SLC25A1基因相关性先天性肌无力综合征二例并文献复习

目的探讨SLC25A1基因相关性先天性肌无力综合征(CMS)的临床及遗传学特征。方法回顾性分析2015年1月至2019年6月复旦大学附属儿科医院诊治的2例SLC25A1基因相关性CMS患儿的临床资料,并以“SLC25A1”“先天性肌无力综合征”为关键词对万方数据知识服务平台、中国期刊全文数据库(CNKI),以“SLC25A1”“congenital myasthenic syndrome”为关键词,对美国国家生物技术中心(NCBI)、生物医学文献数据库(Pubmed)建库至2020年6月收录的论文进行检索。总结SLC25A1基因相关性CMS的临床表型及基因型特点。结果2例患儿均为男性,分别为9岁、2岁,发病年龄均在婴儿期,其共同临床表现除典型的CMS症状(波动性肌无力,包括上睑下垂、斜视、咀嚼无力、声音低弱、四肢无力)外,还具有智力障碍、发育迟缓及代谢异常(尿中2-酮戊二酸升高、乳酸升高或者2-羟基戊二酸尿症),家系全外显子测序检测发现存在SLC25A1基因复合杂合变异。文献检索到3篇英文文献共15例患儿,包括本组2例共17例纳入分析,均于2岁以内起病,9例合并轻度智力低下,1例合并发育迟缓;共发现5个SLC25A1基因变异,包括3个错义变异及1个无义变异、1个缺失变异,其中6个家系中12例患儿携带c.740G>A(R247Q)纯合变异,本组2例患儿均有c.145G>A(V49M)变异。结论SLC25A1基因相关性CMS患儿起病早,多合并智力障碍或者发育迟缓,部分有代谢异常表现,基因型中R247Q和V49M具有重复性。     

TRMU基因变异导致婴儿期肝衰竭一例并文献复习

目的了解TRMU基因变异导致的婴儿期肝衰竭的临床表现、实验室特点及基因变异情况。方法回顾分析1例TRMU基因变异导致肝衰竭患儿的临床特点及基因检测结果并复习相关文献。结果患儿, 2月龄, 女婴, 生后5 d起病, 以黄疸、喂养困难、呕吐、生长发育迟缓为主要症状, 生化指标提示胆汁淤积、转氨酶异常、低血糖、血乳酸升高。5月龄时无明显诱因出现肝衰竭。全外显子组检测发现TRMU基因(NM₀18006)存在两个致病性变异:c.835G>A(p.V279M)、c.96₉7del(p.F35Yfs*9);变异c.835G>A(p.V279M)来自于父亲, 为已有报道的致病性变异;变异c.96₉7del(p.F35Yfs*9)来自于母亲, 在人类基因变异数据库专业版、千人基因组数据库中未有报道。共检索到与TRMU基因变异导致的婴儿期线粒体肝病相关英文文献8篇, 中文文献1篇, 包括本例共27例患儿。患儿均在6月龄内发病, 主要表现为肝衰竭、呕吐、喂养困难、低血糖、高乳酸血症, 肝脏病理改变主要为肝细胞肿胀、坏死、脂肪变性,...     

MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征2例并文献复习

目的总结MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征的临床表型及遗传学特点。方法回顾性分析2018年4月至2021年4月在西安市儿童医院明确诊断的2例MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征患儿的临床资料。以"MTOR"和"Smith-Kingsmore"为关键词分别在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、PubMed、OMIM进行检索(建库至2021年8月), 总结MTOR基因变异特点及其导致Smith-Kingsmore综合征患儿的临床特点。结果 2例患儿均为女性, 分别为1岁6月龄和2岁, 发病年龄均在婴儿期, 均表现为全面发育迟缓、巨头畸形及面容异常, 全外显子基因检测均发现MTOR基因新发杂合变异, 1例携带c.5395G>A(p.Glu1799Lys), 另1例携带c.7234G>C(p.Asp2412His)。文献检索未见中文文献, 国外文献报道具有详细表型的MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征患者45例, 共发现11个基因变异, 均为杂合错义变异, 28例(62%)患者携带c.5395G>A(p...     

