沉默信息调节因子2相关酶1:一种新的潜在药物作用靶点

沉默信息调节因子2相关酶1(Sirt1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ类组蛋白脱乙酰化酶,为哺乳动物Sirtuin家族成员之一。Sirt1可通过将组蛋白及多种非组蛋白去乙酰化,从而实现对基因转录、细胞生长周期调节、炎症反应以及能量代谢等多种信号通路的调节,进而参与细胞衰老、代谢稳态调节、自身免疫及肿瘤等一系列生理病理过程。随着研究的深入,Sirt1将有望在新药作用靶点及疾病治疗方面发挥作用。     

SIRT1与代谢相关疾病的研究进展

哺乳动物Sirtuins家族是酵母沉默信息调节因子2(SIR2)的同源蛋白质的统称,属于一类组蛋白/非组蛋白去乙酰化酶,组成成分为SIRT1~SIRT7,依赖主体为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。Sirtuins家族可作用一系列底物,参与多种细胞生物学功能,对细胞的生存、衰老、凋亡等生理活动有着重要的调节作用,并且与代谢综合征、肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等疾病的发生密切相关,其中,沉默调节蛋白1(SIRT1)与SIR2的同源性最高,也是近年来Sirtuins家族成员中得到最深入研究的一项。本研究现就SIRT1与代谢相关疾病的研究进展作如下综述。     

SIRT1调控氧化应激的研究进展

氧化应激损伤是指人体处于氧化应激环境下,体内产生活性氧自由基超过氧化抗氧化系统平衡,导致人体的损伤。沉默信息调节因子1(SIRT1) 属于沉默信息调节因子家族成员,具有去乙酰化酶作用,在许多生物过程中发挥重要作用,包括氧化应激、细胞凋亡和衰老、基因转录、新陈代谢等。近来研究发现,SIRT1 可通过去乙酰化作用调控不同靶基因、靶蛋白,在氧化应激相关疾病中发挥重要作用。本文就SIRT1 对氧化应激的调控进行综述。     

中药调控Sirt1抗动脉粥样硬化的分子机制研究进展

沉默信息调节因子2相关酶1(Sirt1)是细胞中重要的脱乙酰化酶,参与细胞损伤修复、氧化应激、细胞凋亡、炎症反应等生物学效应,对于调节细胞内环境稳态具有重要的作用。中药能多层次预防疾病的发生发展,随着以青蒿素为代表的中药有效成分逐步被世人认可,进一步研究中药及其有效成分在防治动脉粥样硬化的作用变得尤为重要。本文作者就Sirt1在动脉粥样硬化性疾病方面的作用及中医药对其影响进行综述。     

Sirtuins在肾脏疾病中的研究进展

Sirtuins家族蛋白是一类高度保守的 NAD⁺依赖性去乙酰化酶,具有多种细胞生物学功能,参与调节包括肾脏疾病在内的多种疾病的发生、发展。哺乳动物表达SIRT1-SIRT7 7种蛋白,具有不同的亚细胞定位。本文重点概述了Sirtuins家族蛋白调节肾脏的生理学机制基础,详细介绍了Sirtuins家族蛋白在多种不同类型的肾脏疾病中的研究进展及相关作用分子机制,并总结了目前关于Sirtuins蛋白的几类激活方法。     

去乙酰化酶SIRT7在细胞衰老中的研究进展

组蛋白是真核细胞染色质的主要结构蛋白,组蛋白乙酰化/去乙酰化是基因表达调控的表观遗传机制,由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetylases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(his-tone deacetylases,HDACs)动态调控[1].HDACs按特异性功能分为 4 类:Ⅰ类 HDACs 包括 HDAC1、HDAC2、HDAC3 和HDAC8;Ⅱ类 HDACs 包括 HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10;Ⅲ类HDACs又称沉默信息调节因子2 ( si-lent information regulator 2, Sir2)-相关酶类( Sir2-related en-zymes, Sirtuins);Ⅳ类HDACs主要是HDAC11.Sirtuins是一类高度保守、依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸( nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的Ⅲ类 HDACs[2].Sirtuins 与 Sir2 同源, Sir2最初在酵母中被发现,且被证明可以延长酵母的寿命[3].     

