抗体药物偶联物（ADC）药动学研究的认识

抗体药物偶联物（ADC）是由具有靶向特异性的单抗和具有高毒性的小分子结合而成的新药,与单抗和小分子药物相比,具有特异性高和毒性低的特征。由于这种特性,用于ADC的药动学（PK）研究的生物分析方法>的建立和选择具有挑战性。同时大分子抗体和小分子组分的药物,生物分析方法的组合对了解ADC的体外与体内过程,认识药物运送到作用部位和暴露反应关系十分重要。因此,对ADC的开发策略、新生物分析方法的开发、建立和验证,以及临床前和临床PK、PK/PD研究的问题的挑战和机遇必须有足够认识。就ADC的药动学研究的进展和难点予以介绍,以期与从事该类药物的研究者一起讨论和分析。     

FDA“抗体偶联药物的考虑”供企业用的指导原则草案介绍

美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年2月发布了“抗体偶联药物的考虑”供企业用的指导原则草案,旨在帮助企业和其他参与者开发细胞毒性小分子药物（有效载荷）的抗体偶联药物（ADC）。该指导原则阐述了FDA目前对ADC临床药理学开发方案的建议,包括生物分析方法、给药方案、剂量和暴露反应分析、内在因素、QTc评估、免疫原性和药物-药物相互作用。ADC主要用于治疗肿瘤,又是当前国内药物研发的热点。中国目前还没有类似的指导原则,详细介绍FDA的该指导原则,期望有助于国内对这类新药的研发与监管。     

抗体偶联药物分析方法的概述及进展北大核心CSCD

单克隆抗体药物的靶点选择性非常高,但其药理活性普遍比较低。近年来抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)的出现,正好弥补了单克隆抗体药物的缺点。ADC是一类通过化学偶联子将单克隆抗体和不同数目的小分子细胞毒素(效应分子)偶联起来的药物。这种新型的药物结合了单克隆抗体的高特异性和小分子毒素的高活性。ADC药物的分析工作非常困难和费时,主要归因于分析物的多样性及分析方法的复杂性。本文将对目前在ADC药物研究的不同方面如理化性质表征、药代动力学和药效学研究、以及免疫原性评价等所用的分析方法做出归纳和阐述,并讨论这些方法所面临的困难和挑战。     

抗体偶联药物的研发进展和挑战

抗体偶联药物（ADC）由单克隆抗体与不同数目的小分子毒素通过连接子偶联组成,是近年来肿瘤学发展较快的药物类别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点,ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞,较化疗药物不良反应更低,较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效,是近年来肿瘤创新药研发的热点。随着新一代工程抗体展现出良好的治疗前景以及新药研发技术的不断突破,抗体偶联药物经历了三个发展阶段,技术日臻成熟,但ADC药物还存在诸多问题和挑战。本文主要从抗体偶联药物的研发历程、抗体、连接子、偶联技术及细胞毒素的类型等方面进行综述,为ADC创新药物研发提供参考。     

抗体偶联药物的分子特点及其药代动力学研究考虑

随着我国药物研发和临床试验水平的不断提高,近年来抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)的相关研究和注册申报也正在增多。ADC类药物由抗体、连接子和小分子毒素组成,在兼具高度靶向性和高细胞毒性优势的同时,由于其结构的多样性和复杂性,以及循环系统中释放的小分子毒素含量较低等特殊性,给其药代动力学研究带来了诸多挑战。本文将从ADC药物的分子设计、药代动力学特征和目标分析物等方面讨论,以期帮助读者更好的理解ADC药物的药代动力学研究。     

抗肿瘤抗体偶联药物临床药理学研究的若干问题与考虑

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADC)由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷(如小分子细胞毒药物)通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。截至2022年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准12个ADC抗肿瘤药物。本文通过分析已批准ADC药物的临床药理学审评报告结合相关指导原则，梳理ADC药物临床药理学的研究要点，发现在ADC药物研发中，除临床药理学方面的常规研究外，由于ADC特殊的抗肿瘤作用机制，其剂量选择以及特殊人群用药有着特殊的考虑。希望本文对国内研发人员在开发ADC药物时有所启示。     