IQSEC2基因变异相关癫痫基因型与临床表型特点

目的分析IQSEC2基因变异相关癫痫患儿的基因型与临床表型特点。方法收集2019年7月至2021年10月在北京大学第一医院儿科就诊的6例IQSEC2基因变异癫痫患儿的临床资料, 对其基因型特点和癫痫发作表现、脑电图、头颅影像学等结果进行回顾性分析。结果 6例患儿中男5例、女1例。6例IQSEC2基因变异均为新生变异, 其中移码变异2例(c.3801₃808dup/p.Q1270Rfs*130、c.1459₁460delAT/p.M487Vfs*2), 无义变异2例(c.3163C>T/p.R1055*、c.1417G>T/p.E473*), 框内缺失变异1例(c.2295₂297del/p.N765del)、错义变异1例(c.2293A>G/p.N765D)。癫痫起病年龄为3月龄至2岁5月龄。癫痫发作类型多样, 包括癫痫性痉挛、局灶性发作各5例, 强直发作、肌阵挛发作各3例, 不典型失神发作、失张力发作各2例。6例患儿癫痫起病前均有全面发育迟缓, 其他临床表现有孤独症样表现3例, 小头畸形3例, 肌张力...     

PARS2基因变异致早发性婴儿癫痫性脑病1例报告

遗传学因素是早发性婴儿癫痫性脑病的常见病因.文章鉴定1例早发性婴儿癫痫性脑病患儿的致病性变异.男性患儿,4月27日龄,反复抽搐发作20余天,表现为痉挛发作,伴发育迟缓.其父母表型无异常.患儿存在PARS 2基因c.287 G>A(p.Arg 96 His)和c.283 G>A(p.Val 95 Ile)复合杂合变异,前...     

PARS2相关发育性癫痫性脑病1例并文献复习北大核心CSCD

探讨PARS2相关发育性癫痫性脑病的临床和分子遗传学特征。回顾性分析1例PARS2相关发育性癫痫性脑病患儿的临床表现、影像学及遗传学数据。结合文献复习,总结该病的临床和遗传学特征。患儿男,9个月,因“反复抽搐3个月”2022年1月就诊于北京大学第一医院儿科。随访8个月仍有全面发育落后,伴肌张力低下及小头畸形。共纳入患儿20例,临床特征为生后6个月以内起病,全面发育迟缓,痉挛发作,肌张力低,小头畸形,以额叶受累为著的脑萎缩伴小脑齿状核周围异常信号及心脏受累。共报道11个致病性变异,最常见的变异为c.283G>A(42.3%)和c.1091C>G(19.2%)。对于生后6个月内起病的全面发育迟缓和痉挛发作患儿,如伴肌张力低,小头畸形,额叶为著的脑萎缩伴小脑齿状核周围异常信号和心脏受累,应考虑到PARS2相关发育性癫痫性脑病的可能,c.283G>A和c.1091C>G为两个高频致病性变异。     

FRRS1L基因突变致发育性癫痫性脑病伴运动发育障碍1例并文献复习

对2022年6月徐州医科大学附属徐州儿童医院收治的1例FRRS1L基因突变导致的发育性癫痫性脑病(DEE)伴运动发育障碍患儿的临床特征及基因突变特点进行回顾性分析。患儿, 男, 1岁9个月, 自幼发育迟缓, 6月龄出现肌张力减低, 1岁7月龄出现癫痫发作(局灶阵挛发作), 多种抗癫痫发作药物治疗不能控制, 随着癫痫发作开始出现发育倒退和手足异常运动。家系全外显子组测序显示患儿FRRS1L基因存在2个杂合变异(错义突变和缺失突变), 其中错义突变系母源性c.754C>T(p.R252C), 位于第4号外显子;缺失突变系父源性c.438 _c.459del(p.I146fs*4), 位于第2号外显子, 构成复合杂合突变。共检索到国外文献6篇(31例患儿), 临床表现与本例患儿相似, 但基因型不同, 均为纯合突变。FRRS1L基因突变可导致DEE, 为常染色体隐性遗传, 婴幼儿期起病的难治性癫痫发作, 伴随发育倒退和明显的过度运动是其典型特征, 远期预后不良。     

KCNT1基因变异相关婴儿癫痫伴游走性局灶性发作3例报告

目的探讨K C N T 1基因变异相关婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(EIMFS)的临床特征及基因变异特点。方法回顾分析3例K C N T 1基因变异相关EIMFS患儿的临床资料,并复习相关文献。结果2例女性患儿分别于3、6月龄起病,1例男性患儿于2月龄起病。3例均以抽搐起病,经基因检测证实为KCNT 1基因新发错义变异,分别为c.862 G>A(p.Gly 288 Ser)、c.2813 A>G(p.Tyr 938 Cys)及c.1283 G>A(p.Arg 428 Gln)。1例患儿头颅磁共振示髓鞘化延迟,胼胝体膝部薄;2例视频脑电图示局灶性癫痫持续状态,其中1例伴高度失律。3例均予多种抗癫痫药物治疗,2例予激素治疗,发作仍不能有效控制,并出现运动发育落后。结论KCNT 1可能是EIMFS主要致病基因,导致癫痫起病年龄早,常合并发育迟缓,多种抗癫痫药物及激素治疗效果欠佳,预后差。     

