纤溶酶原激活物抑制剂-1与肝纤维化

肝纤维化形成过程中,主要以细胞外基质沉积为主要病理特征.目前研究表明有很多因素参与细胞外基质沉积,纤溶酶原激活物抑制剂-1在此过程中发挥着重要作用,本文就纤溶酶原激活物抑制剂-1参与纤维化的机制作一综述.     

纤溶酶原激活物抑制剂-1与动脉粥样硬化

纤溶酶原激活物抑制剂-1可能是动脉粥样硬化的危险因素,它通过影响动脉附壁血栓形成、内皮再生、新内膜形成和基质沉积等环节参与动脉粥样硬化.     

纤溶酶原激活物抑制剂1与静脉血栓栓塞性疾病

纤溶酶原激活物抑制剂1是纤维蛋白溶解系统的一个成分.许多研究发现血浆纤溶酶原激活物抑制剂1水平和基因多态性与静脉血栓栓塞性疾病的发生有显著的关系.     

转化生长因子β1刺激肝星状细胞中纤溶酶原激活物抑制剂1表达

肝星状细胞(HSC)的激活是肝纤维化发生的中心环节.活化的HSC大量增殖,并合成以胶原为主的细胞外基质(ECM)沉积在肝内.转化生长因子(TGF)β是激活HSC并促进其增殖的最重要细胞因子之一,可促进ECM产生,导致并加速肝纤维化的发生和发展.本实验拟通过免疫细胞化学法检测纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)1在HSC中的定位,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)及免疫细胞化学法等研究TGF β1促进PAI 1 mRNA和蛋白质的表达,探讨PAI 1在肝纤维化发生和发展中的作用.     

纤溶酶原激活物抑制剂-1与肾间质纤维化

肾间质纤维化(RIF)是各种慢性肾脏疾病发展到终末期肾病的共同归路.纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的表达及活性异常在RIF病变中发挥着至关重要的作用.该文就PAIs系统在RIF发生发展过程中的作用做一综述.     

纤溶酶原激活物抑制剂-1与代谢综合征的相关性

目的 研究代谢综合征(MS)与血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的相关性.方法 所有试验资料和数据皆取自我市獐子岛流行病学调查资料,参与流调者共1 027人,其中按照国际糖尿病联盟(IDF)关于MS的诊断标准,筛选出MS患者53例,再随机选取健康对照组75例,由专人记录并测定受试者的年龄、性别、身高、体重及血压等临床资料.采集受试者外周静脉血,测定血糖、血脂、血尿酸、空腹血胰岛素、PAI-1水平,采集尿液测定尿微量白蛋白和尿肌酐.结果 MS患者血浆中PAI-1的水平较对照组升高(P＜0.01).结论 PAI-1活性升高是MS患者的特征之一,血胰岛素水平升高与PAI-1升高有关.     

纤溶酶原激活物抑制剂-1在冠状动脉疾病时表达的变化

目的：研究纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1分子在吸烟患者中的表达以及与冠状动脉粥样硬化病变的关系。方法：入选冠心病患者98例,根据吸烟时间和吸烟支数分为：强吸烟组（45例）和弱吸烟组（53例）;又根据冠脉造影分为：单支病变组（56例）和多支病变组（42例）,比较各组血清PAI-1分子含量。结果：强吸烟组患者血清PAI-1含量明显高于弱吸烟组[（41．17±8．5）mol／L比（34．26±7．8）,mol／L,P〈0．055;多支病变组PAI-1含量明显高于单支病变组[（43．21±8．3）mol／L比（31.16±6．4）mol／L,P〈0．05]。结论：冠状动脉病变严重程度与纤溶酶原激活物抑制剂-1含量有关,吸烟可破坏机体的内环境平衡,对纤溶起到明显的抑制作用。     

