他克莫司缓释胶囊用于儿童器官移植受者研究进展

目前,关于儿童器官移植受者使用长效他克莫司制剂的临床数据有限。中华医学会2020年器官移植学年会(CSOT2020)于2020年12月25日至27日在上海召开。大会邀请了国内外著名器官移植及相关学科专家,共同探讨了当前移植领域的热点和难点问题。在此,特整理了此次大会中及近期他克莫司缓释胶囊用于儿童器官移植术后免疫抑制的相关研究进展。     

他克莫司缓释胶囊在儿童肾移植受者中的应用分析

目的 总结儿童肾移植受者术后应用他克莫司缓释胶囊应用的体会,为儿童肾移植的免疫抑制剂的应用和临床决策提供参考.方法 回顾性分析2014年4月1日—2020年3月31日期间,西安交通大学第一附属医院22例初始(或转换)应用他克莫司缓释胶囊的儿童肾移植受者的临床资料、临床事件、生化指标、全血中他克莫司谷浓度变化等情况进行总...     

他克莫司缓释胶囊在肾移植术后的早期应用

目的探讨肾移植术后早期应用他克莫司缓释胶囊(Tac-ER)的有效性及安全性。方法回顾性分析接受34对供肾所行肾移植的68例受者临床资料,接受同一供者两侧肾脏的2例受者术后分别采用Tac-ER(Tac-ER组)和他克莫司胶囊(Tac-IR)(Tac-IR组)作为基础免疫抑制药之一。比较两组他克莫司剂量及血药浓度变化、药物浓度个体内变异度(IPV)、肾功能、急性排斥反应发生率、受者和移植物存活率、不良事件发生情况。结果Tac-ER组的平均他克莫司日剂量高于Tac-IR组(F=8.386,P=0.005)。Tac-ER组术后4 d平均谷浓度未达目标浓度,为(6.14±4.04)ng/m L,低于Tac-IR组的(9.41±5.47)ng/m L(F=7.854,P=0.007)。Tac-ER组术后1个月内他克莫司谷浓度IPV高于Tac-IR组(0.44±0.15比0.36±0.12,P=0.032)。术后第6个月时,Tac-ER组和Tac-IR组肾功能比较差异无统计学意义[血清肌酐为(126±26)μmol/L比(120±28)μmol/L,估算肾小球滤过率为(56±13)m L/(min·...     

他克莫司治疗移植肾慢性排斥反应的疗效观察

目的：观察他克莫司（FK506）替代环孢素A（CsA)治疗移植肾慢性排斥反应的效果。方法：用FK506替代CsA治疗10例移植肾慢性排斥反应,FK506起始剂量为0．1－0．15mg.kg^-1d^-1,以后根据血中FK506的浓度加以调整,维持浓度在5－10ug/L,结果：6例治疗前血肌酐低于400umol/L的患者经肜FK506治疗后血肌酐水平较治疗前下降,高血压及肾功能不全症状明显改善,随访1年,病情稳定;但4例血肌酐超过400umol/L者治疗无效,结论：对于移植肾慢性排斥反应的早期,用FK506替代CsA治疗具有一定效果。     

他克莫司替代环孢素A治疗难治性排斥

目的：观察他克莫司（FK506）替代环孢素A（CsA)治疗肾移植后难治性急性排斥反应的有效性及安全性。方法：10例肾移植患者术后使用CsA,发生急性排斥反应后给予皮质激素冲击和单克隆抗体或抗胸腺细胞球蛋白,治疗无效后,停用CsA,开始给予FK506,服药1周后,根据血中FK506的浓度调整其用量,维持血中FK506的浓度为9－12ug/L。结果：10例患者中有9例急性排斥得到逆转,肾功能恢复正常,1例无效,随访50－350d,9例肾功能恢复者保持持续稳定,结论：FK506替代CsA治疗肾移植术后难治性急性排斥反应是安全,有效的。     

他克莫司在移植肾慢性排斥中的应用

肾移植后慢性排斥反应可以使移植肾功能渐进性减退 ,最终导致移植物失功。目前除积极预防、治疗与慢性排斥反应有关的危险因素 ,如急性排斥反应、高血压、高血脂、高血糖、巨细胞病毒感染外 ,临床上尚无有效的治疗慢性排斥反应的药物阻止或延缓肾功能恶化。我院 1999年 5月至 2 0 0 0年 5月间 ,有 2 0例同种异体肾移植患者 ,经病理检查证实为移植肾慢性排斥 ,经用他克莫司(ＦＫ5 0 6)替换环孢素Ａ(ＣｓＡ)治疗 ,旨在改善移植肾功能 ,延缓肾功能恶化的时间 ,现将结果报告如下。一、资料与方法1.临床免疫抑制剂使用方案 :1999年 5月至 2 0 0 0…     