RELN基因变异相关小脑发育不全二例

2例主诉为"语言障碍,智力发育迟缓"的患儿就诊于遗传与产前诊断中心,结合患儿的特殊面容、临床表现、影像学检查及分子遗传学结果,诊断为小脑发育不全。2例患儿分别存在RELN基因c.3712A>C(p.Asn1238His)和c.8051G>A(p.Arg2684His)复合杂合变异;c.3712A>C(p.Asn1238His)和c.6553A>T(p.Met2185Leu)复合杂合变异。     

SSBP1基因突变致常染色体显性视神经萎缩症伴慢性肾功能不全1例并文献复习

对2021年7月郑州大学附属儿童医院收治的1例SSBP1基因突变致常染色体显性视神经萎缩症(ADOA)伴慢性肾功能不全患儿的临床资料进行回顾性分析, 并复习相关文献。患儿, 女, 10岁, 因"发现生长迟缓3年, 血肌酐升高2年"就诊。身高130 cm(低于健康同龄同性别第10百分位), 体重22 kg(低于健康同龄同性别第3百分位)。尿素16.3 mmol/L, 肌酐115.4 μmol/L, 估算肾小球滤过率41 mL/(min·1.73 m2), 伴代谢性酸中毒、轻度贫血;影像学示双肾体积小, 实质回声增强, 内可见散在点状高回声, 皮髓质分界不清。患儿有视神经萎缩病史。患儿父亲、母亲无相关表型, 患儿基因检测示c.320G>A(p.R107Q)杂合子错义突变, 为自发突变。共检索到文献5篇, 均为英文。SSBP1的基因突变共8种, 含杂合子错义突变7种:c.320G>A(p.Arg107Gln)、c.119G>T (p.Gly40Val)、c.331G>C(p.Glu111Gln)、c.184A>G(p.Asn62Asp)、c.113G>A(...     

干细胞移植治疗甲羟戊酸尿症1例并文献复习

对2019年3月首都儿科研究所附属儿童医院风湿免疫科收治的1例行干细胞移植(SCT)治疗的甲羟戊酸尿症(MA)患儿临床资料进行回顾性分析。患儿, 女, 2岁11个月, 以"反复发热2年11个月, 双膝关节肿胀9个月"就诊, 且存在特殊面容及发育落后, 炎症指标、尿甲羟戊酸增高, 全外显子检测示MVK基因复合杂合突变, c.439G>A (p.A147T), c.976G>A (p.G326R)。托珠单抗治疗部分有效后接受SCT治疗获得完全缓解。文献复习发现39例MA患儿, 多婴幼儿期起病, 全身各系统均可受累, 神经系统异常、反复发热、肝脾大、体格发育落后、消化道症状、眼部受累对诊断MA有提示意义。10例(包括本例)MA患儿于其他治疗部分有效后接受SCT治疗, 7例获得完全缓解。本病例提示对于常规治疗未能获得完全缓解的MA, SCT可能为一种有效治疗方法。     

线粒体丙酮酸载体缺陷症3例并文献复习

目的总结线粒体丙酮酸载体缺陷症(MPYCD)的临床和遗传特征。方法病例系列研究。总结2019年8月至2023年6月首都医科大学附属北京儿童医院神经内科和贵州省人民医院儿科诊治的3例MPYCD患儿的临床资料、遗传学特征及谷氨酰胺治疗效果。分别以"MPC1""MPC2""线粒体丙酮酸载体缺陷症""mitochondrial pyruvate carrier deficiency"为关键词对万方数据库、中国知网及PubMed数据库建库至2023年6月的文献进行检索, 总结MPYCD的临床和遗传学特征。结果例1, 男, 3岁11月龄;例2(男, 4岁10月龄)和例3(女, 8岁9月龄)为同胞姐弟。3例患儿均表现为智力及运动发育落后、生长受限和血乳酸升高。例1头颅磁共振成像(MRI)示双侧对称性基底节区、丘脑T2稍长信号, 例2和例3头颅MRI正常。基因检测提示MPC1基因变异, 例1为c.208G>A(p.Ala70Thr)和c.290G>A(p.Arg97Gln)复合杂合变异。例2和例3均为c.290G>A(p.Arg97Gln)纯合变异。3例均诊断为MPYCD。谷氨酰胺治...     

