p38丝裂原活化蛋白激酶在糖尿病肾脏疾病中的研究进展

p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)是MAPK信号通路中重要的信号转导分子,是细胞信号传递的交汇点或共同通路,可被磷酸化为p-p38MAPK而激活,参与细胞增殖、生长、分化及凋亡等多种细胞行为的调控。最近的研究显示,p38MAPK信号转导通路可能通过调节转化生长因子β1的转录与合成,调节炎性因子的表达,活化环腺苷酸反应原件结合蛋白等转录因子,加重肾脏的炎症和纤维化进程,从而加速糖尿病肾病进程。     

p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路对胰岛素作用的研究进展

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在哺乳动物细胞多种信号转导通路中起重要作用,p38MAPK作为其成员之一,可以调节细胞的多种生物学反应,在2型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素抵抗发病机制中有重要的作用。p38δ-蛋白激酶D通路综合调节胰岛素分泌能力和胰腺β细胞的存活,p38 MAPK信号通路通过炎性因子、游离脂肪酸、氧化应激等对脂肪、骨骼肌作用,参与胰岛素抵抗。     

p38丝裂原活化蛋白激酶信号级联在炎症反应中的作用

在急、慢性疾病中，细胞释放的炎症介质可以活化多种信号转导级联反应，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通道在招募白细胞于炎症部位聚集起着重要的作用。同时，p38MAPK异构体的活化可以激活致炎细胞因子，而后刺激白细胞活化。然而，p38MAPK引起的白细胞招募这一系列的功能过程包括：粘附、游走和效应器的功能如氧化爆发以及p38MAPK介导的复杂细胞因子网络在炎症中的作用仍有待研究。针对减少炎症介质产生和以p38MAPK为治疗靶点的研究正在进行中，不远的将来可能会成为治疗炎症疾病的新策略。     

p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路在丙泊酚器官保护中的作用

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在对细胞外刺激因素进行应答时发挥着重要作用,介导多种细胞行为的变化。其中,p38信号通路是MAPK家族中关键通路之一,其介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。丙泊酚除具有麻醉作用外,还可作用于一些MAPK,包括细胞外信号调节激酶、c-Jun氨基末端激酶和p38MAPK,从而发挥抗肿瘤、抗炎、抗氧化和抗凋亡等积极作用。该文通过总结p38MAPK信号通路在丙泊酚对器官保护中所发挥的作用,为丙泊酚的临床器官保护作用机制提供一种新的研究思路。     

p38抑制剂对缺血再灌注大鼠心肌细胞丝裂原活化蛋白激酶通路的影响

目的探讨p38抑制剂对心肌缺血再灌注大鼠心肌细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的影响。方法将44只大鼠随机分为4组:对照组(9只)、缺血组(15只)、缺血再灌注组(10只)和干预组(10只)。对照组大鼠只暴露心脏,缺血组大鼠制备心肌缺血模型,缺血再灌注组大鼠制备心肌缺血再灌注模型,干预组大鼠在左冠状动脉前降支结扎前30 min注射p38抑制剂SB20358(100μg·kg-1),其余操作均与缺血再灌注组一致。观察各组大鼠心肌组织形态学变化及心肌组织中p38、c-Jun氨基端激酶(JNK)和细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)水平的变化。结果对照组大鼠心肌组织中未检测到p38、ERK1/2和JNK蛋白。缺血组缺血60、90 min时大鼠心肌组织中p38蛋白水平显著高于缺血30 min时,差异均有统计学意义(P<0.05);各个时间点,干预组大鼠心肌组织中p38蛋白水平显著低于缺血组和缺血再灌注组,差异均有统计学意义(P<0.05)。随着再灌注时间的延长,缺血再灌注组和干预组大鼠心肌组织中p38蛋白水平逐渐降低,但差异均无统计学意义(P>0.05)。随着缺血和再灌注时间延长,缺血组大鼠心肌组织中ERK1/2和JNK水平略有升高,缺血再灌注组和干预组大鼠心肌组织中ERK1/2和JNK水平略有降低,但差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 MAPK中p38参与心肌缺血再灌注损伤,但JNK和ERK1/2的作用不显著。     

p38丝裂原活化蛋白激酶通路及其研究进展

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是生物体内重要的信号转导系统之一。p38MAPK属于MAPK的一个亚族,是广泛存在于细胞浆内的含有丝氨酸/苏氨酸残基的蛋白质激酶。它通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,参与多种胞内信息传递过程,能对广泛的细胞外刺激发生反应,介导细胞生长、发育、分化及死亡全过程。近年研究发现,p38MAPK在许多疾病的发病过程中具有重要作用。     