实验性肝纤维化大鼠肝组织中纤溶酶原激活物抑制剂-1分布与表达

为动态观察肝纤维化大鼠模型肝组织中PAI-1的分布和表达,采用CC l4制备肝纤维化大鼠模型进行观察试验。通过对模型肝组织进行PAI-1免疫组化染色和采用图文分析系统检测PAI-1面密度。结果如下:PAI-1阳性染色主要分布在肝纤维化活跃的汇管区、肝组织变性坏死处;PAI-1面密度随注射CC l4时间的延长而递增(3周0.1356±1.052E-2;6周0.1979±1.191E-2;9周0.2321±2.159E-2,P<0.05),与α-SMA阳性细胞数、胶原面积、HPY含量变化一致;停止注射四氯化碳3周时PAI-1面密度明显下降(7.966E-2±5.587E-3)低于6周时(P<0.05),与α-SMA阳性细胞数变化一致,而胶原面积、HPY含量与9周时相同,无明显下降。肝组织中PAI-1的表达与星状细胞活化有关,可反映肝纤维化的进展,但不能反映肝纤维化程度。     

缺血性心脑血管疾病患者血浆纤溶酶原激活物及纤溶酶原激活物抑制剂1的测定及临床意义

目的研究缺血性心脑血管疾病患者血浆尿激酶型纤溶酶原激活物及其受体、组织型纤溶酶原激活物及其抑制剂1的水平及意义。方法应用酶联免疫吸附试验测定急性脑梗死、急性心肌梗死及不稳定型心绞痛患者血浆尿激酶型纤溶酶原激活物及其受体、组织型纤溶酶原激活物及其抑制剂1的水平。结果(1)脑梗死患者急性期血浆尿激酶型纤溶酶原激活物轻度升高(P>0.05),恢复期明显回落(P<0.05),尿激酶型纤溶酶原激活物受体水平在急性期明显升高(P<0.01),恢复期进一步升高;血浆中组织型纤溶酶原激活物含量在急性期明显低于对照组(P<0.01),而纤溶酶原激活物抑制剂1含量则明显高于对照组(P<0.01),恢复期纤溶酶原激活物抑制剂1水平趋于正常,而血浆中组织型纤溶酶原激活物水平与对照组比较仍存在一定差异(P<0.05)。(2)急性心肌梗塞患者血浆尿激酶型纤溶酶原激活物受体水平急性期明显升高(P<0.05),恢复期进一步升高(P<0.01),尿激酶型纤溶酶原激活物水平均大致正常;急性期血浆中血浆中组织型纤溶酶原激活物及纤溶酶原激活物抑制剂1含量均明显高于对照组(P<0.01),恢复期明显回落,纤溶酶原激活物抑制剂1趋于正常,血浆中组织型纤溶酶原激活物水平仍高于对照组(P<0.05)。(3)不稳定型心绞痛患者急性期(入院时)血浆尿激酶型纤溶酶原激活物受体水平明显升高(P<0.01),恢复期(入院后二周)回落,但仍明显高于对照组(P<0.05),尿激酶型纤溶酶原激活物水平与对照组比较均未见明显差异(P>0.05);急性期血浆中组织型纤溶酶原激活物含量明显低于正常组(P<0.01),而纤溶酶原激活物抑制剂1含量略高于对照组(P>0.05),恢复期两者含量均趋于正常(P>0.05)。结论缺血性心脑血管疾病患者存在不同程度的凝血纤溶系统失平衡,对疾病的发生发展起重要作用。     