线粒体SIRT3功能及其在中枢神经系统疾病中的作用研究进展

线粒体中的沉默信息调节因子同源蛋白3(SIRT3)具有重要的去乙酰化酶,可影响线粒体的乙酰化水平,进一步调控许多信号通路,在细胞内形成密切的调控关系网络。迄今为止,SIRT3已被证实参与了几乎所有与线粒体代谢和稳态相关的病理生理过程,并且保护线粒体免受各种损伤。只有了解SIRT3如何调节各类病理生理过程,才能熟知如何扩大SIRT3的保护作用、优化病理代谢、氧化应激、生物衰老等过程。因此,重点综述线粒体SIRT3的功能及其在中枢神经系统疾病中的作用研究进展,以期在未来的药物发现中明确其治疗靶点,为临床提供科学指导意义。     

SIRT蛋白功能研究进展

Sirtuins蛋白是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD＋）依赖的组蛋白去乙酰化酶。酵母Sirtuins与染色体末端的失活及rDNA转录沉默有关,可以延缓抑制衰老,延长寿命。Sirtuins是一个高度保守的基因家族,它不仅存在于酵母、果蝇、秀丽线虫等细胞内,还广泛存在于哺乳动物各种细胞内。至今为止,人类细胞内已经发现了7种不同类型的Sirtuins（SIRT）蛋白,分别命名为SIRT1～7。     

银屑病患者外周血单个核细胞(PBMC)Sirt1,mRNA的表达及其意义

目的:从细胞凋亡角度探讨Sirt1在银屑病发病中的作用.方法:采用密度梯度离心法分离30例银屑病患者和10N健康对照者外周血单个核细胞,实时定量RT-PCR(real-time RT-PCR)法检测PBMC细胞组蛋白去乙酰化酶Sirt1 mRNA表达水平.结果:银屑病患者PBMC细胞Sirt1 mRNA表达水平较正常对照组明显增加.结论:推测银屑病的角质形成细胞增殖可能与凋亡抑制因子Sirt1关系密切.     

SIRT3的生物学功能与肿瘤关系

沉默信息调节因子3(SIRT3)是线粒体去乙酰化蛋白,参与线粒体蛋白去乙酰化调节,激活超氧化物歧化酶2(SOD2),降低线粒体活性氧(ROS)水平,维持细胞内稳态平衡,调节氧化等应激反应。SIRT3是线粒体高保真蛋白,其在细胞的发育和修复挥着重要作用。因此,SIRT3缺失可导致线粒体代谢异常和细胞损伤,增加细胞自噬活性,激发炎症或者肿瘤因子等相关的病理症状发生发展。本文通过回顾总结SIRT3在细胞代谢中的生物学功能以及其在肿瘤疾病中的作用,有利于进一步探寻其具体作用靶点,为SIRT3在相关病理及生理机制的研究提供有益参考。     

Sirtuins在缺血再灌注损伤中的作用

缺血再灌注损伤是临床上一种复杂的病理生理过程,在器官移植中尤为重要。许多因素都能导致缺血再灌注损伤,如缺血过程中能量的缺失,再灌注过程中氧化应激的损伤均能启动一系列的机制,最终导致细胞死亡和器官的衰竭。由于能广泛调控细胞功能,sirtuins家族受到日益的关注。哺乳动物有7种sirtuins,在胞核和胞浆中表达的sirtuin 1(SIRT1)和在线粒体中表达的sirtuin 3(SIRT3)在多种组织器官中有广泛的表达。在缺血再灌注损伤(IRI)过程中,Sirtuins通过抵抗细胞应激和调节代谢发挥着重要的保护性作用。本文主要综述SIRT1和SIRT3在缺血的过程中抵御能量耗竭发挥的调节作用,及在再灌注过程中如何发挥其抗氧化、抗凋亡及抗炎的功能。     

沉默信息调节因子在心血管系统作用方面的研究进展

沉默信息调节因子2（Silent Information Regulator2,SIR2）是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotin Amide Adenine Dinucleotide,NAD）的第三类组蛋白去乙酰化酶,SIRT1是与哺乳动物Sir2同源性最高的家族成员,不仅使组蛋白去乙酰化以介导基因沉默,在心血管系统,还可能与FOXO家族、NF-κB、PARP-1、PGC-1、PPAR-γ、eNOS等多种靶基因或蛋白相互作用,对细胞生存、衰老、炎症和氧化应激等起到十分重要的调节作用。本文拟对SIRT1在心血管系统调节氧化应激、凋亡、衰老方面的主要下游作用靶基因、蛋白以及目前其在心脏/血管保护方面的研究进展进行综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的研究进展

