mkat／L，（2．056&;#177;0．219）mkat／L，（223．21&;#177;28．84）μkat／L，（5．25&;#177;0．84）kU／L；（2.826&;#177;0.199）mkat／L．（4．890&;#177;0．358）mkat／L，（387．91&;#177;13．00）μkat／L。（9.81&;#177;1．28）kU／L，P〈0．051，丙二醛水平明显高于正常对照组[（9.99＋1.7），（2．42＋0.89）μmol／L，P〈0．05]。通络方剂组和α-硫辛酸组血清超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活力明显高于模型组[通络方剂组：（1.665&;#177;0．140），（3．771&;#177;0．258）mka/L；α-硫辛酸组：（1．851&;#177;0．132），（4.141&;#177;0．186）mkat／L，P〈0.05]，低于正常对照组（P〈0．05）。②胸主动脉血管内皮结构透射电镜观察结果：模型组内皮细胞发生明显损害，通络方剂和α-硫辛酸组内皮细胞病变程度则明显改善。结论：通络方剂能提高糖尿病大鼠机体抗氧化能力，对糖尿病所致的大鼠血管内皮损害具有一定的保护作用。     

应用基因芯片技术评估卡托普利干预后糖尿病性心肌病大鼠基因谱的变化

目的比较对照组和干预治疗组大鼠心肌组织中基因表达的差异,探讨卡托普利保护心肌组织的作用。方法①实验于2002-08/2003-12在福建省立医院内分泌科完成。选用雄性SD大鼠12只。在空腹12h后按60m g/kg腹腔注入链脲佐菌素,每天注射1次,连续注射10周。5周后血糖浓度持续>16.6m m ol/L,表明已建立糖尿病模型。②10周后取大鼠部分心肌组织做电镜检查,发现线粒体变性,肌纤维收缩带形成,表明已建立糖尿病性心肌病动物模型。③将12只糖尿病性心肌病大鼠随机分为2组对照组和干预组,每组6只。干预组给予按1.5m g/(kg·d)给予卡托普利口服治疗15周;对照组正常饲养。两组均干预15周,然后将大鼠处死,取心肌组织作基因芯片检查。④经反转录分别用Cy3-dUTP和Cy5-dUTP标记对照组和干预组m RNA,获得两组动物来源的cDNA探针。cDNA探针与基因表达谱芯片杂交,结果由扫描仪扫描并用Im aGene3.0软件进行分析统计。以比率(Cy5/Cy3)>2为表达上调基因,以Cy5/Cy3<1为表达下调基因。结果大鼠12只均进入结果分析。①线粒体电子质子偶联和氧化磷酸化相关基因(反映心肌的能量供应)——质子泵基因、细胞色素P450,细胞色素C氧化酶亚单位Va、辅酶Q1b亚单位、泛素特异蛋白酶2Cy5与Cy3比率分别为2.684,2.387,3.124,3.213,3.234;肌动蛋白(在心肌收缩过程中起重要作用)基因Cy5与Cy3比率为2.277,线粒体电子质子偶联和氧化磷酸化相关基因、肌动蛋白基因在干预组中表达明显上调。②二甲基精氨酸水解酶(可产生一氧化氮,导致线粒体内氧自由基、过氧亚硝酸阴离子生成增加,导致呼吸链损伤)基因Cy5与Cy3比率为0.271,整合素b1(与心肌间质纤维化有关)基因Cy5与Cy3比率为0.286。二甲基精氨酸水解酶基因、整合素b1基因在干预组中表达明显下调。结论①卡托普利通过增强线粒体电子质子偶联和氧化磷酸化相关基因的表达,促进ATP的产生,保证了病变心肌的能量供应。②卡托普利可通过上调肌动蛋白基因表达,增强病变心肌的收缩力。③卡托普利可下调二甲基精氨酸水解酶基因表达,减少一氧化氮的产生,防止呼吸链的损伤。④卡托普利通过抑制整合素b1的表达,抑制心肌间质纤维化。     

急性心肌梗塞早期应用卡托普利对血管内皮功能的影响

1　对象和方法1.1　对象　选择我院 2 0 0 2 - 0 4～ 2 0 0 3- 0 1急性心肌梗塞 36例(男 2 5例 ,女 11例 ) ,平均年龄 6 0岁± 9岁 ,随机分为常规治疗组 (18例 )和卡托普利组 (18例 )。其中合并有原发性高血压 11例 ,高胆固醇血症 7例。选择经常规检查排除冠心病的 30例患者作对照组 (男 2 0例 ,女 10例 ) ,平均年龄 6 1岁± 8岁 ,其中有原发性高血压 10例 ,高胆固醇血症 6例。两组均排除下列情况 :1严重心律失常和心力衰竭 ;2严重肝肾功能不全。1.2　方法1.2 .1　试验方法　测定受试者肱动脉内皮依赖性舒张功能 ,内皮非依赖性舒张功能。1.2…     