缬沙坦对肺纤维化模型的干预作用及其对肝细胞生长因子表达的影响

目的研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对肺纤维化模型的干预作用及其可能的机制。方法60只Wistar大鼠采用随机数字表法随机分成3组,每组20只:(1)缬沙坦组,经气管插管灌注博莱霉素(BLM)诱导肺纤维化,随后每日用缬沙坦16mg/kg灌胃进行干预;(2)模型组,气管内灌注用BLM,灌胃用生理盐水;(3)对照组,气管内灌注和灌胃均用生理盐水。各组动物于气管内灌注后第7、14、28、42天分别处死5只。取肺组织经苏木精-伊红、Masson胶原染色及测定羟脯氨酸浓度来评价治疗效果。用免疫组化及原位杂交方法分别检测转化生长因子β(TGF-β)蛋白和肝细胞生长因子(HGF)mRNA在肺内的表达。用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测HGF蛋白在大鼠肺组织的含量。结果缬沙坦组肺泡炎程度在第14、28、42天分别为(0·88±0·12)、(0·79±0·21)、(0·75±0·17)分,低于同期模型组的(2·05±0·25)、(1·38±0·12)、(1·19±0·11)分,差异均有统计学意义(P均<0·01);缬沙坦组肺纤维化程度在第7、28、42天分别为(0·28±0·03)、(1·74±0·18)、(1·91±0·09)分,也低于同期模型组的(0·45±0·10)、(2·08±0·32)、(2·77±0·15)分,差异均有统计学意义(P均<0·05);缬沙坦组肺组织羟脯氨酸含量在第14、42天分别为(1·08±0·13)、(1·39±0·20)μg/mg·pro,低于同期模型组的(1·45±0·19)、(2·19±0·37)μg/mg·pro,差异均有统计学意义(P均<0·01);缬沙坦组肺组织中TGF-β蛋白表达在早、晚期分别为2·27±0·30、2·05±0·18,均低于同期模型组的3·99±0·43、2·71±0·46,差异均有统计学意义(P均<0·05)。缬沙坦组HGFmRNA表达在早、晚期分别为1·61±0·20、0·52±0·19,均高于同期模型组的1·98±0·23、0·28±0·14,差异均有统计学意义(P均<0·05);缬沙坦组蛋白含量在早、晚期分别为(203±18)、(129±20)pg/ml,均高于同期模型组的(260±21)、(100±20)pg/ml,差异均有统计学意义(P均<0·05)。结论缬沙坦能减轻BLM诱导的大鼠肺纤维化,有可能通过抑制TGF-β和促进HGFmRNA的表达而实现。     

纤溶酶原激活物抑制物-1在肺血栓栓塞症、肺纤维化、支气管哮喘中的作用研究进展

纤溶酶原激活物抑制物-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一,是纤溶酶原激活物快速、专一、有效的生理抑制剂,可影响由组织型纤溶酶原激活物参与的纤溶过程,以及尿激酶型纤溶酶原激活物参与的生理病理条件下纤维蛋白溶解、细胞外基质循环、细胞迁移、组织修复、肿瘤浸润及转移等过程.     

安体舒通减轻博莱霉素A5引起的大鼠肺纤维化

目的探讨醛固酮在肺纤维化发病中的意义及拮抗醛固酮治疗肺纤维化的可行性。方法实验分三组：正常对照组（６只）、纤维化组（２５只）及治疗组（１１只）。纤维化组用博莱霉素Ａ５制作大鼠肺纤维化模型，治疗组饮水中每日给予安体舒通１００ｍｇ／ｋｇ，２８天后观察血浆、肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）及肺组织的醛固酮及肺组织胶原含量。结果纤维化组大鼠血浆醛固酮有升高趋势，但未达显著性（纤维化组４６９±１６１ｐｇ／ｍｌｖｓ，对照组３１９±１１５ｐｇ／ｍｌ，Ｐ＞０．０５）；安体舒通可减轻肺纤维化程度，肺胶原含量较纤维化组少２５％（治疗组３．４±０．５ｍｇ／ｇｌｕｎｇｖｓ，纤维化组４．６±１．２ｍｇ／ｇｌｕｎｇ，ｑ＝３．７８９３，Ｐ＜０．０５）。治疗组肺组织蛋白含量较纤维化组少２２％（治疗组５０±４ｍｇ／ｇｌｕｎｇｖｓ，纤维化组６５±６ｍｇ／ｇｌｕｎｇ，Ｐ＜０．０１）。结论安体舒通对肺纤维化有一定的保护作用，醛固酮可能参与肺纤维化的发病过程。     