他克莫司治疗肾移植术后耐激素性排斥反应的临床观察

目的观察用他克莫司(FK506)替换环孢素A(CsA)治疗肾移植术后耐激素性排斥反应的效果.方法26例肾移植患者应用CsA后出现排斥反应,经用甲泼尼龙(MP)0.5g/d×3d冲击治疗效果不佳,改用FK506治疗,FK506的浓度维持在8～12μg/L左右,临床症状减轻,免疫及生化指标逐渐好转,为治疗有效.治疗无效者主要改用单克隆抗CD3抗体(OKT3)治疗.结果本组26例耐激素性排斥经改用FK506后,23例分别在8～15d逆转,肾功能恢复正常,治愈率88.46%(23/26).3例治疗效果不佳,使用血浆置换治疗和OKT35mg/d×5d后排斥逆转.26例肾功能全部恢复正常,但有3例出现高血糖.结论FK506治疗耐激素性排斥反应效果好,副作用小.治疗时应掌握诊断标准,注意监测血糖及生化指标.对于PRA高于30%的患者行血浆置换治疗,加用OKT3冲击治疗,可取得满意的效果.经上述治疗效果不佳者应及早切除移植肾,以保证患者的生命安全.     

他克莫司颗粒临床转换应用进展

他克莫司是移植术后核心的基础免疫抑制剂.主要剂型为胶囊和缓释胶囊,到目前为止尚无获批的他克莫司液体制剂。对于无法吞咽胶囊的儿童人群.只能使用由他克莫司粉末制备的口服混悬剂.但这一用法并未获得批准。此外,0.5mg和1mg他克莫司胶囊不便于对小儿受者进行精准地剂量调整。2020年8月,0.2mg和1mg小包装的他克莫司颗粒在中国获批.用于预防儿童肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应,也治疗儿童肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。他克莫司颗粒的上市将为我国儿童受者的免疫抑制剂应用提供新选择.以下对他克莫司颗粒的临床转换应用进展做简要介绍。     

他克莫司的药物相互作用

新型免疫抑制他克莫司免疫抑制作用强,毒副作用小,目前广泛应用于器官移植,自身免疫性疾病等,本文对他克莫司的药代动力学及药物相互作用作了综述。     

他克莫司与环孢素A在高致敏肾移植受者中的应用比较

目的 观察和比较高致敏肾移植受者应用他克莫司(FK506)与环孢素A(CsA)的有效性和安全性.方法 根据术后免疫抑制方案的不同,将147例高致敏肾移植受者(其中术前群体反应性抗体＞50%的首次肾移植受者59例,2次肾移植受者88例)分为FK506组(53例)和CsA组(94例),两组的免疫抑制方案分别为FK506(或CsA)+霉酚酸酯+泼尼松.观察并分析两组受者术后移植肾存活率、血肌酐水平以及并发症的发生率.结果 FK506组术后1、3和5年的移植肾存活率(86.8%、82.3%和75.3%)略高于CsA组(81.9%、75.4%和66.9%),但差异无统计学意义(P＞0.05);FK506组术后1年时血肌酐水平为(100.72±15.88)μmol/L,CsA组为(117.29±11.77)μmol/L,两组比较,差异有统计学意义(P＜0.01);FK506组与CsA组相比,术后急性排斥反应、慢性排斥反应、肝功能损害、高血压和高血脂的发生率显著降低(P＜0.05),而高血糖的发生率明显升高(P＜0.01),两组移植肾功能延迟恢复和感染的发生率无明显差异(P＞0.05).结论 FK506与CsA相比,能有效降低高致敏受者肾移植术后急、慢性排斥反应的发生率,减少术后并发症的发生,提高移植肾的长期存活率,对高致敏肾移植受者是非常有效和安全的.     