卡托普利治疗糖尿病肾病20例

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的慢性并发症之一,其严重影响糖尿病患者的生活质量,为此需积极防治糖尿病肾病,我院自1994年以来,应用卡托普利治疗DN20例收到较好的疗效。现总结分析如下:     

丹参对局灶性脑缺血大鼠氧化应激反应的保护效应

目的：探讨丹参注射液对大鼠局灶性脑缺血后氧自由基损伤的保护作用及其最佳剂量。 方法：实验于2004-10-05／12-19在锦州医学院科学实验中心完成。将SD大鼠60只，随机均分为假手术组、模型组、丹参13．5g／kg组，4．5g／kg组，1．5g/kg组，每组12只。除正常组不插入线栓外，其余4组均采用线柃法制备大鼠大脑中动脉阻塞模型，术前3d及30min分别给予丹参3个剂量组腹腔注射丹参13，5g／kg，4.5g／kg，1．5g／kg。术后24h用5级评分法判定神经功能缺损。生化法测定脑组织匀浆中超氧化物歧化酶、丙二醛及病理组织切片的变化。 结果：经补充60只大鼠进入结果分析。①模型组神经功能缺损评分显著高于假手术组[2．50&;#177;0．80，0．00，P〈0．01]；丹参13．5g／kg组，4．5g／kg组，1.5g／kg组神经功能缺损评分显著低于模型组[（1．67&;#177;0．65），（1．58&;#177;0．52），（1．50&;#177;0．80），（2．50&;#177;0．80）。P〈O．05]，其中以1．5g／kg组最为显著（P（O．01）。②丹参13．5g／kg组，4．5g／kg组，1．5g／kg组与模型组相比，海马区神经细胞肿胀程度明显减轻，且海马CAI区神经细胞存活数明显增多[（75．3&;#177;4.1）／高倍视野，（76．3&;#177;5．0）／高倍视野，（82．5&;#177;7．1）／高倍视野，（62．8&;#177;6．8）／高倍视野，P〈0．01]。③丹参13．5g／kg组，4．5g/kg组。1．5g／kg组均能明显增强脑组织中总超氧化物歧化酶活性，与模型组比较有显著差异[（55．32&;#177;6．39），（50．55&;#177;5．87），（51．44&;#177;7．06），（39．28&;#177;5．67）U／mg；P〈0.01]。丹参1．5g／kg组与丹参13．5g／kg组。4.5g／kg组比较。显著增强锰超氧化物歧化酶的活性[（33．90&;#177;5．10）。（34．13&;#177;3．85），（42．49&;#177;2．61）U／mg；P〈0．051。④丙二醛含量：丹参4．5g/kg组，13.5g／kg组均能明显降低丙二二醛含量，与模型组比较有显著差异[（11．13&;#177;5．49），（11．73&;#177;6．87），（21.54&;#177;10.50）μmol／g；P〈0．05]，以1．5g/kg组更为显著[（9．96&;#177;4．08）μmol／g，P〈0．01]。 结论：丹参可减少自由基的生成，对神经细胞的氧化损伤具有保护作用，且以小剂量组的保护作用更加明显，其作用机制可能与增强锰超氧化物歧化酶的活性有关。     

人参果皂苷对糖尿病大鼠心肌病变的影响

目的探讨内质网应激在糖尿病心肌病的作用及人参果皂苷的干预作用及其机制。方法将50只Wistar大鼠随机分为正常对照组（C组）10只;另40只予高脂高糖饲养4周后腹腔注射链脲佐菌素（STZ）40mg/kg×4周,成功制备糖尿病大鼠模型25只,再随机分为糖尿病模型组（D组,n=10）及人参皂苷给药组（G组,n=15,40mg/kg/d给药12周）,处死大鼠,取血测定空腹血糖、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、和心肌酶水平。留取心脏组织观察心脏形态改变,Tunel法检测心肌细胞凋亡,免疫组化检测Caspase-l2蛋白表达。结果 D组空腹血糖、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、CK、CK-MB及LDH水平较空白组显著升高（均为P〈0.01）。应用人参果皂苷治疗后上述指标均有下降,与D组比较有显著差异（P〈0.05）。C组心肌组织未见异常改变。D组大鼠心肌细胞病变明显。G组心肌细胞异常状况得到改善。C组大鼠心肌细胞凋亡指数为（3.23±1.32）%,D组心肌细胞凋亡指数为（62.5±7.59）%,G组凋亡指数为（40.25±6.58）%,与D组比较细胞凋亡明显减少。C组大鼠心肌中Caspase-l2蛋白表达较弱,D组大鼠心肌Caspase-l2蛋白表达呈现强阳性,G组Caspase-l2蛋白表达介于二者之间。结论糖尿病时内质网应激可能参与了糖尿病心肌病的病变过程;人参果皂苷能显著保护受损的心肌,其机制可能是减轻心肌细胞内质网介导的细胞凋亡。     