纤维溶解酶原激活物抑制剂-1对大鼠胚肺成纤维细胞的影响

目的 研究纤维溶解酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)对大鼠胚肺成纤维细胞增殖、转化及胶原合成的影响,探讨PAI-1在肺纤维化发生中的作用.方法 体外分离培养Wister 待产孕大鼠胚肺成纤维细胞,应用四甲基偶氮唑盐试验观察不同浓度(5、10、20、40、80 μg/L)的PAI-1刺激12、24和48 h后成纤维细胞的增殖率;选用PAI-1最适浓度20 μg/L刺激48和72 h后,细胞免疫化学法检测增殖细胞核抗原(PCNA)的表达;实时PCR法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原24和48 h时mRNA表达的变化.结果各浓度PAI-1刺激成纤维细胞后,以20 μg/L 12 h增殖率及吸光度值最高,分别为62.6%和0.573±0.039.在12 h中,不同浓度组较对照组差异有统计学意义(F=111.112,P=0.000),选择20 μg/L为最适浓度.免疫细胞化学法检测20 μg/L PAI-1刺激48、72 h后,PCNA表达的积分吸光度值分别为3685±686和2530±477,较对照组差异有统计学意义(F=7.85,P=0.020).PAI-1刺激成纤维细胞24和48 h后,α-SMA表达上调(230±11)%和(159±9)%,较对照组差异有统计学意义(F=39.92,P=0.000).Ⅰ型胶原表达上调(92±8)%和(65±12)%,差异有统计学意义(F=32.61,P=0.001).结论 PAI-1可以促进成纤维细胞增殖、转化及胶原合成,可能促进肺间质纤维化的发生和发展.

Abstract：

Objective To explore the effect of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) on the proliferation and conversion of rat embryonic lung fibroblasts and the synthesis of collagen, and therefore to explore the function of PAI-1 in pulmonary fibrosis.Methods The embryonic lung fibroblasts from pregnant Wistar rats were isolated and cultured in vitro. The reproduction rate of fibroblasts at 12 h, 24 h, and 48 h after being stimulated by PAI-1 with different concentrations (5, 10, 20, 40, 80, and 100 μg/L) was measured by MTT assay. After being stimulated by PAI-1 with the most suitable concentration (20 μg/L) for 48 h and 72 h, the expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) was measured by immunocytochemical technique, and the mRNA expression of α-SMA and type-1 collagen at 24 h and 48 h was measured by real-time PCR. Results PAI-1 with different concentrations stimulated the proliferation of fibroblasts. The highest proliferation rate and absorbance in concentration of 20 μg/L and at 12 h were 62.6% and 0.573±0.039. The comparison of different concentrations showed that the difference was significant(F=111.112,P=0.000). Therefore, 20 μg/L was selected as the most suitable concentration. Using immunocytochemical method, the optical density of PCNA at 48 h and 72 h were 3685±686 and 2530±477 after being stimulated with 20 μg/L PAI-1.The comparison showed significant difference(F=7.85,P=0.02). The expression of α-SMA increased (230±11)% and(159±9)% at 24 h and 48 h after being stimulated with 20 μg/L PAI-1, and the difference was significant(F=39.92, P=0.0003). The expression of type-1 collagen increased(92±8)% and (65±12)%, the difference being significant(F=32.61,P=0.0006). Conclusion PAI-1 can promote the proliferation and conversion of fibroblasts and the synthesis of collagen, which may be involved in the pathogenesis of pulmonary interstitial fibrosis.     

JAK/STAT1信号转导通路在博莱霉素致肺纤维化大鼠中的作用

目的 探讨蛋白酪氨酸激酶(JAK)信号传导子和转录活化子1(STAT1)信号转导通路在肺纤维化中的作用机制.方法 将30只Wistar大鼠随机分为博莱霉素(BLM)组和生理盐水(NS)组,分别于气管内灌注BLM及NS后第7、14、28天处死.右肺支气管肺泡灌洗,进行细胞分类、计数;左肺组织匀浆测定胶原含量;免疫组化法测定STAT1、血小板源性生长因子(PDGF)和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)蛋白的表达.结果 BLM组肺组织胶原含量在7、14、28 d均明显高于NS组(P<0.01);BLM组肺组织STAT1、PDGF蛋白表达在第7天达高峰,之后下降,第28天时仍高于NS组(P<0.05),且与支气管肺泡灌洗液中的细胞总数呈正相关(r=0.880,P均<0.01);BLM组肺组织中PAI-1表达在第7天开始升高,第28天达高峰,且与肺组织中胶原含量呈正相关(r＝0.952,P<0.01).结论 JAK/STAT1信号转导通路可能通过调节STAT1、PDGF和PAI-1表达,参与肺纤维化的形成.     