他克莫司在胰、肾同期联合移植中的应用体会

目的回顾性总结他克莫司（FK506）在胰、肾同期联合移植（SPK）中的应用经验。方法37例SPK受者，术后早期采用抗淋巴细胞球蛋白（最初3例）或抗白细胞介素2受体单克隆抗体（34例）诱导治疗，采用FK506、霉酚酸酯（MMF）和皮质激素维持治疗。FK506于术后第3～4天开始口服，起始剂量为0．05～0．08mg·kg^-1·d^-1，3～5d后根据血药浓度调整用量，血FK506的浓度谷值，术后1个月内维持在10～12μg／L，2～3个月为6～10μg／L，3个月后为4～8μg／L。结果37例术后均停用胰岛素，仅1例（2．7％，1／37）术后6个月死于急性心肌梗死，受者、移植胰和移植肾1年存活率均为97％。空腹血糖恢复正常的时间为（13．4±8．9）d。28例1型糖尿病患者术后空腹血糖恢复正常的时间为（9．7±3．2）d，9例2型糖尿病患者术后空腹血糖恢复正常的时间显著延长，为（23．0±11．7）d。1年内急性排斥反应发生率为13．5％（5／37），其中4例为单纯移植肾排斥反应，1例同时累及移植胰腺和肾脏；2例经激素冲击治疗后逆转，1例经激素和抗淋巴细胞球蛋白治疗逆转，另2例经激素冲击治疗后，血肌酐一度下降，但2～3个月后因再次发生排斥反应，血肌酐逐渐上升，恢复血液透析，但移植胰功能良好，其后行再次肾移植。结论以FK506为基础的免疫抑制能安全、有效地预防SPK后的排斥反应。     

肾移植受者应用他克莫司治疗窗浓度的探讨

目的　寻求适合国人肾移植受者他克莫司 (FK5 0 6 )理想治疗窗浓度范围。方法　应用微粒子酶免疫分析法测定 5 8例肾移植患者口服FK5 0 6后 12h的血药谷浓度 ,并观察排斥反应的发生及药物的肾毒性。结果　FK5 0 6的血药浓度 ,术后 1个月为 (13.0± 2 .1) μg/L ,2～ 3个月为 (9.4±1.6 ) μg/L ,3个月以后为 (6 .5± 1.3) μg/L ,比较各时期全血FK5 0 6谷浓度 ,差异均有极显著性 (P <0 .0 1) ;术后发生急性排斥反应 3例次 ,肾毒性 4例次。结论　FK5 0 6具有良好的免疫抑制效果 ,其治疗窗浓度范围 ,术后第 1个月为 11～ 15 μg/L ,第 2～ 3个月为 8～ 11μg/L ;第 3个月后为 5～ 8μg/L ,此浓度范围既能达到满意的免疫抑制效果 ,又能减少FK5 0 6的肾毒性     

他克莫司抗同种肾移植排斥反应的临床研究(附136例报道)

目的 研究他克莫司（ＦＫ５０６）在同种肾移植术后抗排斥反应的效果及毒副作用。方法 １３６例肾移植患者在术后２４ｈ开始服用ＦＫ５０６,起始量０．１５ｍｇ．ｋｇ＾－１,ｄ＾－１,同时口服霉酚酸酯（ＭＭＦ）１．０ｇ／ｄ、泼尼松（Ｐｒｅｄ）３０ｍｇ／ｄ。观察ＦＫ５０６的治疗效果、理想的治疗窗及毒副反应。结果 肾移植术后１３６例应用ＦＫ５０６的患者中,肾功能２～７ｄ恢复正常为９６例,８～１５ｄ恢复正常为２３     

他克莫司缓释胶囊与他克莫司胶囊的临床对照试验

目的 比较和评价首次肾移植受者使用他克莫司缓释胶囊和他克莫司胶囊治疗的安全性和有效性.方法 11家中心的241例肾移植受者随机分配为试验组(应用他克莫司缓释胶囊+吗替麦考酚酯+皮质激素)和对照组(应用他克莫司胶囊+吗替麦考酚酯+皮质激素),观察时间从移植当天至术后12周.试验组受试者每天上午一次性服用他克莫司缓释胶囊,对照组受试者每天早晚分2次服用他克莫司胶囊.两组试验药物的起始剂量均为0.1～0.15 mg·kg-1·d-1.分别在治疗前和治疗后第1、3、7、14、28、56和84 d各随访1次.对两组受者用药的有效性、安全性、依从性以及不良反应进行对比分析.结果 进入符合方案分析集者共223例,其中试验组111例,对照组112例.两组受者的平均年龄、性别、原发病的差异均无统计学意义,各有12例发生急性排斥反应.对照组和试验组分别有36例(32.1%)和37例(33.3%)发生与试验药物相关的不良反应.无受者连续3 d未按照方案服用药物.两组治疗后期较治疗前期的服药量均减少,且组内差异有统计学意义(P<0.05).治疗早期两组血他克莫司浓度较接近,从28 d开始,试验组血药浓度低于对照组,但差异无统计学意义.结论 从药物安全性、药物治疗的有效性、相关不良反应以及受者依从性各方面分析显示,每天1次的他可莫司缓释胶囊均非劣效于每天2次的他克莫司胶囊,在临床应用中,用他克莫司缓释胶囊代替他克莫司胶囊是切实可行的.