中医药与p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路研究

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路广泛存在于哺乳动物细胞中,与机体多种生理病理过程(如糖尿病,心血管疾病,脑发育等)密切相关,是20世纪90年代以来生命科学研究的热点。MAPK分为4个家族,即细胞外调节激酶、c-jun氨基末端激酶、p38和大丝裂原活化蛋白激酶1/细胞外调节激酶5。综述近几年来从p38 MAPK信号通路角度进行的中医药研究,提示从细胞信号转导角度进行中医药研究有着十分广阔的发展前景。     

氟西汀对抑郁症大鼠行为学表现及丝裂原活化蛋白激酶-p38信号通路的影响

目的探讨氟西汀对抑郁症大鼠行为学表现及海马内丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)、磷酸化p38(p-p38)和p38表达的影响,为抑郁症的分子病理学机制提供线索。方法 40只雄性Sprague Dawley大鼠随机分为正常组、抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组,每组10只。抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组大鼠给予8周慢性不可预见性刺激(CUMS)制备抑郁症模型,第5~8周生理盐水组和氟西汀组大鼠分别给予生理盐水和氟西汀灌胃。正常组大鼠不给予任何干预措施。分别于造模前、造模后及干预后评估4组大鼠的行为学变化;最后1次行为学评估后,取大鼠海马组织,采用Western blot法检测海马组织中MKP-1、p-p38和p38蛋白表达,并计算p-p38与p38蛋白表达的比值(p-p38/p38)。结果造模前4组大鼠行为学指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与造模前比较,造模后抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组大鼠蔗糖偏好指数降低(P<0.05),旷场实验水平运动距离和直立次数减少(P<0.05),强迫游泳不动时间增加(P<0.05)。造模后抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组大鼠行为学指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与正常组比较,造模后抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组大鼠蔗糖偏好指数降低(P<0.05),旷场实验水平运动距离和直立次数减少(P<0.05),强迫游泳不动时间增加(P<0.05)。与抑郁症组和生理盐水组比较,干预后氟西汀组大鼠蔗糖偏好指数升高(P<0.05),旷场实验水平运动距离和直立次数增加(P<0.05),强迫游泳不动时间缩短(P<0.05)。抑郁症组和生理盐水组大鼠海马组织中MKP-1表达显著高于正常组(P<0.05),氟西汀组大鼠海马组织中MKP-1表达显著低于抑郁症组和生理盐水组(P<0.05),抑郁症组与生理盐水组大鼠海马组织中MKP-1表达比较差异无统计学意义(P>0.05),氟西汀组与正常组大鼠海马组织中MKP-1表达比较差异无统计学意义(P>0.05)。4组大鼠海马组织中p-p38、p38蛋白表达及p-p38/p38比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论MKP-1可能与抑郁症的发病机制有关,MKP-1在抑郁症的发病机制中可能不是通过p38信号通路起作用。氟西汀可能通过下调MKP-1表达而发挥治疗抑郁症的作用。     

贝前列腺素钠片联合百令胶囊治疗糖尿病肾病疗效观察

目的观察贝前列腺素钠片联合百令胶囊对糖尿病肾病的临床疗效。方法将42例糖尿病肾病患者随机分成治疗组和对照组各21例。对照组口服百令胶囊2.0g,3次/d,治疗组在对照组基础上加贝前列腺素钠40μg,3次/d口服,观察2个月。检测治疗前后24h尿蛋白定量、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）。结果两组治疗后24h尿蛋白定量、BUN、SCr均有明显下降（P〈0.05）,且组间差异有统计学意义（P〈0.05）。结论贝前列腺素钠片联合百令胶囊治疗糖尿病肾病效果良好,可减少尿蛋白定量,延缓肾功能减退,是一种较为理想的治疗方法。     