骨髓间充质干细胞对博来霉素致大鼠肺纤维化形成的影响

目的通过观察骨髓间充质干细胞（MSC）对博来霉素致大鼠肺纤维化动物模型的影响，探讨治疗肺纤维化的新方法。方法体外分离、培养雄性6周龄SD大鼠的骨髓MSC。将48只雌性SD大鼠随机分为6组，第1—5组经气管注入5．0mg／kg博来霉素0．3Tnl，第1和第3组分别于博来霉素注射第1天和第7天经尾静脉注入雄性大鼠MSC液0．2ml（细胞数为2．5×10^6个）；第2和第4组分别于博来霉素注射第1天和第7天经尾静脉注入等量的磷酸缓冲液0．2ml；第5组作为模型阳性对照，注射博来霉素后未给予其他处理；第6组作为模型阴性对照，经气管注入等量生理盐水0．3ml代替博来霉素，未给予其他处理。于实验第28天统一处死大鼠，留取肺组织行病理学检查、羟脯氨酸含量测定；提取肺组织的DNA，通过聚合酶链反应（PCR）-琼脂糖电泳法检测雄鼠的性别决定基因（sry基因），以判断外源给予的MSC是否在雌性大鼠肺组织中存在。结果在博来霉素致肺损伤第1天和第7天给予MSC干预治疗后的大鼠肺脏病理改变均较对照组减轻，肺纤维化程度评分分别为（1．0±0．2）分、（2．5±0．5）分和（1．6±0．5）分、（2．3±0．8）分；肺组织羟脯氨酸含量分别为（83±17）μg／mg、（96±20）μg／mg和（123±32）μg／mg、（127±34）μg／mg，在博来霉素致肺损伤第1天较第7天给予MSC其作用更明显。PCR检测结果显示，在博来霉素致肺损伤第1天给予MSC组的大鼠肺组织可以检测到sry基因。结论外源给予的MSC可以减轻肺纤维化的形成，在肺损伤早期给予MSC干预的疗效更好。     

纤溶酶原激活物抑制物在纤维化肝组织中的表达及其血浆活性检测

目的 研究和探讨纤溶酶原激活物抑制物（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１,ＰＡＩ－１）在人肝纤维化组织中分布、作用及血浆中活性水平的变化。方法 采用原位杂交和免疫组织化学方法检测正常人,慢性乙型肝炎及肝硬化患者肝组织中ＰＡＩ－１ｍＲＮＡ和蛋白表达,并对蛋白表达的半定量结果与肝纤维化程度进行对比分析。同时采用发色７底物法检测血浆中ＰＡＩ－１活性。结果 随肝纤维化程度的     

组织型纤溶酶原激活剂及其抑制剂与肺血栓栓塞症

肺血栓栓塞症（PTE）的发病与机体的纤溶和凝血系统功能密切相关。组织型纤溶酶原激活物（t-PA）及其抑制物（PAI-1）因调节机体的纤溶系统而在静脉血栓形成及栓塞性疾病的发病机制中发挥重要作用,因此,本文对t—PA和PAI-1与PTE的关系作如下综述。     

碱性成纤维细胞生长因子与肺纤维化

碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)是一种重要的多肽生长因子,也是成纤维细胞因子(fibroblast growth factor,FGF)家族原型成员之一.随着对细胞因子在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)发病中作用认识的逐渐深入,近年研究发现bFGF在纤维化的肺组织、血清、肺泡灌洗液中有高表达并与肺纤维化程度呈正相关,这提示bFGF表达上调与肺纤维化关系密切,抑制促纤维化的细胞因子为IPF的治疗提供了一条新的有效途径[1].