Abstract：

Objective To compare the efficacy and safety of twice-daily tacrolimus (Tacrolimus BID; Prograf) vs once-daily prolonged release tacrolimus (Tacrolimus QD; Advagraf), combined with steroids and mycophenolate mofetil in preventing acute rejection in De Novo renal transplantation patients. Methods 241 patients from 11 centers were randomized into two groups with 3 months observation period post-transplantation. Advagraf was administered as a single oral dose in the morning (initially 0. 1-0. 15 mg/kg every day) and Prograf was administered in two equal oral doses 12h apart (initially 0. 1-0. 15 mg/kg). Study visits were scheduled for days 1, 3, 7, 14, 28, 56, 84post-transplantion. The efficacy, safety, compliance and adverse effects were compared between two groups. Results Totally 223 patients completed the study. The two groups were comparable in age,gender and primary disease. There were 12 episodes of acute rejection in each group. There was no graft loss or patient death in both groups. The incidence of drug related adverse events was 32. 1 %and 33. 3% respectively in the control and experimental groups. Dosage was decreased in both groups and there was significant difference in each group. The trough level was similar at the initiate period.Twenty-eight days post-transplantation the trough level in the Advagraf group was lower than in the Prograf group. Conclusion Advagraf has the same efficacy, safety and drug related adverse effects as Prograf. It is practical and feasible for Advagraf substitute for Prograf in clinical practice.     

他克莫司与环孢素A在尸肾移植中应用的长期疗效和安全性比较

目的　比较他克莫司 (FK5 0 6 )和环孢素A(CsA)在尸肾移植中应用的长期疗效和安全性。方法　 2 10例尸肾移植患者分为FK5 0 6组和CsA组 ,随访 12～ 32个月 ,观察两个组血药浓度变化、急性排斥和慢性排斥反应发生率、人 /肾 1年存活率、血肌酐、肝功能、血糖及血脂水平、药物不良反应、感染发生率以及FK5 0 6逆转顽固性急性排斥反应的效果。结果　血中FK5 0 6和CsA浓度谷值的变化趋势基本相同。FK5 0 6组与CsA组相比 ,急、慢性排斥反应发生率明显降低 (P <0 .0 5 ) ;肝功能异常发生率、高脂血症和牙龈增生发生率以及术后 3个月血肌酐水平均明显降低 (P <0 .0 5 ) ;高血糖和震颤发生率明显升高 (P <0 .0 5 ) ;感染发生率及人 /肾 1年存活率的差异无显著性。结论　与CsA相比 ,FK5 0 6是一种更高效的免疫抑制剂 ,长期使用可以有效降低肾移植后急、慢性排斥反应的发生率 ,有利于移植肾功能的恢复。     

他克莫司与环孢素A在器官移植中的应用比较

目的 对他克莫司(tacrolimus．FK506)和环孢素A(cyclosporineA，CsA)在药代动力学、药物作用机理、药物副作用、临床应用以及与霉酚酸酯(MMF)联合用药的疗效等进行比较。方法 复习近年来国内外相关文献并进行分析比较。结果 FK506在预防及治疗急性排斥反应，延缓慢性排斥反应，降低激素用量及移植后心血管病危险等方面较CsA有一定的优越性。但CsA较FK506术后糖尿病发生率低且更为经济。另一方面，FK506或CsA与MMF联合应用会取得良好疗效。结论 FK506及CsA均为安全、有效的免疫抑制剂．术后可长期服用。     