ADC的制剂处方设计和优化

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)结合了单克隆抗体的靶向性和小分子物质的强大杀伤力,成为当前生物制药领域的研究焦点。虽然全球已有多种ADC上市,但在配方和稳定性方面仍存在挑战。该文从ADC的抗体、连接子和小分子物质选择的角度,概述了ADC配方开发和临床应用中的关键和难点,并提出了ADC使用期间的稳定性研究方案,旨在为未来ADC的开发提供参考。     

抗体药物偶联物及其在恶性血液系统肿瘤治疗中的应用

单克隆抗体靶向治疗是目前临床肿瘤治疗的热点。针对抗体分子大而组织穿透性差以及临床使用剂量大、生产成本高的问题,抗体的小型化和高效性设计已成为抗体药物研发的新趋势。近年来,单抗与细胞毒性药物的结合物被称为抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs),已加入到抗癌药物的行列中,成为新型的抗体药物而受到广泛关注。泛义的ADC通常由抗体、接头(linker)和效应分子等3部分组成。根据效应分子的不同,可将ADC分为化学免疫偶联物、免疫毒素、放射性免疫偶联物等3类。ADC被内化进入细胞后,通过细胞内的化学和酶解作用释放出细胞毒性物质,细胞毒性物质则通过抑制蛋白合成、解聚微管蛋白或断裂双链DNA等作用而对靶细胞产生杀伤作用。近年来,FDA已经批准2种ADC药物上市,有多种处于II～III期临床试验阶段,取得了显著的临床效果,吸引了越来越多的制药企业争相竞逐。本文介绍ADC的过去和现状,结合临床肿瘤应用中的实际问题,探讨其将来的发展趋势。     

抗体药物偶联物相关药物性肝损伤研究进展

抗体药物偶联物（ADC）通过将细胞毒药物与单克隆抗体偶联实现有效载荷的靶向递送，为恶性肿瘤治疗提供了一种有效治疗手段。随着ADC在全球范围内越来越多地应用于肿瘤治疗，其导致的用药相关不良反应日益受到关注。其中，ADC导致的药物性肝损伤是最常见的不良反应之一，临床治疗过程中应积极关注，并根据肝损伤程度采取相应的管理措施。通过对ADC导致肝损伤不良反应的临床表现、发生率以及发生机制等进行回顾性分析，并对ADC导致肝损伤后的应对处置进行归纳综述，以期为ADC临床合理用药提供参考。     

纳米抗体偶联药物的研究进展

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC)因其具有靶点清晰、特异性强等优点已成为临床上治疗多种疾病尤其是癌症的有效手段。但传统ADC中的单克隆抗体组织渗透能力差,存在免疫原性和免疫毒性等风险,且改造成本高。由驼科动物血液中提取的纳米抗体(nanobody, Nb)是目前已知具有完整抗原结合能力的最小抗体片段,具有组织渗透能力强、免疫原性低、特异性强、稳定性高等优势,可以代替传统单克隆抗体参与构建纳米抗体偶联药物(nanobody-drug conjugate, NDC)。本文从纳米抗体结构优势、NDC的构建、纳米抗体偶联物的应用三个方面进行综述与讨论,以期为NDC的研究与发展提供思路。     

抗体偶联药物及其体内外代谢的研究进展

抗体偶联药物（ADC）是由单克隆抗体和细胞毒性有效载荷通过连接子偶联而成,结合了单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子高效杀伤作用的优点,实现了对癌细胞的精准高效清除,已成为抗癌药物研发的热点之一。自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一个ADC药物吉妥珠单抗（Mylotarg）以来,迄今全球已有14个ADC药物获批上市。这类新型的抗癌药物正引领癌症靶向治疗的新时代。基于ADC药物的构建核心和抗肿瘤作用机制,对ADC药物的体内外代谢的研究进展进行综述,以期从代谢角度为ADC药物的设计、开发、临床前药理、毒理及后续研究提供参考。     