小剂量阿司匹林对糖尿病大鼠心脏的保护作用

目的 探讨小剂量阿司匹林对糖尿病大鼠心脏的保护作用及机制.方法 雄性SD大鼠尾静脉注射链脲佐菌素30 mg/kg,造成1型糖尿病动物模型后,随机分为糖尿病模型组和阿司匹林组各8只,另选8只健康雄性大鼠为对照组.阿司匹林组大鼠灌服阿司匹林9 mg/kg+蒸馏水,对照组和糖尿病模型组大鼠灌服同体积的蒸馏水,12周后检测各组大鼠空腹血糖、血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平,HE染色法检查心肌组织病理显微结构,免疫组织化学法检测Caspase-3,Bax和Bcl-2的表达情况.结果 糖尿病模型组和阿司匹林组大鼠空腹血糖、CK和LDH水平较对照组明显升高(P＜0.05),阿司匹林组空腹血糖较糖尿病模型组降低(P＜0.05);阿司匹林组CK和LDH水平较糖尿病模型组降低,但差异均无统计学意义(P＞0.05);糖尿病模型组大鼠心脏显微结构基本正常,但可见局部心肌纤维排列紊乱等病理改变,小剂量阿司匹林治疗12周后,心肌上述病理改变明显减轻;糖尿病模型组Caspase-3和Bax表达均强于对照组(P＜0.05),Bcl-2表达弱于对照组(P＜0.05),Bcl-2/Bax比值低于对照组(P＜0.05);阿司匹林组Caspase-3和Bax表达均弱于糖尿病模型组(P＜0.05),Bcl-2表达明显强于糖尿病模型组(P＜0.05),Bcl-2/Bax比值明显高于糖尿病模型组(P＜0.05).结论 小剂量阿司匹林可能通过调节细胞凋亡相关蛋白表达对糖尿病大鼠心脏起保护作用.     

麦冬多糖对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用

目的观察麦冬多糖对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用。方法采用链脲佐菌素(STZ)诱导2型糖尿病大鼠模型,给予不同剂量麦冬多糖(200、400、800 mg/kg)治疗6周后,检测各组大鼠空腹血糖(FBG)、肾脏指数、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)含量,比较各组大鼠肾组织中总抗氧化能力(T-AOC)及过氧化氢(H2O2)的含量,Western bolt检测肾组织中p47phox、核因子-κB(NF-κB)蛋白表达。结果模型组大鼠FBG、肾脏指数、Scr、BUN含量明显升高,肾脏T-AOC明显降低,肾组织p47phox、NF-κB的表达及H2O2含量显著升高。麦冬多糖能明显降低糖尿病大鼠FBG、肾脏指数、Scr及BUN水平,提高肾脏T-AOC,降低肾脏p47phox、NF-κB的表达及H2O2的含量。结论麦冬多糖对2型糖尿病大鼠肾脏具有一定的保护作用,其机制可能与其抗氧化、下调糖尿病大鼠肾脏p47phox、NF-κB的表达有关。     

厄贝沙坦联合金水宝对糖尿病肾病大鼠蛋白尿发生机制影响的研究

目的研究厄贝沙坦联合金水宝对糖尿病肾病(DN)大鼠足细胞裂孔隔膜Podocin的表达影响,探讨DN蛋白尿的发生机制。方法建立糖尿病肾病大鼠动物模型。将动物随机分为厄贝组、金水宝组、联合组、糖尿病肾病组,另设正常对照组。12周后观察尿蛋白,用免疫组化、RT-PCR检测Podocin的表达,并观察Podocin与24尿蛋白的相关性。结果 1联合用药组较单用药组24 h尿蛋白量明显下降(P0.05)。2联合用药组较单用药组Podocin蛋白表达、Podocin mRNA有明显升高(P0.05)。3Podocin蛋白表达量和24 h尿蛋量具有显著负相关性(r=-0.889,P0.001);而Podocin mRNA和24 h尿蛋白量具有显著正相关关系(r=0.933,P0.001)。结论厄贝沙坦联合金水宝较单用药显著减轻糖尿病肾病大鼠早期蛋白尿,通过上调足细胞Podocin的表达,更好地保护肾小球滤过屏障。     

Captopril inhibits angiogenesis and slows the growth of experimental tumors in rats.