组蛋白去乙酰化是基因表达的一种重要的表观遗传学调控方式。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过调节组蛋白和其他蛋白的乙酰化/去乙酰化状态,影响基因的表达和细胞功能。多发性骨髓瘤发生和发展过程中存在表观遗传学调节异常,组蛋白去乙酰化酶抑制剂对多发性骨髓瘤的治疗有显著效果,但是其作用的分子生物学机制尚不清楚。本文对组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗多发性骨髓瘤的作用机制及其临床应用作一综述。     

Sirtuins家族及其与血管疾病研究进展

Sirtuins是哺乳动物中NAD+依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶,通过调控细胞中多种蛋白的乙酰化水平,在机体的生长发育、衰老和各种疾病中起到了关键的调节作用。近年来的研究发现,Sirtuins通过多种机制参与血管重塑性疾病,本文重点阐述Sirtuins在血管疾病中的研究进展,以期对Sirtuins的研究提供理论指导。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗血液肿瘤的研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)可通过调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平,调控基因的表达。体内及体外实验均显示,HDACI可通过细胞周期阻滞、促进细胞分化、诱导细胞凋亡等多种生物学效应发挥其抗血液肿瘤的作用。HDACI与其他药物联合应用在抗血液肿瘤方面展现了良好的应用前景。     

活性氧与线粒体损伤

活性氧(reactive oxygen species,ROS)是细胞代谢不可避免的产物。细胞内高水平的ROS直接或间接地参与细胞信号传导,诱导细胞凋亡,是肿瘤及许多其它疾病的共同发病机制。线粒体是细胞能量生成的重要细胞器,也是广受关注的细胞调节氧化应激的中枢。但ROS与线粒体损伤之间的关系,至今尚未完全清楚。近年来的研究表明,线粒体是ROS产生的主要场所,又是ROS作用最敏感的部位。ROS通过氧化线粒体心磷脂、线粒体DNA和线粒体重要的蛋白质对线粒体造成氧化损伤,进而诱导细胞凋亡。     

白藜芦醇对脂多糖诱导的H9c2心肌细胞损伤的影响

目的 探讨白藜芦醇对脂多糖诱导的H9c2心肌细胞损伤的影响及其与Sirt1表达量的关系.方法 H9c2心肌细胞株培养24 h后随机分为4组:空白对照组(CON组)、白藜芦醇对照组(RES组)、模型组(LPS组)和白藜芦醇处理组(RL组).RES组和RL组细胞接受白藜芦醇处理24 h,此后LPS组和RL组细胞接受脂多糖处理24 h.处理完成后,采用乳酸脱氢酶检测试剂盒测定细胞培养液中乳酸脱氢酶含量;硫代巴比妥酸反应法检测细胞内丙二醛(MDA)的含量;荧光探针标记法检测细胞内活性氧(ROS)的含量;Western blot法检测Sirt1表达量.结果 与CON组比较,LPS组中H9c2心肌细胞乳酸脱氢酶漏出量和细胞内MDA及ROS含量显著升高,Sirt1表达量显著降低;与LPS组比较,RL组中乳酸脱氢酶漏出量和细胞内MDA及ROS含量显著降低,Sirt1表达量显著升高.结论 白藜芦醇降低脂多糖诱导的H9c2心肌细胞氧化损伤,该作用可能与白藜芦醇提高受损心肌细胞内Sirt1的表达量有关.     

氧化应激与肾脏细胞凋亡

氧化应激产生的活性氧(ROS)与细胞凋亡存在密切的关系。ROS可通过激活线粒体、Bcl-2家族、NF-κB及MAPKS家族、Caspase家族等途径引起细胞凋亡,细胞凋亡在肾脏疾病的发病过程中起着重要作用。本文就氧化应激在肾脏疾病发生发展中的作用及其诱导细胞凋亡的机制进行了综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与肿瘤治疗研究进展

组蛋白及非组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发生、发展密切相关,被认为是肿瘤治疗的新靶点.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)通过影响组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)对细胞核内乙酰化与去乙酰化过程的调控,诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞周期、诱发DNA损伤以及肿瘤细胞死亡,发挥抗癌作用,逐渐成为抗癌治疗和肿瘤靶向治疗联合用药领域的新热点.本文将对HDACi的抗癌作用,特别是在诱导肿瘤细胞程序性死亡中的重要作用的研究进展以及临床应用前景进行综述.     

组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶在细胞增生分化和肿瘤发生中的作用

真核细胞组蛋白N端赖氨酸残基的乙酰化与基因的转录激活有关。多种具有组蛋白乙酰化酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的调节因子,通过对组蛋白乙酰化过程的调节,在基因表达调控中发挥着重要作用。HAT和HDAC的异常与肿瘤发生有密切的关系。