小型化抗体偶联药物及类似物的研究进展

在癌症治疗中,实体瘤的治疗效果一直是医药界关注的热点。临床上用于治疗实体瘤的靶向药物——抗体和抗体偶联药物存在其相对分子质量较大,导致穿透性有限的问题,在实体瘤治疗中无法发挥预期疗效,且由于其在体内的循环时间长,易对肝和其他组织产生脱靶毒性,限制治疗窗。使用小型化的偶联物或类似药物,如抗体片段偶联药物、支架抗体偶联物或多肽偶联物,将有利于药物快速穿透肿瘤组织,使毒素在肿瘤组织内迅速聚集,且相比于传统抗体偶联药物,小型化偶联物通过肾脏代谢比率增加,从而降低药物因长时间体循环导致的不良反应。但是其过短的半衰期会造成进入肿瘤的实际药量减少,因此也衍生出不同半衰期延长方法,以调节药物半衰期,增加药物进入肿瘤组织的总量,提高治疗效果。通过对不同的小片段技术和代表性药物的临床前或临床进展情况进行介绍,以及对其发展方向进行讨论,以期为小型化抗体偶联药物及类似物的研发提供参考。     

免疫脂质体作为靶向给药系统的研究进展

免疫脂质体是用抗体或其片段修饰的脂质体,能与靶细胞表面抗原或受体结合,从而对靶细胞具有分子水平上的识别能力。与游离药物、非特异抗体脂质体、单独单抗等相比,免疫脂质体有更好的选择性和更强的杀伤活性。在动物体内,免疫脂质体可使药物特异性分布在病灶部位,从而增强药物疗效、减轻不良反应,并且表面聚乙二醇化还增强了体内的循环时间。本文综述了用于修饰的不同种类抗体、抗体与免疫脂质体偶联方式,并总结了免疫脂质体在抗肿瘤药、基因治疗、活体成像技术以及在传染病、自身免疫和神经退行性疾病治疗方面的应用。     

靶向c-Met抗体偶联药物(RC108)在食蟹猴中PK生物分析方法学研究

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)有着低毒、高效的药物特点,在癌症治疗中发挥着重要作用。但是因其结构的复杂性,带来药代动力学(pharmacokinetic,PK)生物分析的困难。本研究建立一种应用配基结合分析法(ligand-binding assay,LBA)和液相色谱与串联质谱联用法(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)检测食蟹猴血浆中ADC (RC108)的分析方法,用于分析定量食蟹猴血浆中的总抗体、结合抗体和游离药物。基于LBA法,在96孔板预包被rabbit anti-RC108 Fab和mouse anti-MMAE m Ab分别作为总抗体和结合抗体的试剂,加入待测样品,随后依次加入检测试剂goat anti-human Ig G (H+L)-HRP和显色液四甲基联苯胺(tetramethylbenzidine,TMB),H₂SO₄终止反应后,酶标仪450 nm/630 nm波长处读取数据;LC-MS/MS分析方法定量...     

抗体偶联药物合成过程中定点偶联技术的前沿进展

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)作为一种用于治疗肿瘤的新型药物,在过去的几十年已获长足进步。然而,由于ADC的异质性,它在临床治疗中仍然面临着各种问题和挑战。因此,定点偶联技术成为ADC药物研究的重要领域,近年来该领域取得了许多突破性进展,这赋予了ADC更优异的性能。本文系统全面地概述了ADC定点偶联技术领域的前沿进展,包括赖氨酸、半胱氨酸、低丰度氨基酸、聚糖定点偶联技术以及非天然氨基酸掺入、酶介导定点偶联技术等7个大类,详细介绍了THIOMAB技术、关键点定向修饰技术等21种经典和新兴的ADC偶联技术,以期为下一代ADC开发提供参考。     