钙通道阻滞剂对他克莫司血浓度的影响及临床意义

目的　探讨钙通道阻滞剂 (CA)对免疫抑制剂他克莫司 (FK50 6)血浓度的影响。方法　 (1 )将 2 0例肾移植患者平均分为 2组 ,观察组除服用FK50 6外 ,还同时服用钙拮抗剂维拉帕米 ;对照组不服用钙拮抗剂。分别检测并比较两组的FK50 6血浓度变化及其量化关系。 (2 )检测 1 0例肾移植患者服用钙拮抗剂维拉帕米前、后自身FK50 6血浓度变化及量化关系。结果　 (1 )观察组术后第 1 5d时的FK50 6血浓度为 (1 5 .8± 1 .3) μg/L ,对照组为 (1 0 .2± 1 .7) μg/L ,观察组比对照组平均升高 54 .9% ,P <0 .0 1 ;根据血浓度调整观察组术后不同时间内FK50 6服用量 ,比对照组平均减少2 7.1 %～ 50 .0 %。 (2 )观察组 1 0例肾移植患者加用维拉帕米前FK50 6用量为 (0 .0 6± 0 .0 2 )mg·kg- 1 ·d- 1 ,血药浓度为 (9.2± 1 .8) μg/L ,加用维拉帕米 1w后 ,FK50 6血浓度升至 (1 4 .1± 2 .9) μg/L ,其浓度平均升高了 53 .3 % ,此时调整FK50 6用量减少了 (0 .0 2± 0 .0 1 )mg·kg- 1 ·d- 1 ,减少幅度平均达 33 .3 %。结论　维拉帕米能提高肾移植患者FK50 6的血浓度 ,减少术后FK50 6的服用量 ,具有重大的临床应用价值及社会经济效益     

他克莫司延缓移植肾功能衰竭进程的临床研究

目的　观察他克莫司 (FK5 0 6 )延缓慢性移植肾功能衰竭进程的有效性及安全性。方法　选择肾移植术后肾功能异常 ,并经病理证实为慢性排斥反应者 ,将原先以环孢素A (CsA)为基础的免疫抑制方案切换成FK5 0 6为主的免疫抑制方案 ,FK5 0 6起始剂量为 0 .15mg·kg-1·d-1。结果　 10例肾移植受者在换用FK5 0 6治疗后 ,血胆固醇水平和血压明显降低 ,用于控制高血压的药物明显减少 ,血肌酐水平明显降低 ,肾小球滤过率得到明显改善。结论　FK5 0 6对延缓移植肾慢性排斥引起的肾功能衰竭的进程是安全有效的。     

小肠移植中应用Campath 1H诱导和低剂量他克莫司维持抗排斥治疗

目的 报告Campath 1H诱导和单用低剂量他克莫司维持的免疫抑制方案在2例小肠移植应用的经验.方法 小肠移植术中给予Campath 1H 30 mg及甲泼尼龙2 g.移植肠血管开放后给予他克莫司,术后早期从静脉途径给药,逐渐过渡至通过移植肠给予他克莫司.术后前3个月他克莫司血药浓度维持在10～15μg/L,术后第4个月开始,他克莫司血药浓度减低至5μg/L左右.结果 2例患者生存期均已超过1年,其中1例患者于术后第13个月时行移植肠末端造口关闭、还纳手术.2例患者各发生一次病理学检查证实的不确定(IND级)至轻度(1级)排斥反应,给予小剂量甲泼尼龙治疗后排斥反应消失;1例患者于术后8个月发生一次轻至中度排斥,给予大剂量激素冲击治疗后病理证实排斥反应消失.Campath 1H应用后淋巴细胞和单核细胞计数明显下降,其后缓慢回升.无明显感染及移植物抗宿主反应(GVHD)征象发生.移植肠功能良好,分别于术后第21天和第14天摆脱静脉营养,依赖口服饮食维持营养状态.结论 小肠移植中应用Campath 1H诱导,单用低剂量他克莫司、无激素维持方案,能有效地控制排斥反应,不增加感染发生的机会,未发生GVHD.患者移植肠功能良好,能尽早摆脱静脉营养.     

他克莫司和来氟米特合用抑制大鼠心脏移植排斥反应及T淋巴细胞增殖

目的　评价他克莫司 (FK5 0 6 )和来氟米特联合应用对大鼠心脏移植排斥反应的抑制作用。方法　将实验动物随机分为对照组、FK5 0 6组、来氟米特组以及FK5 0 6与来氟米特合用组 ,观察移植心存活时间 ,于术后 7d切取部分移植心做病理检查 ,并测定各组受者外周血T淋巴细胞亚群及肝、肾功能。结果　不用免疫抑制剂的对照组移植心存活时间为 ( 7.14± 1.0 7)d ,单用FK5 0 6的组为( 11.14± 1.73)d ,单用来氟米特的组为 ( 11.2 9± 1.80 )d ,两药合用组为 ( 14 .0 0± 2 .4 9)d ,合用组的病理切片提示排斥反应明显轻于两药单用组。术后 7d ,合用组外周血T淋巴细胞亚群中 ,CD4 +细胞明显低于两药单用组 (P <0 .0 5 ) ,而CD8+细胞各组间的差异无显著性 ;各组间肝、肾功能的差异也无显著性。结论　FK5 0 6和来氟米特联合应用对大鼠心脏移植的免疫抑制作用优于相同剂量的单一用药