Kabuki综合征2例临床表型和基因变异分析

目的分析Kabuki 综合征(KS)的临床和分子遗传学特征。方法回顾分析2例以生长迟缓就诊的KS患儿的临床资料,并对患儿及其父母进行矮小相关基因组或全外显子组测序及全基因组拷贝数变异(CNV)检测。结果 2例女性患儿,均因喂养困难、生长迟缓就诊;临床表现均为特殊容貌,按年龄身长、按年龄体质量的Z评分均-2.5,发育迟缓,脊椎侧弯,头颅磁共振成像异常。例1伴右肾异位,例2伴房间隔缺损。基因检测发现,例1患儿KMT2D基因34号外显子c.10139delA(p.K3380Sfs*12)杂合变异;例2患儿KDM6A基因16号外显子c.1909-1912delTCTA(p.Ser637Thrfs*53)杂合变异,均为移码变异,新发、致病性变异。结论生长迟缓、喂养困难伴发育迟缓及特殊面容的患儿可行遗传学诊断。     

先天性肌营养不良1A型患儿临床特征及LAMA2变异分析：病例报告1例及文献复习

LAMA2双等位基因致病性变异导致先天性肌营养不良1A型（CMD1A）。该研究患儿为19月龄男孩，临床表现为运动发育落后，伴血清肌酸激酶、转氨酶及乳酸脱氢酶升高。遗传学分析发现患儿LAMA2基因存在复合杂合变异，其中母源性c.7147C > T （p.Ala2383Ter）为已报道的无义变异，而父源性c.8551_8552insAA （p.Ile2852ArgfsTer2）为未报道的移码变异，且根据ACMG指南确定为致病性变异。该患儿最终确诊为CMD1A。国内外文献复习发现：该病患儿多在生后6个月内起病，以严重的运动发育落后为特点，伴有血清肌酸激酶升高，可有脑白质受累的影像学改变；LAMA2基因变异具有明显的异质性，且绝大部分属于零效变异；目前CMD1A患儿无特异性治疗，远期预后不良。     

一例罕见 CFTR基因突变致儿童遗传性胰腺炎的临床与遗传学分析

目的探讨1例与CFTR基因有关的儿童遗传性胰腺炎的临床及遗传学特点。方法回顾总结山东第一医科大学附属省立医院收治的1例与CFTR基因有关的遗传性胰腺炎患儿的临床特点, 应用全外显子测序技术对患儿及其父母、姐姐进行基因测序, 用生物信息学软件预测其危害性, 并通过蛋白质结构模拟分析其影响。结果全外显子测序发现与疾病高度相关的CFTR基因变异。在位点c.3406G>A(p.A1136T)及c.650G>A(p.E217G)患儿、其父亲、姐姐为杂合变异, 其母亲无变异;在位点c.3209G>A(p.R1070Q)患儿、其母亲、姐姐为杂合变异, 其父亲无变异。蛋白结构预测软件分析, 基因突变位点导致了蛋白结构相应位置的氢键及空间构象改变。结论对反复发作的胰腺炎, 需警惕遗传性胰腺炎的可能, 基因测序是可靠的检测方法。     

3例早发癫痫性脑病家系CDKL5基因突变分析

目的探讨早发癫痫性脑病的CDKL5基因突变。方法回顾3例早发癫痫性脑病患儿的临床资料。应用疾病基因靶向二代测序技术进行癫痫基因测序分析,发现致病性CDKL5基因突变后,采用Sanger测序验证。结果 3例患儿中,男性1例、女性2例,年龄分别为3岁、8岁、3个月。例1患儿CDKL5基因c. 2854 C﹥T无义突变,其父该位点未见异常,其母该位点为杂合子,符合X-连锁遗传方式;例2患儿CDKL5基因c.858 C﹥A无义突变,其父母该位点未见异常;例3患儿CDKL5基因c.1363delG框移变异,导致从455号丙氨酸开始的氨基酸合成发生改变,并在改变后的第38个氨基酸处提前终止,其父母该位点未见异常。结论 3例CDKL5基因突变致早发癫痫性脑病,其中C.1363delG框移突变未见报道。     