单克隆抗体药物及抗体偶联药物的药代动力学研究进展

近几年来,随着国际上一些重磅生物药专利的到期或即将到期,以及以PD-1、PD-L1等免疫检查点为靶标的单克隆抗体药物的上市和其在肿瘤治疗方面显示的疗效,在国内引发了抗体药物的仿制以及研发热潮。与传统小分子药物的药代动力学特征不同,抗体类药物的药物代谢动力学特征有着其特有的规律。本文从药代动力学特征的四个方面：吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）,对单克隆抗体药物以及抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）的药代动力学特征进行综述。     

抗体偶联药物的临床应用及其耐药性优化对策的研究进展

抗体–药物偶联(ADC)是现代“精准医疗”需求下药学发展的必然趋势。从2000年第一款ADC药物的上市成功到2020年ADC药物的研发层出不穷。肿瘤靶向治疗的发展带动了ADC药物研发领域的快速兴起。ADC药物是使用具有特异性的单克隆抗体与具有生物活性的细胞毒素结合,将药物特异性递送至肿瘤表面位点,避免对正常细胞的杀伤,减少毒副作用。ADC为细胞毒性有效载荷提供了一种较为理想的递送方法。但是也必须清楚的认识到,由于肿瘤异质性、肿瘤代谢、肿瘤血供等多种因素导致的肿瘤耐药是ADC药物发展中所面临的一大挑战。从ADC药物的发展进程、临床应用及其所面临的耐药问题进行综述,探讨抗体偶联药物的临床应用及其所面临的挑战和策略。     

脂质体纳米药物制剂的生物分析方法及药代动力学研究进展

脂质体纳米药物制剂是一种被脂双分子层囊泡结构包裹的具有纳米尺度的新型药物制剂。脂质体作为药物递送载体,具备生物相容性良好、在体内可被生物降解以及定位靶向性强等优点。应用脂质体纳米药物递送系统,可在一定程度上改善某些药物在人体内的药代动力学行为及药效,减轻不良反应。脂质体纳米药物进入人体后,会释放游离型药物,因而体内会同时存在负载型脂质体纳米药物和游离型药物。负载型药物是药物的贮库,游离型药物与药物的药效和不良反应有关,因此,脂质体药代动力学研究应该同时关注负载型药物和游离型药物。游离药物、脂质体粒子及其材料的精准分析是脂质体体内定量研究的一个难点。本篇综述介绍了脂质体纳米药物的前处理方法,总结了脂质体纳米药物的生物分析方法及其药代动力学的研究进展,希望能够为脂质体纳米药物制剂的研究开发提供参考。     

抗体与药物的位点特异性偶联化学方法学研究进展

发展高效、安全的肿瘤治疗方法是现代医学的主要挑战之一。目前临床上抗体偶联药物(antibody drug conjugates, ADC)已成为肿瘤治疗最有力的工具之一。传统的ADC药物是利用赖氨酸残基作为偶联位点，其偶联具有高度异质性，可能会导致药物可重复性差，治疗指数低下。因此，如何通过位点特异性偶联来规避这些潜在问题是ADC药物研究的重点领域。最近几年，位点特异性的蛋白化学修饰方法领域取得的重大进展，也一定程度上促进了均质ADC药物的合成。因此，本文重点对目前用于构建ADC的位点特异性化学偶联方法进行综述，以期为抗体偶联药物偶联化学的发展提供参考。     

浅析抗体偶联核素类产品药学研发和评价关注点

抗体偶联核素药物(antibody radionuclide conjugates, ARC)采用的放射性核素与抗体通过连接臂和螯合剂偶联,可以发挥体内诊断或治疗等不同功能。目前,ARC作为放射性核素偶联药物(radionuclide drug conjugates, RDC)重要的产品类型,正在开展临床试验的候选药物数量较多。但是,国内工业界在开发临床应用级ARC产品时面临诸多挑战。因此,本文总结了ARC产品的相关法规及最新研究进展,从生产工艺、质量研究与控制、稳定性等方面对此类产品的药学研究与评价的关注点展开讨论,以期促进此类产品的临床转化与应用。