枸杞多糖对P38MAPK介导2型糖尿病大鼠背根神经节细胞凋亡的保护作用

目的探讨枸杞多糖对氧化应激激活P38MAPK信号转导通路诱导2型糖尿病大鼠背根神经元细胞凋亡的保护作用及其机制。方法取SD大鼠高脂高糖喂养8周后,腹腔小剂量注射STZ(35 mg/kg)诱导2型糖尿病大鼠模型后,分为模型组、枸杞多糖小剂量组、大剂量组及α-硫辛酸对照组,治疗10周后通过免疫组化方法检测大鼠背根神经节中pP38MAPK及其诱导的凋亡指标Bcl-2、Bax和Caspase-3蛋白的表达。结果经图像分析处理,枸杞多糖大剂量组对糖尿病大鼠背根神经节中Bcl-2蛋白的表达有上调作用,对pP38MAPK、Bax和Caspase-3蛋白的表达有抑制作用,其平均光密度值与模型对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论枸杞多糖可调节机体内的氧化应激状态,通过抑制P38MAPK途径,上调背根神经元细胞中Bcl-2表达,抑制Bax及Caspase-3的表达,从而保护神经细胞免受氧化应激损伤导致的凋亡,这可能是其保护DPN的作用机制之一。     

P38通路对帕金森病小鼠模型黑质环氧合酶-2、半胱氨酸蛋白酶-3表达的影响

目的 研究P38MAPK通路在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶(MPTP)所致亚急性帕金森病(PD)小鼠模型中对黑质环氧合酶-2(COX-2)、半胱氨酸蛋向酶-3(caspase-3)表达调控作用.方法 采用MPTP制备PD小鼠模型,观察行为学、免疫组化和免疫蛋白印记法观察小鼠黑质酪氨酸羟化酶(TH)、COX-2、caspase-3和磷酸化P38MAPK(P-P38MAPK)的变化,及给予P38MAPK抑制剂SB203580后对上述变化的影响.结果 模型7 d组小鼠出现典型的PD样症状,黑质区TH阳性神经元和蛋白水平分别下降约65%和75%(P<0.01);模型3 d组小鼠黑质区COX-2、P-P38MAPK、caspase-3阳性细胞数及蛋白水平显著增加.TH阳性神经元明显丢失;经P38MAPK抑制剂SB203580处理后,上述变化均显著减轻(P<0.01).结论 在MPTP所致亚急性小鼠PD模型中,P38MAPK通路对黑质区炎症与凋亡可能有重要调控作用,SB203580对PD小鼠具有一定神经保护作用.

Abstract：

Objective To investigate the effect of p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK) on the expression of COX-2 and caspase-3 in the substania nigra (SN) of mice with MPTP-induced Parkinson disease (PD). Methods C57BL/CN mice were treated with MPTP to prepare a subacute PD model, and their behavioral changes following the treatment were observed. Immunohistochemistry and Western blotting were performed to detect the expression of tyrosine hydroxylase (TH), COX-2 and phosphorylation of P38MAPK in the SN and their changes following treatment with SB203580, a specific inhibitor of P38MAPK. Results The 7-day model group showed typical symptoms of PD with decrements of TH-positive neurons and TH protein level in the SN of the midbrain by about 65% and 75%, respectively (P<0.01). In the 3-day model group, the COX-2-, caspase-3- and phosphorylated P38MAPK-immunoreactive cells and their protein levels in the SN increased markedly with obvious loss of TH-positive neurons. Administration of SB203580 obviously lessened the above changes (P<0.0l). Conclusion P38MAPK regulates the inflammation and apoptosis in the SN of the mouse model of subacute PD, and SB203580 may provide some neuroprotective effect.     

2型糖尿病患者糖尿病肾病危险因素分析

目的:探讨大样本的型糖尿病患者糖尿病肾病的危险因素,为糖尿病肾病的临床防治工作提供参考意见。2方法:问卷式调查糖尿病病程、高血压家族史,测定糖尿病患者动态血压、心率功率谱、24hHbA1、血、血脂及尿白蛋白排泄cNO率()等,将糖尿病患者分为糖尿病对照组和糖尿病肾病组,比较两组间各因素的差异,分析各因素与的关系。UAERUAER结果:糖尿病肾病组平均血压、病程、高血压家族史、胆固醇()较糖尿病对照组显著增加,及自主神经功能24hTCNO(,)显著低于对照组(PHVPVVP<),且血压、病程、、、、均与密切相关0.05NOPHVPVVTCUAER(P<;多元逐0.05)步回归分析显示血压、病程、自主神经功能是作用于的主要因素。UAER结论:糖尿病肾病是长期代谢紊乱、血压升高和血液流变学异常、自主神经病变及遗传易感等多因素作用的结果,其中,病程长、血压升高、伴有自主神经病变的患者更易出现糖尿病肾脏损害,因此应早期采取综合性的防治措施。     