CTNNB1基因变异致伴有痉挛性双瘫和视觉缺陷的神经发育障碍5例报告并文献复习

目的 探讨伴有痉挛性双瘫和视觉缺陷的神经发育障碍(NEDSDV)患儿的临床特征和基因变异特点。方法 回顾性分析2014—2020年在南京市儿童医院康复科确诊的5例NEDSDV患儿的临床表现、实验室检查及基因检测结果,结合文献复习总结NEDSDV患儿的临床及基因特点。结果 5例患儿均表现出全面性发育迟缓、小头畸形、痉挛性双瘫特征,其中例1、例2、例3、例5均有斜视,例5有严重的先天性视网膜渗出性病变。基因检测鉴定5例患儿均为新发的CTNNB1基因杂合变异,且均为截短变异(包括无义和移码变异),其中c.478＿479insTAAATGA、c.1973dupT和c.625G>T为新发现的变异。除1例患儿胼胝体压部略薄外余4例患儿均未见显著的脑影像学异常,而视网膜病变亦相对少见。结论 全面性发育迟缓伴有小头畸形和痉挛性双瘫可作为疑诊NEDSDV的指征,而眼病变及脑影像学异常并非该病的必要表型,确诊有赖于基因检测。CTNNB1的3个新变异的鉴定扩展了NEDSDV的致病性变异谱。     

EARS2基因变异致新生儿丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症1例报告并文献复习

目的探讨丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症的临床表型及基因型。方法回顾分析1例新生儿丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症患儿的临床资料并复习相关文献。结果女性患儿,出生26小时,临床表现为反应差、抽搐及顽固性高乳酸血症。患儿于妊娠期时头颅MRI示胼胝体缺如。全外显子测序发现患儿EARS 2核基因第7号外显子c.1294C>T杂合无义变异和第5号外显子c.971G>T杂合错义变异,分别来自父亲和母亲;线粒体基因二代测序未发现患儿线粒体基因变异,但MLPA检测发现患儿及其母亲线粒体基因MTND 1-1*异质性缺失变异。结论发现导致丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症新的EARS 2核基因外显子c.1294C>T无义变异和c.971G>T错义变异。     

TH基因变异致婴儿多巴反应性肌张力障碍4例临床和基因分析

目的探讨婴儿起病的多巴反应性肌张力障碍(DRD)的临床及遗传特征。方法回顾分析2016年4月—2020年6月收治的4例婴儿期起病的DRD患儿的临床资料。结果4例患儿中,男性3例、女性1例,起病年龄2~7个月。临床表现为发育落后或发育倒退,肌无力,肌张力障碍。患儿血生化、血氨、血乳酸无异常;脑电图、头颅磁共振成像(MRI)均无明显异常。患儿常规染色体检查无异常,发现TH基因复合杂合致病性变异。例1变异位点c.457C>T遗传自父亲,c.1196C>T遗传自母亲;例2 c.698G>A遗传自父亲,c.1293+5G>C遗传自母亲;例3 c.880G>C遗传自父亲,c.690C>A遗传自母亲;例4 c.739G>A遗传自父亲,c.1293+5G>C遗传自母亲;均为已报道的致病性变异。例1、2、3患儿确诊后予小剂量多巴丝肼治疗,逐渐加量至获得最佳疗效;随访至今1.5~3年,目前服药最大剂量达20~25 mg/(kg·d),均基本恢复;例4现多巴丝肼用量12 mg/(kg·d),激动时仍有肌张力障碍表现,继续缓慢加量中。结论婴儿起病的DRD早期症状无特殊性,应尽早行遗传学检测,多巴丝肼治疗效果好。     

BRPF1基因突变致伴畸形面相和上睑下垂的智力发育障碍1例并文献复习北大核心CSCD

回顾性分析2020年12月甘肃省人民医院儿科收治的1例伴畸形面相和上睑下垂的智力发育障碍(IDDDFP)患儿的临床资料并复习相关文献。患儿,女,6月龄,出生体质量2.8 kg,肌张力低下,发育落后;眼裂狭小,眼睑稍下垂;六指畸形。全外显子测序显示患儿 BRPF1基因c.1631G>A(p.Trp544Ter)杂合致病变异,为IDDDFP相关的新发突变,且符合患儿表型与遗传模式。共检索到6篇文献共27例IDDDFP患者,包括4个家系。患者表现为不同程度智力残疾和面部畸形、精神运动和语言发育迟缓、癫痫等临床特征。当患儿表现为智力障碍、眼睑下垂、精神运动和语言发育迟缓、癫痫等时,需考虑IDDDFP,基因测序可明确诊断。