Captopril, an inhibitor of angiotensin converting enzyme, is widely used clinically to manage hypertension and congestive heart failure. Here captopril is shown to be an inhibitor of angiogenesis able to block neovascularization induced in the rat cornea. Captopril acted directly and specifically on capillary endothelial cells, inhibiting their chemotaxis with a biphasic dose-response curve showing an initial decrease at clinically achievable doses under 10 microM and a further slow decline in the millimolar range. Captopril inhibition of endothelial cell migration was not mediated by angiotensin converting enzyme inhibition, but was suppressed by zinc. Direct inhibition by captopril of zinc-dependent endothelial cell-derived 72-and 92-kD metalloproteinases known to be essential for angiogenesis was also seen. When used systemically on rats captopril inhibited corneal neovascularization and showed the antitumor activity expected of an inhibitor of angiogenesis, decreasing the number of mitoses present in carcinogen-induced foci of preneoplastic liver cells and slowing the growth rate of an experimental fibrosarcoma whose cells were resistant to captopril in vitro. These data define this widely used drug as a new inhibitor of neovascularization and raise the possibility that patients on long term captopril therapy may derive unexpected benefits from its antiangiogenic activities.     

Captopril increases norepinephrine spillover rate in conscious spontaneously hypertensive rats

These experiments were designed to test the hypothesis that the antihypertensive action of the converting enzyme inhibitor captopril in conscious spontaneously hypertensive rats is associated with an inhibition of norepinephrine release from peripheral sympathetic neurons. Radiotracer techniques were used to measure norepinephrine clearance and spillover rate into plasma. A single 30 mg/kg (s.c.) dose of captopril elevated norepinephrine spillover rate by 20 to 25 and 45 to 60% at 0.5- and 2-hr postinjection, respectively. At 2-hr postinjection, captopril (10 and 30 mg/kg s.c.) produced a dose-related fall in mean arterial pressure (MAP) and dose-related increase in norepinephrine spillover rate. The 30-mg/kg dose was more effective in decreasing MAP when given s.c. as compared to i.v. dosing. When equivasodepressor doses of captopril, hydralazine and prazosin were compared at 2-hr postinjection, the increases in norepinephrine spillover rate produced by captopril (44%) and hydralazine (68%) were not different. However, prazosin elevated norepinephrine spillover rate by 137%. Norepinephrine clearance was not altered by captopril. When MAP was lowered to the same extent (-17 to -23%) by 5 days of continuous treatment with captopril, enalaprilat and minoxidil, the increases in norepinephrine spillover rate (50-65%) were not different in the three treatment groups. In conclusion, these data do not support the hypothesis that captopril lowers blood pressure by inhibiting the neuronal release of norepinephrine.     

Reduced inotropic effect of nifekalant in failing hearts in rats

Class III antiarrhythmic agents have been widely used to suppress ventricular tachyarrhythmias in patients with heart failure because they have been shown to have positive inotropic effects as well. However, it remains to be examined whether those agents also exert positive inotropic effects in failing hearts. We addressed this important issue in a rat model of heart failure. We used Nifekalant as a representative class III antiarrhythmic agent. Four weeks after a s.c. injection of 60 mg/kg monocrotaline (MCT) or vehicle (Ctr) into rats, we obtained trabeculae from right ventricles and measured the developed force and intracellular Ca(2+) ([Ca(2+)](i)) by the fura-2 microinjection method. The sarcoplasmic reticulum (SR) Ca(2+) content was assessed by the rapid-cooling contracture (RCC) technique. MCT rats exhibited right ventricular hypertrophy induced by pressure overload. The protein expression of SR Ca(2+) ATPase type 2 (SERCA2) and the SERCA2/phospholamban ratio in MCT rats was lower with a slower decline of Ca(2+) transients and a reduced amplitude of RCCs. Nifekalant concentration-dependently increased the force, peak [Ca(2+)](i), and the amplitude of RCCs in Ctr rats but not in MCT rats with identical prolongation of the action potential. Under the SR inhibited with cyclopiazonic acid and ryanodine, Nifekalant increased the force in Ctr rats but not in MCT rats. These results indicate that the positive inotropic effects of Nifekalant is reduced in failing hearts, probably due to the depressed SR Ca(2+) uptake and reduced reserve of the trans-sarcolemmal Ca(2+) transport, warranting a caution in the antiarrhythmic therapy with a class III antiarrhythmic agent in heart failure.