P38MAPK／COX2信号转导通路在大鼠肾脏缺血预处理第二窗保护效应的实验研究

目的 探讨P38MAPK与COX2在肾脏缺血预处理第二窗口的保护效应以及两者的信号转导关系,旨在阐明肾脏缺血预处理第二窗口保护的可能机制. 方法 雄性Wistar大鼠60只,随机分为5组,每组12只大鼠,分别为:假手术组(sham组),缺血再灌注组(IR组),缺血预处理+缺血再灌注组(IPC组),SB203580药物干预组(SB203580组),NS398药物干预组(NS398组),在再灌注后24 h和48 h两个时间点取材,用苦味酸法测定血清肌酐反映肾功能变化情况;用Western blot法检测肾组织P38MAPK与COX2蛋白的表达,进行半定量分析. 结果 血肌酐在IPC组较IR组低(P＜0.05),尤其在IPC后48 h明显(P＜0.01);P38MAPK与COX2在sham组、IR组、IPC组均有表达,尤在IPC组表达明显(P＜0.01);SB203580组无P38MAPK蛋白的表达,COX2的表达较IPC组低(P＜0.05);在NS398组无COX2蛋白表达,P38MAPK蛋白表达与IPC组相比差异不明显(P＞0.05). 结论 P38MAPK作为COX2的上游物质参与了肾脏缺血预处理的第二窗口保护效应.     

血管紧张素原基因多态性与2型糖尿病肾病的相关性研究

目的　探讨血管紧张素原 (angiotensinogen ,AGT)基因多态性与 2型糖尿病肾病的相关性。方法　随机选择 2型糖尿病患者 1 99例 ,分为非糖尿病肾病组 (NDN)和糖尿病肾病组 (DN) ,采用放免分析法检测其 2 4h尿微量白蛋白定量 (2 4hUPro) ,聚合酶链反应 -限制性片段长度多态性 (PCR -RFLP)方法检测其AGT基因多态性 ,分析两者之间的相关性。结果　在所有糖尿病患者中AGT各基因型的Upro水平呈MT >MM >TT ,其中MT与TT相比差异有显著性 ,而AGT基因多态性在NDN组和DN组的分布并无明显差别。结论　AGT基因多态性与 2型糖尿病患者的 2 4hUPro水平有关 ,可能与 2型糖尿病肾病的进程有关。     

厄贝沙坦对2型糖尿病大鼠肾脏血管内皮生长因子表达的影响

目的探讨血管紧张素II受体拮抗剂——厄贝沙坦对糖尿病大鼠肾脏血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。方法采用高脂饮食加小剂量链脲菌素(STZ)一次性腹腔注射建立2型糖尿病大鼠模型,光镜及电镜行肾脏形态学检查;VEGF免疫组化染色观察VEGF水平变化。结果2型糖尿病大鼠肾脏VEGF表达明显高于正常对照组(均P<0.01),同时大鼠肾脏出现糖尿病肾病的病理变化;厄贝沙坦干预后,肾组织VEGF表达较2型糖尿病组降低(P均<0.01),同时肾脏病理变化也得到明显改善。结论厄贝沙坦可能通过抑制肾脏VEGF表达,延缓糖尿病肾病的发生。     

P38MAPK信号通路对大鼠肝星状细胞凋亡的影响

〗［摘 要］
目的：探讨P38MAPK信号传导通路在乙醛刺激的大鼠肝星状细胞株（HSC-T6）凋亡过程中的作用及P38蛋白表达的变化,为肝纤维化的临床治疗提供依据。方法：实验设阴性对照组（HSC-T6加含10%小牛血清的DMEM培养液）、乙醛组（对照组基础上加乙醛）和实验组（乙醛组基础上加P38MAPK抑制剂SB203580,使其终浓度为4、8、16 μmol·L^-1）,流式细胞术（FCM）检测细胞凋亡率;Western blotting法检测磷酸化P38MAPK表达水平,SABC法检测caspase-3蛋白表达。结果：与对照组比较,乙醛组HSC-T6的凋亡率和caspase-3蛋白阳性表达率均降低（P<0.05或P<0.01）,P38MAPK磷酸化水平表达增高（P<0.01）。抑制剂SB203580作用后,细胞凋亡率逐渐增高(P<0.01);P38MAPK磷酸化水平降低(P<0.01);caspase-3蛋白水平升高（P<0.01）;且随剂量的增加,磷酸化水平不断降低,蛋白表达水平不断升高。结论：P38MAPK抑制剂SB203580能促使乙醛刺激的HSC-T6凋亡,且凋亡的发生可能与SB203580抑制P38MAPK的磷酸化途径和caspase-3的活化有关。     

贝前列素钠对老年2型糖尿病肾病患者血浆血管内皮生长因子及内皮素-1的影响

目的观察贝前列素钠对老年2型糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN）患者的临床疗效,并观察患者血浆血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）及内皮素-1（endothelin-1,ET-1）水平的变化。方法将48例老年2型糖尿病肾病患者按随机数字分类法分为常规治疗组和贝前列素钠治疗组2组,另外27例2型老年糖尿病无。肾病患者为对照组,测定各组治疗前后VEGF及ET-1水平的变化,探讨血浆VEGF及ET-1水平变化在糖尿病肾病发病中的可能作用。结果2型糖尿病肾病患者较2型糖尿病无肾病患者血浆VEGF及ET-1水平明显升高[VEGF为（4．68±0．97）pg／L,ET-1为（138±9）ng／L]（P〈0．01）,差异有统计学意义,与常规治疗组比较应用贝前列素钠可使糖尿病肾病患者血浆VEGF及ET-1水平明显降低[VEGF为（2．82±0．14）pg／L,ET-1为（72±4）ng/L]（均P〈0．05）,差异有统计学意义,尿白蛋白排泄率（urinaryal buminexcretionrates,UAER）明显降低[UAER（89±27）mg／24h]（P〈0．05）,差异有统计学意义。结论VEGF及ET-1水平升高在糖尿病肾病的发病中发挥重要作用。贝前列素钠治疗可纠正糖尿病。肾病患者血浆VEGF和ET-1平衡失调,改善糖尿病肾病内皮功能,降低尿蛋白,对糖尿病肾病有保护作用。     

2型糖尿病肾病患者血脂水平的变化

目的:探讨2型糖尿病患者血脂异常与肾脏损害的关系.方法:采用病例对照研究的方法观察2型糖尿病、2型糖尿病肾病合并高血压和不合并高血压患者血脂水平的变化.结果:2型糖尿病肾病患者,无论是否合并高血压,其TG、LDL水平较无肾病者明显增高.合并高血压组较不合并高血压组,其TG、LDL水平明显增高.TC、HDL水平在三组之间无显著性差异.结论:糖尿病肾病患者脂代谢紊乱的程度明显高于无肾病者,并且在合并高血压的肾病患者更为显著.     

舒洛地特联合贝前列素钠治疗糖尿病肾病的疗效观察

目的 观察舒洛地特联合贝前列素钠治疗糖尿病肾病（DN）的临床疗效。方法 选取牡丹江医学院 附属红旗医院收治的DN 患者96 例。随机分为3 组,每组32 例。在常规治疗的基础上,舒洛地特组口服舒洛地 特胶囊;贝前列素钠组口服贝前列素钠片;联合治疗组口服舒洛地特胶囊和贝前列素钠片。8 周后,分别观察 3 组患者的临床有效率,治疗前后24 h 尿蛋白定量（24 h-UTP）、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿β2 微球蛋 白（β2-MG）、血清胱抑素C（Cys C）、纤维蛋白原（FIB）、血浆纤溶酶原激活剂抑制物1（PAI-1）及D- 二聚体（D-D）的水平变化。结果 8 周后,联合治疗组有效率与舒洛地特组和贝前列素钠组比较,差异无统 计学意义（P >0.05）。8 周后,舒洛地特组的24 h-UTP、UAER、Cys C 及FIB 较治疗前下降（P <0.05）;贝 前列素钠组的24 h-UTP、β2-MG、Cys C 及D-D 较治疗前下降（P <0.05）;联合治疗组的UAER、β2- MG、24 h-UTP、Cys C、PAI-1、FIB 及D-D 较治疗前下降（P <0.05）。联合治疗组的24 h-UTP、β2- MG、FIB 及D-D 与舒洛地特组比较,差异有统计学意义（P <0.05）;联合治疗组的24 h-UTP、UAER、FIB 及D-D 与贝前列素钠组比较,差异有统计学意义（P <0.05）。结论 舒洛地特联合贝前列素钠治疗DN,能有 效减少尿蛋白形成,改善肾脏微循环高凝状态、纤溶活性,延缓DN 进展,具有肾脏保护作用,且不良反应较 少,是治疗DN 的有效方法之一,值得临床推广应用。